i
TESIS
PERBEDAAN SKOR EKSPRESI MATRIKS
METALOPROTEINASE 9 PADA KARSINOMA TIROID
PAPILER VARIAN KLASIK DAN VARIAN FOLIKULER
DENGAN INFILTRASI INTRAKOMPARTEMEN DAN
EKSTRAKOMPARTEMEN
dr. NI WAYAN ARMERINAYANTI NIM 1114098102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
PERBEDAAN SKOR EKSPRESI MATRIKS
METALOPROTEINASE 9 PADA KARSINOMA TIROID
PAPILER VARIAN KLASIK DAN VARIAN FOLIKULER
DENGAN INFILTRASI INTRAKOMPARTEMEN DAN
EKSTRAKOMPARTEMEN
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana
NI WAYAN ARMERINAYANTI NIM 1114098102
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 16 Maret 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K) dr. Luh Putu Iin Indrayani Maker, SpPA (K) NIP. 130 327 316 NIP. 197511042008012013
Mengetahui, Ketua Program Studi
Pendidikan Dokter Spesialis-1 Patologi Anatomi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar
Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, SpPA (K) NIP. 196502011996012001
iv
Lembar Penetapan Panitia Penguji
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 26 Maret 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, Nomor: 727 Tanggal 12 Maret 2015
Ketua : dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K)
Anggota :
1. Dr. Luh Putu Iin Indrayani Maker, SpPA (K) 2. Prof. dr. I Gusti Alit Artha, MS., SpPA (K), MIAC 3. Dr. Herman Saputra, SpPA (K)
v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : dr. Ni Wayan Armerinayanti
NIM : 1114098102
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine-Degree)
Judul : Perbedaan Skor Ekspresi Matriks Metaloproteinase 9 pada Karsinoma Tiroid Papiler Varian Klasik dan Varian Folikuler dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan peraturan peundang-undangan yang berlaku.
Denpasar, 26 Maret 2015 Yang membuat pernyataan,
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Om Swastiastu,
Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur kepada Ida Sang Hyang Widhi Wasa-Tuhan Yang Maha Esa, atas asung wara nugraha-Nya, sehingga tesis dengan judul Perbedaan Skor Ekspresi Matriks Metaloproteinase 9 pada Karsinoma Tiroid Papiler Varian Klasik dan Varian Folikuler dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen, dapat penulis selesaikan. Penulis menyadari sepenuhnya tesis ini tidak mungkin dapat selesai tanpa bantuan dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini, izinkan penulis dengan sepenuh hati menghaturkan rasa terima kasih yang tidak terhingga kepada yang terhormat: dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K), selaku pembimbing I, yang telah membantu mengembangkan dan merealisasikan ide, memberikan pengarahan, koreksi dan bimbingan serta dukungan dari awal penyusunan usulan penelitian hingga selesainya penulisan tesis ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada dr. Luh Putu Iin Indrayani M., SpPA(K), selaku pembimbing II dan Kepala Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar, yang telah memberikan pengarahan, bimbingan, masukan, koreksi dan dukungan dari awal penyusunan usulan penelitian hingga selesainya tesis ini, serta memberikan ijin peminjaman blok dan preparat histopatologi selama proses penelitian. Selain itu penulis juga menyampaikan terima kasih kepada:
vii
1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, FINASIM dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT (K), M.Kes yang memberikan kesempatan dan fasilitas untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Magister Pascasarjana dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana.
2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, SpS (K), atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Udayana.
3. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik (Combined Degree) Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan Combined Degree.
4. Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian Ilmu Patologi Anatomi dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar.
5. Dr. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, SpPA (K) sebagai Ketua Program Studi Ilmu Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dan selaku pembimbing, yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi, memberikan petunjuk, nasehat serta bimbingan selama menjalani pendidikan spesialisasi.
viii
6. dr. A.A.A.N. Susraini, SpPA (K), sebagai Kepala Bagian/ SMF Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi dan memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan spesialisasi.
