PERSENTASE CD4 IBU HAMIL TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFFICIENCY VIRUS PADA
TRIMESTER II DAN III DI RSUP SANGLAH
EVERT SOLOMON PANGKAHILA
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR 2014
TESIS
TIDAK TERDAPAT PERBEDAAN YANG
BERMAKNA ANTARA NILAI ABSOLUT CD4 DAN PERSENTASE CD4 IBU HAMIL TERINFEKSI HUMAN IMMUNODEFFICIENCY VIRUS PADA
TRIMESTER II DAN III DI RSUP SANGLAH
EVERT SOLOMON PANGKAHILA NIM 1014038110
PROGRAM PASCASARJANA
ii
TRIMESTER II DAN III DI RSUP SANGLAH
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Combined Degree
Program pasca Sarjana Unversitas Udayana
EVERT SOLOMON PANGKAHILA NIM 1014038110
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR 2014
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL……….
Pembimbing I, Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) dr. Putu Doster Mahayasa, SPOG(K) NIP. 195307151980031009 NIP. 19620131989111001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana
Universitas Udayana Universitas Udayana
Prof.Dr.dr.Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., Prof.Dr.dr.A.A. Raka Sudewi, SpS(K) FAACS.
NIP. 194612131971071001 NIP. 195902151985102001
iv
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No.: ….…, Tanggal ………..
Ketua: Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K).
Anggota
1. dr. Putu Doster Mahayasa, SpOG(K).
2. Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro.
3. Prof. Dr. dr. Nyoman Adiputra, MOH, Sp.Erg.
4. Dr. dr. I Dewa Made Sukrama, Msi, SpMK(K).
kehadapan Tuhan yang Maha Esa, karena hanya karena kemurahan kasih karunia Tuhan tesis ini dapat diselesaikan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) selaku pembimbing pertama, dan kepada dr. Putu Doster Mahayasa, SpOG(K) selaku pembimbing kedua, yang dengan penuh perhatian dan kesabaran memberikan dorongan, semangat, saran, dan bimbingan selama proses pembuatan tesis ini berlangsung. Terima kasih juga untuk kepala bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, SpOG(K), atas kesempatan yang diberikan untuk menjalani pendidikan PPDS I combined degree ini.
Ucapan yang sama ditujukan juga kepada Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. I Ketut Suastika, SpPD, KEMD atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan selama mengikuti dan menyelesaikan pendidikan pasca sarjana ini.
Penulis ucapkan terima kasih juga kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT., atas kesempatan yang diberikan untuk melanjutkan studi di PPDS I combined degree. Penulis ucapkan terima kasih kepada direktur program studi pasca sarjana Universitas Udayana Prof. Dr.
dr. A.A.Raka Sudewi, SpS(K) atas kesempatan yang diberikan untuk menjadi
vi
melakukan penelitian di RSUP Sanglah. Terima kasih juga penulis ucapkan kepada A.A. Erawati atas bantuannya selama proes pengumpulan sampel ini berlangsung. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada seluruh tim penguji tesis ini Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro., Prof. Dr. dr.
Nyoman Adiputra, MOH, Sp.Erg., Dr. dr. Dewa Nyoman Sukrama, M.Si., atas waktu, masukan, dan saran yang diberikan.
Pada kesempatan ini penulis juga sampaikan ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada ayah dan ibu tercinta Wimpie Pangkahila dan Conny Pangkahila. Serta kedua kakak tercinta Erivia D. Pangkahila dan Eleanora M.
Pangkahila dan juga tidak lupa kepada Goh Hui Hua tercinta, terima kasih telah menjadi motivasi dan inspirasi bagi penulis dan terima kasih atas dukungan, kasih sayang, dan pengertian yang telah kalian berikan.
Semoga berkat dan kemurahan Tuhan yang Maha Esa selalu menyertai semua pihak yang terkait dan berperan serta dalam membantu pelaksanaan tesis ini.
Transmisi HIV dari ibu ke anak selama kehamilan memiliki nilai yang bervariasi, antara 15-40 % apabila tidak mendapatkan terapi. Sedangkan untuk transmisi melalui ASI diperkirakan dapat mencapai 30-40 %. Seroprevalensi HIV pada kehamilan menunjukkan tren yang meningkat dari tahun ke tahun, yaitu 0.7
% pada tahun 2003–2004 menjadi 0.9 % pada tahun 2005–2006. Nilai persentase CD4 merupakan faktor risiko independen dan dapat digunakan untuk memprediksi risiko terjadinya pertumbuhan janin terhambat (PJT) pada bayi dengan ibu positif HIV, sedangkan studi yang memakai nilai absolut CD4 gagal menunjukkan korelasi tersebut.
