BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 DIABETES MELLITUS
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2013, Diabetes Mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiper-glikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya.1,2
2.1.1 Klasifikasi DM
1. Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut.
1,2
• Autoimun • Idiopatik
2. Tipe 2 : Bervariasi, mulai yang dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resisten insulin.
3. Tipe lain : Defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM.
4. Diabetes Mellitus gestasional.
2.1.2 Diagnosis Keluhan klasik DM:
• Keluhan klasik berupa : poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.
• Keluhan lain dapat berupa : lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulva pada wanita.
Diagnosis dapat ditegakkan melalui tiga cara:
1. Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >200mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosa DM. 2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126mg/dl dengan adanya
keluhan klasik.
3. Kadar gula plasma 2 jam pada TTGO ≥200 mg/dl. 2.1.3 Penyulit Diabetes Mellitus
Penyulit Akut:
1. Ketoasidosis diabetik (KAD) 2. Hiperosmolar non ketotik 3. Hipoglikemia
Penyulit Menahun:
1. Makroangiopati
Pembuluh darah jantung Pembuluh darah tepi 2. Mikroangiopati Retinopati diabetik Nefropati diabetik 3. Neuropati 2.2 ASAM URAT 2.2.1 Defenisi
Asam urat (AU) merupakan produk akhir dari katabolisme adenin dan guanin yang berasal dari pemecahan nukleotida purin.25,26
2.2.2 Struktur
Asam urat merupakan produk akhir metabolisme purin yang terdiri dari komponen karbon, nitrogen, oksigen dan hidrogen dengan rumus molekul C5H4N4O3. Pada pH alkali kuat, AU membentuk ion urat dua kali lebih banyak dari pada pH asam.27
Gambar 2.1 Struktur Asam Urat27
Purin yang berasal dari katabolisme asam nukleat dalam diet diubah menjadi asam urat secara langsung.Pemecahan nukleotida purin terjadi di semua sel, tetapi asam urat hanya dihasilkan oleh jaringan yang mengandung xhantine oxidase terutama di hepar dan usus kecil. Rerata sintesis asam urat endogen setiap harinya adalah 300-600 mg per hari, dari diet 600 mg per hari lalu dieksresikan ke urin rerata 600 mg per hari dan ke usus sekitar 200 mg per hari.28,29
2.2.3 Metabolisme
Dua pertiga total urat tubuh berasal dari pemecahan purin endogen, hanya sepertiga yang berasal dari diet yang mengandung purin. Pada PH netral urat dalam bentuk ion asam urat (kebanyakan dalam bentuk monosodium urat), banyak terdapat didalam darah.Konsentrasi normal kurang dari 420 μmol/L (7,0 md/dL).Kadar urat tergantung jenis kelamin, umur, berat badan, tekanan darah, fungsi ginjal, status peminum alkohol dan kebiasaan memakan makanan yang mengandung diet purin yang tinggi.Kadar AU mulai meninggi selama pubertas pada laki-laki tetapi wanita tetap rendah sampai menopause akibat efek urikosurik estrogen. Dalam tubuh manusia terdapat enzim asam urat oksidase atau urikase yang akan mengoksidasi asam urat menjadi alantoin. Defisiensi urikase pada manusia akan mengakibatkan tingginya kadar asam urat dalam serum. Urat dikeluarkan di ginjal (70%) dan traktus gastro intestinal (30%). Kadar asam urat di darah tergantung pada keseimbangan produksi dan ekskresinya.25,27,28
Gambar 2.2Sintesis Asam Urat 25
Sintesis asam urat dimulai dari terbentuknya basa purin dari gugus ribosa, yaitu 5-phosphoribosyl-1-pirophosphat (PRPP) yang didapat dari ribose 5 fosfat yang disintesis dengan ATP (Adenosinetriphosphate) dan merupakan sumber gugus ribose. Reaksi pertama, PRPP bereaksi dengan glutamin membentuk fosforibosilamin yang mempunyai sembilan cincin purin.Reaksi ini dikatalisis oleh PRPP glutamil amidotranferase, suatu enzim yang dihambat oleh produk nukleotida inosinemonophosphat (IMP), adenine monophosphat (AMP) dan guanine monophosphat (GMP). Ketiga nukleotida ini juga menghambat sintesis PRPP sehingga memperlambat produksi nukleotida purin dengan menurunkan kadar substrat PRPP.