7. Prof. dr. I Gusti Alit Artha, MS.,SpPA (K), MIAC, dr. Herman Saputra, SpPA (K), Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, SpPD-KGH, selaku penguji, atas semua saran, koreksi, sanggahan, petunjuk dan masukan dalam penyusunan tesis ini.
8. Seluruh staf dosen/pengajar PPDS-1 Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dan semua dosen Pascasarjana Program Magister Ilmu Biomedik Combined Degree, yang telah membimbing, memberikan masukan, dan bekal pendidikan kepada penulis, sehingga membantu menyelesaikan tesis ini.
9. Keluarga besar Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Warmadewa yang telah memberikan dukungan, semangat, dan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi.
10. Seluruh teman sejawat residen di bagian Patologi Anatomi dan pegawai di bagian/SMF Patologi Anatomi FK Unud/RSUP Sanglah, Denpasar atas bantuan dan kerjasamanya selama ini.
Rasa syukur ini dan sujud penulis persembahkan kepada Ayahanda dan Ibunda tercinta, Ir. I Made Artha dan Ni Wayan Metri, BA, yang telah memberikan bekal pendidikan yang cukup, perhatian, pengertian, dukungan, semangat dan kasih sayang yang sangat tulus kepada penulis. Ayahanda dan
ix
ibunda mertua, I Nyoman Arka Suteja, SE, Ak. dan Ni Made Sawitri, terima kasih atas pengertian, perhatian, dukungan, dan semangat yang begitu besar selama penulis menjalani masa pendidikan. Akhirnya kepada suami tercinta, dr. I Gede Bagus Gita Pranata Putra dan ananda terkasih, I Putu Bagus Ngurah Nararya Wibawa Pranata, kalian adalah keberuntungan dalam hidupku, terima kasih atas semangat, perhatian, pengorbanan, pengertian dan cinta kasih yang tulus dan tak terhingga selama penulis menjalani masa pendidikan dan menyelesaikan tesis ini. Semoga tesis ini memberikan manfaat dan sumbangan yang berguna bagi perkembangan pelayanan di Laboratorium Patologi Anatomi dan bidang Ilmu patologi Anatomi. Terakhir, semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa-Tuhan Yang Maha Esa, selalu melimpahkan rahmatnya kepada kita semua.
Om Santih, Santih, Santih, Om
Denpasar, Maret 2015
x
PERBEDAAN SKOR EKSPRESI MATRIKS METALOPROTEINASE 9 PADA KARSINOMA TIROID PAPILER VARIAN KLASIK DAN VARIAN
FOLIKULER DENGAN INFILTRASI INTRAKOMPARTEMEN DAN EKSTRAKOMPARTEMEN
ABSTRAK
Karsinoma tiroid papiler (KTP) merupakan 80% dari seluruh karsinoma tiroid berdiferensiasi baik dengan 2 tipe tersering yaitu KTP varian klasik dan KTP varian folikuler.(KTPVF) Agresivitas antara kedua tipe karsinoma tiroid ini masih kontroversi, selain itu agresivitas juga sering dikaitkan dengan luas infiltrasi tumor. Matriks Metaloproteinase 9 (MMP-9) merupakan marka relevan dalam memprediksi agresivitas tumor karena mempengaruhi proses invasi dan metastasis tumor. Penelitian ini bertujuan untuk menelusuri mekanisme molekuler keterlibatan MMP-9 dalam menentukan agresivitas KTP dengan membuktikan perbedaan skor ekspresi MMP-9 pada KTP klasik dan KTPVF baik yang menunjukkan infiltrasi intrakompartemen maupun ekstrakompartemen
Penelitian analitik potong lintang ini menggunakan sampel sebesar 40 sampel yang dibagi menjadi 4 kelompok, masing-masing terdiri dari 10 KTP klasik intrakompartemen, 10 KTP klasik ekstrakompartemen, 10 KTPVF intrakompartemen dan 10 KTPVF ekstrakompartemen. Sampel diambil dari arsip blok parafin Laboratorium Patologi Anatomi FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar sepanjang tahun 2011 sampai Juni 2014. Kemudian dilakukan pulasan imunohistokimia MMP-9 untuk melihat perbedaan skor ekspresi MMP-9 antar seluruh kelompok, yang dianalisis melalui uji One Way Anova sedangkan pengaruh seluruh variabel independen terhadap skor ekspresi MMP-9 dinilai dengan uji regresi berganda ANCOVA dengan tingkat kemaknaan (α) pada p<0,05.