Pada kehamilan terjadi hemodilusi sebesar 40-50 % selama kehamilan dengan puncaknya pada usia kehamilan 32-34 minggu. Nilai absolut CD4 diduga dipengaruhi oleh besaran hemodilusi itu sendiri yang berbeda pada setiap Trimester kehamilan. Pengaruh hemodilusi pada persentase CD4 diduga tidak bermakna. Dengan demikian, penelitian tentang perbandingan antara nilai absolut CD4 dengan persentase CD4 Trimester II dan III pada ibu hamil terinfeksi HIV sangat penting dilakukan untuk melihat variasi dari nilai hitung absolut CD4 dan persentase CD4, sehingga dapat menetukan metode pemeriksaan yang tepat untuk untuk menilai status imun ibu hamil dengan HIV.
Penelitian dengan metode kohort dilakukan pada 20 wanita hamil Trimester II dan III dengan infeksi HIV untuk membuktikan pengaruh kehamilan terhadap variasi nilai hitung absolut CD4 dan persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
Hasil uji t-paired didapatkan nilai p > 0,05 pada kedua nilai CD4. Hal ini berarti bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna pada rerata nilai CD4, baik absolut maupun persentase CD4 antara Trimester II dan Trimester III. Hasil uji chi-square dilakukan untuk menilai pengaruh kehamilan terhadap perubahan nilai absolut CD4 dan persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III menunjukkan hasil yang tidak bermakna (RR = 1,00, IK 95% = 0,43-2,33, p=1,00).
Nilai absolut CD4 dan persentase CD4 cenderung tidak mengalami fluktuasi yang bermakna selama kehamilan Trimester II dan III. Dapat dikatakan nilai absolut CD4 merupakan parameter yang dapat dipercaya dalam menilai status imun ibu hamil dengan HIV tanpa perlu melakukan pemeriksaan tambahan persentase CD4. Nilai hitung persentase CD4 kemungkinan memiliki nilai prediktor tersendiri dalam menilai status imun pasien hamil dengan HIV, apabila terdapat faktor lain di luar kehamilan yang dapat mempengaruhi nilai hitung absolut CD4.
viii
Mother to child transmission during pregnancy are vary, range from 15- 40% if the mother never received any therapy. Transmission from breast feeding, are predicted to be as high as 30-40%. The seroprevalence of HIV infection in pregnancy tend to increase by time. During 2003-2004 the prevalence was 0.7%
and became 0.9% by 2005-2006. Percentage of CD4 are the independent risk factor and can be used to predict the risk of fetal growth restriction in mother with HIV positive. The study that used the absolute CD4 count failed to demonstrate this correlation.
In pregnancy, hemodilution naturally occur, it can reach to 40-50% and peak at 32-34 weeks of gestation. Absolute CD4 count suspected to be influenced by the magnitude of hemodilution in each Trimester, whereas the influence of hemodilution in percentage of CD4 was thought to be not significant. Because of the influence of hemodilution in CD4 count, a research about the comparison between the absolute CD4 count and percentage of CD4 count during 2nd and 3rd Trimester of pregnancy with HIV infection are important, to see the variation of absolute and percentage of CD4, so the most reliable method to asses the immune status in pregnant woman with HIV infection can be determined.
A cohort study was performed on 20 pregnant women during 2nd and 3rd Trimester of pregnancy with HIV to prove the influence of pregnancy to the variation of absolute CD4 count and percentage of CD4.
T-paired test showed that the p value >0.05 in both CD4 count. It means that there was no significant difference in mean of CD4, either absolute or percentage in 2nd and 3rd Trimester. The result of chi-square test to evaluate the effect of pregnancy in value change of absolute CD4 and percentage CD4 in pregnancy with HIV, did not show a significant result (RR = 1,00, CI 95% = 0,43- 2,33, p=1,00).