Inosine monophosphat (IMP) merupakan nukleotida purin pertama yang
dibentuk dari gugus glisin dan mengandung basa
hipoxanthine.Inosinemonophosphat berfungsi sebagai titik cabang dari nukleotida adenin dan guanin.Adenosinemonophospat (AMP) berasal dari IMP melalui
penambahan sebuah gugus amino aspartat ke karbon enam cincin purin dalam reaksi yang memerlukan GTP (Guanosine triphosphate).Guanosinemonophosphat (GMP) berasal dari IMP melalui pemindahan satu gugus amino dari amino glutamin ke karbon dua cincin purin, reaksi ini membutuhkan ATP.
Adenosine monophosphate mengalami deaminasi menjadi inosin, kemudian IMP dan GMP mengalami defosforilasi menjadi inosin dan guanosin. Basa hipoxanthine terbentuk dari IMP yang mengalami defosforilasi dan diubah oleh xhantine oxsidase menjadi xhantine serta guanin akan mengalami deaminasi untuk menghasilkan xhantine juga. Xhantine akan diubah oleh xhantine oxsidase menjadi asam urat. Asam urat di ginjal akan mengalami empat tahap yaitu asam urat dari plasma kapiler masuk ke glomerulus dan mengalami filtrasi di glomerulus, sekitar 98-100%akan direabsorbsi pada tubulus proksimal, selanjutnya disekresikan kedalam lumen distal tubulus proksimal dan direabsorbsi kembali pada tubulus distal. Asam urat akan diekskresikan kedalam urine sekitar 6% - 12% dari jumlah filtrasi. Setelah filtrasi urat di glomerulus, hampir semua direabsorbsi lagi ditubuli proksimal. PH urin yang rendah di traktus urinarius menjadikan urat dieksresikan dalam bentuk asam urat.
30
Kadar asam urat manusia dan beberapa primata seperti simpanse memiliki rentang yang luas (2 mg/dl sampai 12 mg/dl) dan lebih tinggi dari mamalia lain. Hal itu disebabkan oleh mutasi gen pengode uricase, suatu enzim hepar yang berfungsi mengubah asam urat menjadi allantoin yang lebih larut dan dapat diekskresi lewat urine. Ketiadaan enzim tersebut menyebabkan hampir 100% asam urat yang difiltrasi di glomerulus akan mengalami reabsorpsi dan sekresi pada tubulus proksimal ginjal. Proses tersebut dimediasi oleh urate exchanger dan voltage sensitive uratechannel.
28,29
Kadar asam urat pada tiap individu sangat bervariasi tergantung pada sintesis dan ekskresinya. Hiperurisemia terjadi bila kadar asam urat melebihi daya larutnya dalam plasma yaitu 6,7 mg/dl pada suhu 37°C. Kondisi ini dapat disebabkan karena ketidakseimbangan antara produksi yang berlebihan, penurunan ekskresi atau gabungan keduanya. Produksi yang berlebihan terjadi pada keadaan diet tinggi purin, alkoholisme, turnover nukleotida yang meningkat, obesitas, dan dislipidemia. Sedangkan penurunan ekskresi asam urat terjadi pada
penyakit ginjal, hipertensi, penggunaan diuretik, resistensi insulin, dan kadar estrogen yang rendah.
Berdasarkan penyebab, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi:
30
a. Hiperurisemia primer
31
Merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan oleh penyakit lain.Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler yang belum jelas danadanya kelainan enzim.
b. Hiperurisemia sekunder
Merupakan hiperurisemia yang disebabkan oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan de novo biosynthesis, peningkatan degradasi ATP dan underexcretion.
c. Hiperurisemia idiopatik
Merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi yang jelas.
2.3 HIPERURISEMIA PADA DIABETES MELLITUS
Hiperurisemia sering dikaitkan dengan obesitas, gangguan toleransi glukosa, dislipidemia, dan penyakit arteri koroner.30-34 Karena itu diduga bahwa peningkatan konsentrasi asam urat serum mungkin merupakan gambaran lain dari sindrom resistensi insulin. Asam urat diketahui berfungsi sebagai antioksidan dan mungkin merupakan antioksidan yang paling penting dalam plasma dengan kontribusi mencapai 60% dari seluruh aktivitas radikal bebas dalam serum manusia. Asam urat bekerja dengan berinteraksi dengan 10 sampai 15% radikal hidroksil yang diproduksi setiap hari dan dengan memusnahkan radikal peroksil dan oksigen tunggal dengan efisien. Asam urat merupakan salah satu antioksidan sekunder dalam tubuh. Artinya dalam kadar normal, asam urat akan mampu menangkal radikal bebas yang ada di dalam tubuh, namun dalam jumlah berlebihan akan memberikan efek negatif bagi tubuh.