Terdapat perbedaan rerata skor ekspresi MMP-9 antar keempat kelompok, dimana ditemukan nilai perbedaan yang sangat bermakna antara KTP intrakompartemen dengan KTP ekstrakompartemen (p<0,001). Uji regresi berganda menunjukkan tidak terdapat pengaruh faktor usia, jenis kelamin dan ukuran tumor terhadap skor ekspresi MMP-9 (p>0,05).
Agresivitas karsinoma tiroid papiler ditentukan oleh luas infiltrasi tumor, sedangkan perbedaan tipe histologis (klasik dan varian folikuler), maupun faktor usia, jenis kelamin dan ukuran tumor tidak mempengaruhi agresivitasnya.
Kata kunci: Matriks metaloproteinase 9, Karsinoma tiroid papiler klasik, Karsinoma tiroid papiler varian folikuler, Intrakompartemen, Ekstrakompartemen
xi
DIFFERENCE OF MATRIX METALLOPROTEINASE 9 EXPRESSION SCORE IN CLASSIC AND FOLLICULAR VARIANT OF PAPILLARY THYROID CARCINOMA WITH INTRA COMPARTMENT AND EXTRA
COMPARTMENT INFILTRATION
ABSTRACT
Papillary Thyroid Carcinoma (PTC) was 80% of well differentiated thyroid tumors constitutes two frequently types included classic PTC and follicular variant of PTC (FVPTC). Aggressiveness between those distinct types was still controversies, although aggressiveness also associated with extent of tumor infiltration. Matrix Metalloproteinases 9 (MMP-9) was relevance marker predicting tumor aggressiveness because its role of invasive and metastatic process. The aim of this study was to explore molecular mechanism of MMP-9 in aggressiveness of PTC by proofed difference of MMP-9 expression score in classic PTC and follicular variant of PTC with intra compartment and extra compartment infiltration.
This cross-sectional study was performed on 40 samples that divided into 4 groups which consists of 10 classic PTC intra compartment, 10 classic PTC extra compartment, 10 FVPTC intra compartment and 10 FVPTC extra compartment, taken from paraffin block archive from Pathology Anatomy Departement Faculty of Medicine Udayana University/Sanglah General Hospital Denpasar during 2011 until June 2014. Immunostaining was performed to determined the difference of MMP-9 score expression between four group. Result was analyzed by One Way Anova, while impact of all independent variables on MMP-9 expression was analyzed by multiple regression test ANCOVA, with confidence level (α)<0,05. There was difference of MMP-9 expression score between four group, which showed very significant difference between intra compartment and extra compartment PTC (p<0,001). Multiple regression test showed no impact of age, sex and size of tumor on MMP-9 expression score.
It was concluded that PTC aggressiveness was determined by extent of tumor infiltration, while histological type (classic and follicular variant), age, sex and tumor size were not impacting aggressiveness.
Key word: Matrix Metalloproteinase 9, Classic Papillary Thyroid Carcinoma, Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma, Intra compartment, Extra Compartment.