The result showed that the absolute and percentage of CD4 did not fluctuate significantly during the 2nd and 3rd Trimester of pregnancy. Absolute CD4 count is a valid method to asses the immune status of pregnant woman with HIV, and its not necesarry to count the percentage of CD4. Percentage of CD4 probably should be considered if there are any other factors beside the pregnancy itself that can interfere with the absolute CD4 count.
Key word: CD4 (absolute and percentage), HIV, pregnant woman at 2nd and 3rd trimester.
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
HALAMAN PERSYARATAN GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
UCAPAN TERIMA KASIH ... v
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 5
1.4 Manfaat Penelitian ... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 6
2.1 Human Immunodeficiency Virus (HIV) ... 6
2.1.1 Patogenesis infeksi HIV ... 8
2.1.2 Diagnosis ... 11
2.1.3 HIV dan kehamilan ... 14
2.1.4 Penatalaksanaan HIV dalam kehamilan ... 15
2.2 Cluster Differentiation 4 (CD4) ... 18
2.2.1 Nilai absolut CD4 dan persentase CD4 ... 19
2.3 Perubahan Hematologi Dalam Kehamilan dan Pengaruhnya Terhadap Perhitungan CD4 ... 20
x
3.1 Kerangka Berpikir ... 24
3.2 Konsep Penelitian ... 25
3.3 Hipotesis Penelitian ... 26
BAB IV METODE PENELITIAN ... 27
4.1 Rancangan Penelitian ... 27
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 27
4.3 Penentuan Sumber Data ... 28
4.3.1 Populasi penelitian ... 28
4.3.2 Sampel penelitian ... 28
4.3.3 Kriteria inklusi ... 28
4.3.4 Kriteria eksklusi ... 28
4.3.5 Perhitungan besar sampel ... 29
4.3.6 Cara pengambilan sampel ... 29
4.4 Variabel Penelitian ... 29
4.4.1 Identifikasi variabel penelitian ... 29
4.4.2 Definisi operasional variabel ... 30
4.5 Bahan Penelitian ... 31
4.6 Instrumen Penelitian dan Metode Pemeriksaan ... 31
4.6.1 Instrumen penelitian ... 31
4.6.2 Metode pemeriksaan ... 32
4.7 Prosedur Penelitian ... 32
4.8 Analisis data ... 34
BAB V HASIL PENELITIAN ... 35
5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ... 35
5.2 Perbandingan CD4 Absolut dan CD4 Persentase antara Trimester II dengan Trimester III ... 36
BAB VI PEMBAHASAN ... 38
6.1 Perbandingan Nilai Absolut CD4 Ibu Hamil dengan Infeksi HIV pada Trimester II dan III ... 38
6.2 Perbandingan Nilai Persentase CD4 Ibu Hamil dengan Infeksi HIV pada Trimester II dan III ... 40
6.3 Variasi Nilai Absolut CD4 Dibandingkan dengan Persentase CD4 pada Ibu
Hamil dengan Infeksi HIV Trimester II dan III ... 41
6.4 Kelemahan Penelitian ... 44
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 45
DAFTAR PUSTAKA ... 46
LAMPIRAN ... 51
xii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Gambar Struktur Human Immunodeficiency Virus-1 ... 8
2.2 Patogenesis Infeksi HIV ... 9
2.3 Gambar Skematis Reseptor CD4 ... 18
3.1 Konsep Penelitian ... 25
4.1 Rancangan Penelitian ... 27
4.2 Alur Penelitian ... 34
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Interpretasi dan Tindak Lanjut Hasil Tes HIV ... 12 Tabel 5.1 Karakteristik Subjek yang Meliputi Umur, Umur Kehamilan Trimester II dan Trimester III, dan BMI ... 35 Tabel 5.2 Perbandingan Nilai Absolut CD4 dan Persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III ... 36 Tabel 5.3 Perubahan Nilai Absolut CD4 dan Persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III ... 37
xiv
DAFTAR SINGKATAN
ACOG : American College of Obstetricians and Gynecologist AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome
ANC : Antenatal Care ARV : Antiretroviral ASI : Air Susu Ibu
AZT : Zidovudine
BMI : Body Mass Index
CCR5 : Chemokine coreseptor 5 CxCR4 : Chemokine Reseptor 4 CD-4 : Cluster Differentiation 4 CD-8 : Cluster Differentiation 8 CD-26 : Cluster Differentiation 26
CDC : Center for Disease Control and Prevention CMV : Cytomegalovirus
D1-4 : Domain 1-4