Kondisi hiperurisemia dapat meningkatkan aktivitas enzim xanthine oksidase.Enzim xanthine oksidase membentuk superoksida sebagai akibat langsung dari aktivitasnya.Peningkatan jumlah oksidan menyebabkan stres
oksidatif yang semakin menurunkan produksi nitritoxide (NO) dan memperparah disfungsi endotel yang terjadi.Efek enzimatik xantin oksidase adalah produksi reactive oxygen species (ROS) dan asam urat. Hal ini akan menimbulkan stres oksidatif dan memicu terjadinya resistensi insulin baik secara langsung maupun akibat peningkatan aktivitas protein kinase C (PKC). Peningkatan ROS ini akan memicu aktivasi PKC yang berakibat timbulnya resistensi insulin dan peningkatan protein proinflamasi dan proaterogenik. Penelitian pada manusia didapatkan asam urat sebagai prediktor poten adanya hiperinsulinemia dan obesitas. Hal ini diduga akibat kemampuan asam urat dalam menghambat fungsi endotel melalui gangguan dalam produksi NO.29,35-37
Gambar 2.3 Patogenesis Hiperurisemia dengan Hubungan DM 37
Mekanisme Hiperurisemia dengan Toleransi Glukosa Terganggu
Penelitian Meera dkk (2011) melaporkan hubungan hiperurisemia dengan toleransi glukosa terganggu pada pre-diabetes diperantarai oleh mekanisme hiperinsulinemia dan resistensi insulin. Resistensi insulin, hipoksia dan kematian sel dapat menginduksi perubahan xanthine dengan bantuan air dan oksigen akan berubah menjadi asam urat yang menghasilkan peroksida. Peroksida merupakan oksigen radikal bebas yang akan mempengaruhi keseimbangan nitritoxide (NO) yang berperan menjaga keseimbangan tonus vaskular. Beberapa penelitian melaporkan hiperurisemia berhubungan dengan stress oksidatif yang terjadi pada sindrom metabolik.Insulin juga berperan dalam meningkatkan reabsorpsi asam
urat ditubuli proksimal ginjal. Sehingga pada keadaan hiperinsulinemia pada pra diabetes terjadi peningkatan reabsorpsi yang akan menyebabkan hiperurisemia. Transporter urat yang berada di membran apikal tubuli renal dikenal sebagai URAT1 berperan dalam reabsorpsi urat.Glucose transporter-9 (GLUT-9) diduga kerjanya dipengaruhi oleh insulin yang berperan dalam transpor asam urat di membran apikal proksimal tubuli ginjal.17,36,37
MekanismeHiperurisemia dengan Kadar Gula Darah
Dari beberapa studi dilaporkan adanya efek protektif DM terhadap terjadinya hiperurisemia dan gout yang kemungkinan terjadi oleh karena adanya efek urikosurik pada KGD >180 mg/dL bersamaan dengan adanya efek glukosuria. Selain itu, gangguan respon inflamasipada diabetes mungkinmemainkanperanan protektif yaitu melaui efek langsung dari respons inflamasi yang intens terhadap kristal urat. Kristal-kristal urat ini dapat langsung memulai, memperkuatdan mempertahankanserangan inflamasi yang intens karena kemampuannya untuk merangsang sintesis danmelepaskan mediator inflamasi humoral dan seluler. Hal inilah yang kemungkinan mendasari hubungan terbalik antara DM dengan hiperurisemia.
Beberapa ahli juga berpendapat bahwa hubungan antara hiperurisemia dan diabetes terletak pada gen SCL2A9 dan gen lainnya yangmungkin belum teridentifikasi. SCL2A9 pertama kali dikenal untuk mengkodekantransporter glukosa / fruktosa, GLUT9, yang dinyatakan dalam 2 isoform berbeda dalam hati, ginjal, usus, leukosit, dan kondrosit. Dalam suatu studi genom, SCL2A9/GLUT9 diidentifikasi sebagai transporter utama asam urat di tubulus proksimal ginjal.Sehingga adanya alel SCL2A9 tertentu telah terbukti sangat terkait dengan peningkatan risiko hiperurisemia dan gout dalam populasi yang berbeda. Alel SCL2A9 juga telah terbukti secara signifikan dipengaruhi oleh peningkatan indeks massa tubuh.