xii DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ………... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR GAMBAR ... xvii
DAFTAR SINGKATAN ... xx
DAFTAR LAMPIRAN ... xxiii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 5 1.3 Tujuan Penelitian ... 5 1.3.1 Tujuan Umum ... 5 1.3.2 Tujuan Khusus ... 5 1.4 Manfaat Penelitian ... 6 1.4.1 Manfaat Akademik ... 6
xiii
1.4.2 Manfaat Praktis ... 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 7
2.1 Definisi Karsinoma Tiroid Papiler ... 7
2.2 Klasifikasi Karsinoma Tiroid Papiler ... 7
2.3 Epidemiologi ... 9
2.4 Faktor risiko ... 15
2.5 Patogenesis Karsinoma Tiroid Papiler Klasik dan Varian Folikuler ... 20
2.6 Gejala Klinis dan Makroskopis ... 28
2.7 Mikroskopis Karsinoma Papiler Tiroid Klasik dan Varian Folikuler .... 30
2.8 Sistem Stadium dan Pola Perluasan Karsinoma Tiroid Papiler ... 35
2.9 Penanganan Karsinoma Tiroid Papiler ... 40
2.10 Struktur, Jenis dan Fungsi Umum Matriks Metalloproteinase (MMP)…. ... …….. 44
2.11 Fungsi Matriks Metaloproteinase 9 (MMP-9/Gelatinase………..…..50
2.12 Peranan Matriks Metaloproteinase 9 (MMP-9)/Gelatinase B pada Karsinoma Tiroid Papiler ... 55
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN.... ... 59
3.1 Kerangka Berpikir ... 59
3.2 Konsep Penelitian ... 63
3.3 Hipotesis Penelitian ... 63
BAB IV METODE PENELITIAN ... 64
4.1 Rancangan Penelitian ... 64
xiv
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ... 64
4.3.1 Populasi Target ... 64
4.3.2 Populasi Terjangkau ... 64
4.3.3 Sampel ... 65
4.3.4 Perhitungan dan Cara Pengambilan Sampel ... 65
4.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 66
4.4.1 Kriteria Inklusi ... 66
4.4.2 Kriteria Eksklusi ... 66
4.5 Identifikasi Variabel Penelitian ... 68
4.6 Definisi Operasional Variabel ... 69
4.7 Prosedur Penelitian ... 70
4.8 Skema Alur Penelitian ... 75
4.9 Analisis Data ... 76
BAB V HASIL PENELITIAN ... 77
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Data Klinis Pasien ... 77
5.2 Perbedaan Skor Ekspresi MMP-9 antara kelompok KTP Klasik Intrakompartemen, KTP Klasik Ekstrakompartemen, KTPVF Intrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen ... 81
5.3 Hubungan Antar Variabel ... 87
BAB VI PEMBAHASAN ... 89
6.1 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Usia Pasien ... 89
6.2 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Jenis Kelamin Pasien... 92
6.3 Distribusi Kasus Berdasarkan Data Klinis Ukuran Tumor ... 95
6.4 Ekspresi MMP-9 pada KTP Klasik dan KTPVF dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen ... 97
xv
6.5 Pengaruh Antar Seluruh Variabel dengan Skor Ekspresi MMP-9 ... 109
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 112
DAFTAR PUSTAKA ... 114
xvi
DAFTAR TABEL
Halaman
2.1 Klasifikasi histologik tumor tiroid berdasarkan WHO ... 8
2.2 Tipe histopatologis karsinoma sel folikel tiroid berdasarkan AJCC……….. . 9
2.3 Tabel temuan beberapa studi di Malaysia dan Myanmar tentang hubungan antara karsinoma tiroid dan goiter ... 13
2.4 Prevalensi kasus karsinoma tiroid selama 3 tahun (2008-2010) di Indonesia berdasarkan kelompok usia ... 14
2.5 Sistem TNM brdasarkan AJCC ... 36
2.6 Jenis matriks metaloproteinase ... 48
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 79
5.2 Distribusi rerata ukuran tumor pada kelompok KTP Klasik Intrakompartemen, KTP Klasik Ekstrakompartemen, KTPVF Intrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen ... 80