EDTA : Ethylene Diamine Tetracetic Acid ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Fc : Fragment Crystallizable
Gp : Glikoprotein
HAART : Highly Active Antiretroviral Treatment HIV : Human Immunodeficiency Virus IFA : Immunofluorescence Assay IMS : Infeksi Menular Seksual ISPA : Infeksi Saluran Nafas Atas
LSL : laki-laki yang berhubungan seks dengan sesama laki-laki MDGs : Millenium Development Goals
MHC II : Major Histocompatibility Complex II MSM : Male who have sex with male
MTCT : Mother to Child Transmission
Narkoba : Narkotika dan Obat Berbahaya ODHA : orang hidup dengan HIV/AIDS PJT : Pertumbuhan Janin Terhambat
PMTCT : Prevention Mother to Child Transmission RNA : Ribonucleic Acid
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat SC : Sectio cesarean
SIVcpz : Simian Immunodefficiency Virus Chimpanzee SPSS : Statistical Product and Service Solutions
Th : T-helper
VCT : Voluntary Counseling and Testing VPU : Viral Protein U
VPX : Viral Protein X
WHO : World Health Organization
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 : Naskah penjelasan ... 51
Lampiran 2 : Informed consent / persetujuan setelah penjelasan ... 53
Lampiran 3 : Lembar pengumpulan data ... 54
Lampiran 4 : Rincian biaya ... 56
Lampiran 5 : Hasil Perhitungan SPSS ... 57
1.1 Latar Belakang
Saat ini, infeksi Human Immunodeficiency Virus / Acquired Immunodeficiency Syndromes (HIV / AIDS) telah menjadi pandemi dunia dan jumlah kasusnya cenderung mengalami peningkatan. Pada akhir tahun 2011 ditemukan sekitar 34 juta kasus dimana hal ini merupakan peningkatan yang tajam dibandingkan tahun 1990 yang hanya berjumlah 8 juta saja. Untuk usia kurang 15 tahun, populasi yang hidup dengan HIV berjumlah sekitar 3,3 juta (Worldwide HIV and Statistic, 2012). Sementara di Indonesia, pada tahun 2009 jumlah kasus HIV / AIDS sekitar 186.000 pada umur 15-49 tahun, untuk provinsi Bali, jumlah kasus AIDS adalah 4.518 yang merupakan jumlah kasus terbanyak ke dua setelah provinsi Papua (Kemenkes, 2011a).
Sampai dengan saat ini, indikator untuk menilai respon imun pada penderita HIV adalah metode pemeriksaan absolut Cluster Differentiation 4 (CD4) dan telah dipakai secara luas; termasuk pada ibu hamil terinfeksi HIV (WHO, 2006). Nilai absolut CD4 adalah jumlah total CD4 yang beredar dalam tubuh, yang nilainya dipengaruhi oleh variasi diurnal dan mungkin berubah ketika terjadi pengenceran volume darah / hemolidusi seperti yang terjadi pada kehamilan (Ross dan Hoffman, 2009). Metode absolut CD4 diduga kurang tepat ketika menilai respon imun pada ibu hamil terkait dengan adanya hemodilusi pada
kehamilan. Hemodilusi ini mengakibatkan peningkatan volume darah yang pada akhirnya mempengaruhi nilai absolut CD4.
Sementara itu, telah diketahui pula metode pemeriksaan persentase CD4 yaitu persentase CD4 dari seluruh limfosit fungsional. Metode persentase CD4 mungkin dapat mengikuti dinamika hemodilusi dan variasi diurnal sehingga lebih stabil dibandingkan nilai absolut CD4. Nilai persentase CD4 merupakan faktor risiko independen dan dapat digunakan untuk memprediksi risiko terjadinya pertumbuhan janin terhambat (PJT) pada bayi dengan ibu positif HIV, sedangkan studi yang memakai nilai absolut CD4 gagal menunjukkan korelasi tersebut. Hal ini diduga disebabkan karena pengaruh hemodilusi yang menyebaban variasi nilai absolut CD4 (Caihol et al., 2009). Ekouevie et al. (2007) melaporkan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan pada nilai absolut CD4 pada kehamilan dan postpartum dimana terjadi peningkatan nilai absolut CD4 yang bermakna saat postpartum, sedangkan perubahan ini tidak signifikan pada persentase CD4. Disisi lain, Tuomala, et al., (1997) melaporkan hal yang sebaliknya bahwa terjadi peningkatan nilai absolut CD4 pada kehamilan dan penurunan nilai absolut CD4 pada postpartum.