38-41
42,43
MekanismeHiperurisemia dengan Obesitas
Obesitas sering dikaitkan dengan sindroma metabolik.44 Sindroma metabolik ini sering didefinisikan apabila ditemukan tiga dari lima karakteristik tanda-tanda
seperti obesitas perut, glukosa puasa terganggu, hipertrigliseridemia, HDL kolesterol rendah dan tekanan darah tinggi.45 Pasien dengan glukosa puasa normal, toleransi glukosa biasa, serum asam urat dapat diprediksi dengan BMI, trigliserida dan glukosa 2 jam dan hiperurisemia. Hal ini karena adanya keterkaitan antara faktor-faktor tersebut dengan obesitas, hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia.Pada obesitas dapat ditemukan keadaan resistensi insulin. Resistensi insulin merupakan keadaan dimana insulin yang diekskresikan oleh sel Beta pankreas untuk pengambilan glukosa dalam darah mengalami pengurangan kepekaan sehingga kadar gula darah tidak dapat dipertahankan dalam konsentrasi yang normal. Jika resistensi insulin ada maka tubuh akan membutuhkan lebih banyak lagi insulin untuk diproduksi oleh pancreas sehingga akan terjadi hiperinsulinemia. Akibatnya akan terjadi intoleransi glukosa dan hiperglikemia atau disebut DM tipe 2. Hiperinsulinemia akan menyebabkan reabsorbsi urat dan produksi xanthine oksidase dan akhirnya berujung pada hiperurisemia.
Resistensi insulin ini akan berdampak pada metabolisme lipoprotein dan berhubungan dengan peningkatan trigliserida dan penurunan HDL. Oleh karena itu perbandingan trigliserida – HDL – kolesterol telah banyak digunakan sebagai prediksi awal penanda sederhana telah terjadinya resistensi insulin.Obesitas juga dikaitkan dengan peradangan kronis yang berkontribusi dalam resistensi insulin dan peningkatan risiko hiperurisemia. Sel-sel inflamasi akan menumpuk pada jaringan adiposa orang dengan obesitas. Patogenesis resistensi pada obesitas sejauh ini masih multifaktorial. Dugaan masih terbatas pada adanya adipose, makrofag pada jaringan kronis yang meradang.
44-46
47-48
MekanismeHiperurisemia dengan Penyakit Jantung Koroner
Asam urat yang tinggi berhubungan dengan penurunan NO sehingga terjadi disfungsi endotel.49 Asam urat menurunkan NO pada sel endotel, menghambat asetilkolin yang akan menyebabkan vasodilatasi dari pembuluh darah aorta atau cincin aorta, mengurangi sirkulasi nitrit.50Perticone et al (2012), studi klinis menunjukkan hiperurisemia juga menginduksi terjadinya hipertensi dan penyakit vascular yang berhubungan dengan suplementasi substrat Nitritoxide Species (NOS), L–arginine. Asam urat bereaksi langsung dengan NO melalui reaksi
ireversibel cepat yang menghasilkan pembentukan 6-aminouracil.Reaksi ini terjadi juga pada saat adanya peroxynitrite dan hidrogen peroksida.Reaksi ini sebagian akandiblokir oleh glutathione.Asam urat dapat terurai dan menghasilkan radikal bebas dalam berbagai reaksi, termasuk reaksi dengan peroxynitrite dan salah satu radikal bebas tersebut merupakan aminocarbonyl radikal yang berasal dari triuretcarbonyl dan menjadi perantara generasi triuret selanjutnya.Selain itu, dalam reaksi ini asam urat akan menghasilkan produk Alkylated dan allantoin.51
Studi pada orangtua juga menunjukkan kadar asam urat berhubungan dengan penanda inflamasi seperti sel darah putih, C-reactive protein, interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-6 receptor, IL-10, IL-18, dan tumor necrosis factor-alpha. Hal ini akan membuat perubahan pada ekspresi endotelin-1 dan akhirnya akan menimbulkan penyakit kardiovaskular. Sebuah studi telah menilai hubungan asam urat dengan plak karotis.Namun masih belum terpecahkan apakah asam urat menyebabkan faktor risiko aterosklerosis.52-53