5.3 Perbedaan skor ekspresi MMP-9 antara kelompok KTP Klasik Intrakompartemen, KTP Klasik Ekstrakompartemen, KTPVF Intrakompartemen, dan KTPVF Ekstrakompartemen ... 82
5.4 Pengaruh Variabel Independen dan Variabel Kontrol terhadap Skor Ekspresi MMP-9 ... 87
xvii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Grafik prevalensi kasus karsinoma tiroid di Denpasar tahun 2008-2010 berdasarkan data registrasi kanker Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi
Anatomi Indonesia………... 11
2.2 Mekanisme nodul goiter sebagai faktor risiko KTP……… ... 17
2.3 Mekanisme beberapa faktor risiko seperti radiasi dalam memicu karsinoma tiroid ... 18
2.4 Kaskade karsinogenesis neoplasma tiroid... 21
2.5 Jalur sinyal sel pada neoplasma sel folikuler….. ... 22
2.6 Tata ulang gen RET/PTC ... 24
2.7 Interaksi antar sel dengan sel dan sel dengan ECM pada karsinoma tiroid.. 27
2.8 Makroskopis karsinoma tiroid papiler ……….29
2.9 Karakteristik inti KTP ... 32
2.10 Mikroskopis KTP Klasik ... 32
2.11 KTPVF yang encapsulated ... 34
2.12 Gambaran Skematik Interpretasi Invasi Kapsel ... 38
2.13 Struktur matriks metalloproteinase (MMP) ... 46
2.14 Fungsi seluler MMP dalam perkembangan dan fisiologi normal ... .. 47
2.15 Struktur MMP (Gelatinase B) ... 51
2.16 Peranan MMP-9 yang bebas TIMP yang berasal dari sel radang PMN, sel tumor maupun stroma dalam inisiasi dan promosi instabilitas genetik ... 52
xviii
2.17 Transisi epithelial menjadi mesenkimal (EMT) yang dipicu MMP-9. ... 5
2.18 Peranan MMP-9 dalam mengaktifkan angiogenesis ... … 54
2.19 Kaitan MMP-9 dengan kemampuan metastasis tumor ... 55
2.20 Pulasan MMP-9 pada KTP ... 58
3.1 Bagan Kerangka Berpikir ... 62
3.2 Bagan Konsep Penelitian ... 63
5.1 Grafik Distribusi Kasus KTP Klasik dan KTPVF dengan Infiltrasi Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen berdasarkan Jenis Kelamin Pasien ... 80
5.2 Grafik Beda Rerata Skor Ekspresi MMP-9 kasus KTP Klasik dan KTPVF dengan infiltrasi intrakompartemen dan ekstrakompartemen………. ... 83
5.3 Kasus sampel 1 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTP Klasik intrakompartemen ... 84
5.4 Kasus sampel 4 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTP Klasik intrakompartemen ... 84
5.5 Kasus sampel 13 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTP Klasik ekstrakompartemen ... 85
5.6 Kasus sampel 22 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTPVF intrakompartemen ... 85
5.7 Kasus sampel 36 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTPVF ekstrakompartemen ... 86
xix
5.8 Kasus sampel 34 pulasan imunohistokimia MMP-9 pada KTPVF ekstrakompartemen ... 86 6.1 Bagan jalur patogenesis keterlibatan MMP-9 dalam proses infiltrasi tumor
pada penelitian………... 99 6.2 Pola Distribusi Ekspresi MMP-9 ... 102 6.3 Pola Ekspresi MMP-9 pada Stroma sekitar Tumor dan pada Makrofag ... 105 6.4 Bagan Jalur Transkripsi MMP-9 yang dilibatkan oleh beberapa Jalur
xx
DAFTAR SINGKATAN
AJCC : American Joint Commission on Cancer AKAP9 : A-kinase anchor protein 9
APC : Adenomatous Polyposis Coli ATA : American Thyroid Association
BRAF : V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 cAMP : cyclic Adenosine Mono Phosphate
DNA : Deoxyribonucleic Acid ECM : Extra Cellular Matrix
EMT : Epithelial Mesenchymal Transition ERK : Extracellular-signal-Regulated Kinase ERα : Estrogen Receptor alpha
ERβ : Estrogen Receptor beta FGF : Fibroblast growth factor
FGFR : Fibroblast growth factor receptor FNA : fine needle aspiration
GNAS1 : Guanine Nucleotide-binding α Subunit 1 GTP : Guanosine Tri Phosphate