Pada kehamilan terjadi hemodilusi / pengenceran darah, secara alamiah terjadi hemodilusi antara 40-50 % selama kehamilan dan hal ini disertai pula oleh peningkatan lekosit yang bervariasi. Pola hemodilusi atau pengenceran volume darah pada kehamilan adalah 15 % pada Trimester I, 25 % pada akhir Trimester II, dan meningkat tajam menjadi 40-50 % pada Trimester III dan mencapai puncaknya pada usia 32-34 minggu (Cunningham et al, 2010a). Hemodilusi
tersebut berpengaruh terhadap nilai absolut CD4 namun tidak pada persentase CD4 (Ross and Hoffman, 2009). Derajat hemodilusi pada setiap individu tidak sama, kemungkinan faktor genetik, ras atau etnis juga berpengaruh.
Klinik Prevention Mother To Child Transmission (PMTCT) RSUP Sanglah Denpasar sejak tahun 2000 telah menangani kehamilan dengan infeksi HIV, dimana untuk mengevaluasi respon imun menggunakan nilai absolut CD4.
Pemeriksaan CD4 dalam kehamilan sangat penting karena terkait dengan penilaian status imun ibu dan memprediksi komplikasi ke bayi.
Nilai absolut CD4 diduga dipengaruhi oleh besaran hemodilusi yang berbeda pada setiap Trimester kehamilan, sedangkan hemodilusi pada persentase CD4 diduga tidak bermakna. Dengan demikian, penelitian tentang perbandingan antara nilai absolut CD4 dengan persentase CD4 Trimester II dan III pada ibu hamil terinfeksi HIV penting dilakukan untuk melihat variasi dari CD4 (absolut dan persentase). Hal ini dapat dipakai sebagai masukan dalam pemilihan memilih metode pemeriksaan yang lebih tepat dalam kasus hamil dengan HIV positif.
Dengan demikian maka kualitas antenatal care (ANC) dan PMTCT dapat ditingkatkan untuk menekan komplikasi kehamilan yang terkait dengan HIV.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian di atas maka dirumuskan maslah penelitian sebagai berikut:
1 Apakah ada perbedaan nilai absolut CD4 ibu hamil terifeksi HIV pada Trimester II dan III?.
2 Apakah ada perbedaan nilai persentase CD4 ibu hamil terifeksi HIV pada Trimester II dan III?.
3 Bagaimana variasi nilai hitung absolut CD4 dibandingkan dengan persentase CD4 ibu hamil terinfeksi HIV Trimester II dan III?.
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
1. Untuk membuktikan pengaruh kehamilan terhadap variasi nilai hitung absolut CD4 dan persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
1.3.2 Tujuan khusus Untuk menguji:
1. Perbedaan nilai absolut CD4 ibu hamil terinfeksi HIV pada Trimester II dan III.
2. Perbedaan persentase CD4 pada ibu hamil terinfeksi HIV Trimester II dan III.
3. Variasi nilai absolut CD4 dibandingkan dengan persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat akademik
1. Memberikan pengetahuan mengenai variasi antara nilai hitung CD4 dan persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
2. Memberikan data tambahan mengenai metode pemeriksaan CD4 yang lebih baik dalam kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
1.4.2 Manfaat praktik
1. Memberikan dasar keilmuan untuk memutuskan apakah perlu dilakukan pemeriksaan persentase CD4 dalam menilai status imun ibu hamil dengan HIV di RSUP Sanglah, apabila nilai CD4 absolut dinilai terlalu luas variasinya.
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Human Immunodeficiency Virus
Human Immunodeficiency Virus (HIV) menyerang sistem imun tubuh.
Tubuh yang sehat memiliki perlawanan alami terhadap penyakit dan infeksi.
Penyakit ini pertama kali ditemukan pada seorang laki-laki homoseksual dengan gejala infeksi oportunistik dengan limfadenopati dan kemudian terus berkembang menjadi salah satu penyakit yang paling ditakuti sepanjang sejarah manusia.
Aktivasi sistem imun diperlukan pada setiap infeksi untuk membantu tubuh melenyapkan patogen penyebab penyakit, hal ini tidak terjadi pada orang yang terinfeksi HIV. Perjalanan alamiah infeksi HIV diawali 12-24 jam setelah terkena paparan. Human Immonodeficiency Virus masuk ke sel yang terletak pada daerah mukosa yang menjadi gerbang awal masuknya HIV. Empat puluh delapan jam setelah paparan, HIV menyebar ke kelenjar limfe regional, terjadi replikasi cepat di dalam sel imun, terutama sel CD4 yang akan menyebabkan kerusakan sel tersebut. Sekumpulan gejala yang muncul karena rusaknya sistem kekebalan tubuh ini dikenal sebagai Aquired Immuno Defficiency Syndrome / AIDS (Moir, et al., 2008).
Human Immunodeficiency Virus merupakan anggota dari lentivirus, bagian dari famili retroviridae yang ditandai dengan periode latensi yang panjang dengan sebuah selubung lipid yang mengelilingi protein/ Ribonucleic Acid (RNA).
Masa inkubasi berkisar antara 3 hingga 6 minggu bahkan bisa lebih singkat jika
6
ditransmisikan secara hematogen dan apabila jumlah inokulum virus banyak. HIV berbentuk sferis dengan diameter 1000 angstrom. Strukturnya terdiri dari lapisan luar atau selubung yang terdiri atas glikoprotein 120 (gp120) yang melekat pada glikoprotein 41 (gp41). Dibagian dalamnya terdapat lapisan ke dua yang terdiri dari protein 17 (p17). Setelah itu terdapat inti HIV yang dibentuk oleh protein 24 (p24). Di dalam inti terdapat komponen penting berupa dua buah rantai RNA dan ensim reverse transkriptase (Schmitt dan Gruliow, 2010).
Sampai saat ini dikenal dua spesies yang dapat menginfeksi manusia yaitu HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 bersifat lebih virulen dan lebih mudah menular sehingga merupakan sumber dari sebagian besar infeksi HIV di dunia saat ini.
HIV-2 kebanyakan ditemukan pada daerah Afrika Barat, dimana diduga virus ini bersifat zoonosis. HIV-1 diduga berevolusi dari sebuah simian immunodeficiency virus (SIVcpz) yang ditemukan pada seekor subspesies simpanse, sedangkan HIV-2 merupakan spesies dari strain SIV yang berbeda dari subspesies simpanse yang berbeda pula. HIV-1 maupun HIV-2 mempunyai struktur yang hampir sama, HIV-1 mempunyai gen viral protein u (vpu) tetapi tidak mempunyai viral protein x (vpx), sedangkan sebaliknya HIV-2 mempunyai vpx tetapi tidak mempunyai vpu. Perbedaan struktur genom ini walaupun sedikit, diperkirakan mempunyai peranan dalam menentukan patogenitas dan perbedaan perjalanan penyakit di antara ke dua tipe HIV tersebut. Karena HIV-1 yang lebih sering ditemukan, maka penelitian-penelitian klinis dan laboratoris lebih sering dilakukan terhadap HIV-1 (Reeves dan Doms, 2002).
Gambar 2.1 Struktur HIV-1 (Schmitt dan Gruliow, 2010).
2.1.1 Patogenesis infeksi HIV
Infeksi HIV terjadi melalui tiga jalur transmisi utama, yaitu transmisi melalui mukosa genital, transmisi langsung ke peredaran darah melalui jarum suntik, dan transmisi vertikal dari ibu ke janin. Untuk bisa menginfeksi sel, HIV memerlukan reseptor dan reseptor utama untuk HIV adalah molekul Cluster Differentiation 4 (CD4) pada permukaan sel pejamu. Namun reseptor CD4 saja ternyata tidak cukup. Ada beberapa sel yang tidak mempunyai reseptor CD4, tapi dapat diinfeksi oleh HIV. Diperkirakan ada reseptor lain untuk HIV, yaitu Fragment Crystallizable (Fc) reseptor untuk virion yang diliputi antibodi, dan molekul CD26 yang diperkirakan merupakan koreseptor untuk terjadinya fusi sel dan masuknya virus kedalam sel. Di samping itu telah ditemukan juga koreseptor kemokin yang mempunyai peranan sangat penting dalam proses masuknya HIV ke dalam sel yaitu kemokin reseptor tipe 5 (CCR5) dan kemokin
reseptor tipe 4 (CXCR4). Penelitian intensif di bidang virologi HIV dan kemajuan di bidang imunologi akhir-akhir ini dapat dengan lebih jelas menerangkan bagaimana HIV masuk kedalam sel pejamu dan menimbulkan perubahan patologi pada tubuh manusia (Beyrer, et al., 2010; Caceres, et al., 2008).