HGF : Hepatocyte Growth Factor
IUCC : International Union Against Cancer
KTA/U : Karsinoma Tiroid Anaplastik/ Undifferentated KTF : Karsinoma Tiroid Folikuler
xxi
KTM : Karsinoma Tiroid Meduler KTP : Karsinoma Tiroid Papiler
KTPVF : Karsinoma Tiroid Varian Folikuler LOH : Loss of Heterozygosity
LT4 : Levotiroxin
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase MMP-9 : Matriks Metaloproteinase 9
NCCN : National Comprehensive Cancer Network
NTCTCS : National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study NTRK : Neurotropic thyrosine kinase receptor
PARP : Poly-ADP-ribose-polymerase
PTEN : Phosphatase with Tensin Homology Gene RAI : Radioactive Iodine
RAS : Rat sarcoma oncogen
RET : Rearranged during transfection RLN : Recurrent Laryngeal Nerve RND ; Radical Neck Dissection
SEER : Surveillance, Epidemiology, and End Results TIMP : Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinases TNM : Tumor, Nodes, Metastazes
TRK : Tyrosine Receptor Kinase TSH : Thyroid Stimulating Hormone
TSHR : Thyroid Stimulating Hormone Receptor TTF-1 : Thyroid Transcription Factor-1
xxii
VEGF : Vascular endothelial growth factor WHO : World Health Organization
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Ethical Clearance……… 122
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian………..………... 123
Lampiran 3 Data Subyek Penelitian………..………. 124
Lampiran 4a Uji Normalitas Data Usia………..………….. 125
Lampiran 4b Data Deskriptif Usia pada Seluruh Kelompok KTP…………... 125
Lampiran 4c Statistik Deskriptif Usia secara Keseluruhan………. 126
Lampiran 4d Analisis Beda Rerata Usia antar Seluruh Kelompok KTP…… 126
Lampiran 4e Analisis Beda Rerata Usia Kelompok KTP Intrakompartemen vs KTP Ekstrakompartemen……… 126
Lampiran 4f Analisis Beda Rerata Usia Kelompok KTP Klasik vs KTPVF.. 126
Lampiran 5a Data Deskriptif Perbandingan Jenis Kelamin antar seluruh Kelompok KTP ……….. 127
Lampiran 5b Analisis Statistik Perbandingan Jenis Kelamin antar seluruh kelompok KTP……… 127
Lampiran 6a Uji Normalitas data Ukuran Tumor……… 128
Lampiran 6b Data Deskriptif Ukuran Tumor secara Keseluruhan………….. 128
Lampiran 6c Data Deskriptif Ukuran Tumor Pada Seluruh Kelompok KTP.. 129
Lampiran 6d Analisis Statistik Beda Rerata Ukuran Tumor Pada Seluruh Kelompok KTP……… 130
Lampiran 6e Analisis Statistik Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik dan KTPVF……….. 130
1
Lampiran 6f Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Intrakompartemen dan Ekstrakompartemen……… 130 Lampiran 6g Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik
Intrakompartemen dan KTPVF Intrakompartemen…………. 130 Lampiran 6h Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik
Intrakompartemen dan KTP Klasik Ekstrakompartemen…… 131 Lampiran 6i Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik Ekstrakompartemen dan KTPVF Intrakompartemen………… 131 Lampiran 6j Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTPVF Intrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen…………. 131 Lampiran 6k Analisis Beda Rerata Ukuran Tumor antara KTP Klasik Ekstrakompartemen dan KTPVF Ekstrakompartemen………. 131 Lampiran 7a Data Deskriptif Perbandingan Skor Ekspresi MMP-9 antar seluruh
Kelompok KTP ………. 132 Lampiran 7b Uji Homogenitas Skor Ekspresi MMP-9 antar Kelompok
KTP……… 132 Lampiran 7c Uji Analisis Perbedaan Skor MMP-9 Antar Seluruh Kelompok
KTP……… 132 Lampiran 7d Uji Komparasi Multipel antar Seluruh Kelompok KTP………. 133 Lampiran 8 Analisis Statistik (Uji ANCOVA) Pengaruh Antar Seluruh