Gambar 2.2 Patogenesis Infeksi HIV (Schmitt dan Gruliow, 2010).
Infeksi HIV dimulai dengan penempelan virus pada sel-sel yang mempunyai molekul CD4 sebagai reseptor utama yaitu limfosit T, monosit, makrofag dan sel – sel dendritik yang lain. Gp120 yang merupakan glikoprotein permukaan virus yang akan berikatan dengan CD4 (Schmitt dan Gruliow, 2010).
Gp120 memegang peranan yang sangat penting dalam patogenesis infeksi HIV.
Banyak penelitian mengembangkan vaksin HIV yang menjadikan Gp120 sebagai
dapat dicegah, maka virus HIV tidak akan dapat masuk ke dalam sel. Suatu studi menggunakan Epigallocathechin gallate, suatu flavonoid yang ditemukan dalam teh hijau menunjukkan kemampuan flavonoid ini berikatan dengan reseptor CD4 sehingga bersifat kompetitif dengan virus HIV. Flavonoid ini dapat menurunkan ikatan virus HIV dengan CD4 sebesar 40 % meskipun efeknya hanya sementara (Williamson, et al., 2006). Kemudian Gp120 akan berinteraksi dengan koreseptor yang tertanam dalam membran sel dan terpapar dengan peptid dari Gp41 dan mulailah terjadi fusi antara virus dan membran sel. Setelah fusi, internal virion core akan dilepaskan ke sitoplasma sebagai suatu kompleks ribonukleoprotein (Schmitt d Gruliow, 2010). CCR5 dan CXCR4 merupakan koreseptor yang dapat memfasilitasi masuknya virus HIV ke dalam sel imun. Ternyata sel CD4 bukan satu-satunya reseptor virus HIV dalam prosesnya menginfeksi sel. Bagian tertentu dari glikoprotein Gp120 dapat berikatan dengan koreseptor ini dan mefasilitasi proses integrasi virus ke dalam sel (Levy, 2007).
Sel yang merupakan target utama HIV adalah sel yang mempunyai reseptor CD4, yaitu limfosit CD4+ (sel T helper) dan monosit/ makrofag.
Beberapa sel lainnya yang dapat terinfeksi yang ditemukan secara in vivo atau in vitro adalah megakariosit, epidermal langerhans, periferal dendritik, folikular dendritik, mukosa rektal, mukosa saluran cerna, sel serviks, mikroglia, astrosit, sel tropoblast, limfosit Cluster Differetiation 8 (CD8), sel retina dan epitel ginjal. Beberapa sel yang pada mulanya dianggap CD4 negatif, ternyata juga dapat terinfeksi HIV namun kemudian diketahui bahwa sel-sel tersebut mempunyai CD4 kadar rendah. Sel tersebut antara lain adalah sel mieloid
progenitor CD34+ dan sel timosit tripel negatif. Disamping itu memang ada sel yang benar-benar CD4 negatif tetapi dapat terinfeksi HIV. Untuk hal ini diperkirakan ada reseptor lain untuk HIV, yaitu Fc reseptor untuk virion yang diliputi antibodi, atau galactosyl ceramide. Terakhir ditemukan molekul CD26 yang diperkirakan merupakan koreseptor untuk terjadinya fusi sel dan masuknya virion setelah terjadi binding (Schmitt dan Gruliow, 2010).
Segera setelah infeksi HIV, sebagian virus yang bebas maupun yang berada dalam sel – sel CD4 T yang terinfeksi akan mencapai kelenjar limfe regional dan akan merangsang imunitas seluler dan humoral dengan cara antara lain merekrut limfosit – limfosit. Pengumpulan sel limfosit ini justru akan menyebabkan sel – sel CD4 yang terinfeksi akan semakin banyak dan mengalami kerusakan. Monosit dan limfosit yang terinfeksi akan menyebarkan virus ke seluruh tubuh. HIV juga dapat memasuki otak melalui monosit atau melalui infeksi sel endotel (Schmitt dan Gruliow, 2010).
2.1.2 Diagnosis
Prosedur pemeriksaan laboratorium untuk HIV sesuai dengan panduan Nasional yang berlaku pada saat ini, yaitu dengan menggunakan 3 tahapan pemeriksaan dan selalu didahului dengan konseling pra tes. Untuk pemeriksaan antibodi HIV pertama (A1) biasanya digunakan tes cepat dengan sensitifitas yang tinggi. Untuk pemeriksaan selanjutnya (A2 dan A3) digunakan tes dengan spesifisitas yang lebih tinggi. Antibodi biasanya baru dapat terdeteksi sejak 2 minggu hingga 3 bulan setelah terinfeksi HIV (97 %), masa tersebut disebut masa
bulan setelah kemungkinan terinfeksi, perlu dilakukan tes ulang, terlebih bila masih terus terdapat perilaku yang berisiko seperti hubungan seksual yang tidak terlindung pada pasien dengan Infeksi Menular Seksual (IMS), para penjaja seks dan pelanggannya, laki-laki yang berhubungan seks dengan sesama laki-laki (LSL) dan pasangan orang hidup dengan HIV/AIDS (ODHA), serta pemakaian alat suntik secara bersamaan di antara para pengguna narkoba suntikan (Surya, et al., 2009).
Tabel 2.1
Interpretasi dan Tindak Lanjut Hasil Tes HIV
Hasil Interpretasi Tindak lanjut
A1 (-) atau A1(-) A2(-) A3(-)
Non reaktif Bila ada faktor risiko dan perilaku berisiko dilakukan dalam tiga bulan terakhir maka dianjurkan untuk tes ulang dalam 1 bulan A1(+) A2(+) A3(-)
atau
A1(+) A2(-) A3(-)
Indeterminate Ulang tes dalam 1 bulan dan dilakukan konseling
A1(+) A2(+) A3(+) Reaktif atau positif Lakukan konseling hasil tes positif dan rujuk untuk mendapat penanganan
(Kemenkes, 2011b).
AIDS didefinisikan sebagai kondisi dimana jumlah sel CD4+ kurang dari 200 sel/mm3 dan/atau adanya kondisi yang menentukan AIDS (Fauci dan Lane, 2005). Klasifikasi klinis menurut World Health Organization (WHO), penderita
HIV/AIDS dibagi menjadi empat stadium, yaitu: Stadium I infeksi HIV asimptomatik, limfadenopati generalisata. Stadium II termasuk penurunan berat badan (BB) kurang dari 10 %, manifestasi kulit dan mukosa ringan, herpes zoster dalam 5 tahun terakhir dan radang saluran pernafasan atas yang berulang. Stadium III termasuk penurunan BB lebih dari 10 %, diare kronik yang tidak dapat dijelaskan lebih dari 1 bulan, demam berkepanjangan lebih dari 1 bulan, kandidiasis orofaringeal, oral hairy leukoplakia, infeksi bakteri yang berat, dan tuberkulosis. Stadium IV termasuk wasting syndrome, Pneumonia Pneumocystis Carinii, toksoplasmosis otak, diare kriptosporidiosis lebih dari 1 bulan, kriptokokus ekstrapulmonal, retinitis virus sitomegalo, herpes simpleks mukokutan lebih dari 1 bulan, leukoensefalopati multifokal progresif, mikosis diseminata seperti histoplasmosis, kandidiasis esofagus, mikobakteriosis atipikal diseminata, septikemi salmonelosis non tifoid, tuberkulosis ekstrapulmoner, limfoma, ensefalopati HIV dan sarkoma kaposi (Depkes RI, 2003).
Pembagian stadium HIV adalah berdasarkan manifestasi klinisnya, tetapi pemeriksaan lab lain bisa membantu untuk memulai pengobatan. Antara lain dengan menghitung CD4 sebagai indikator terhadap resiko untuk infeksi oportunistik. Biasanya selepas serokonversi, jumlah CD4 akan menurun secara perlahan – lahan dan apabila CD4 menurun sehingga kurang dari 200/ul, ini didefinisikan sebagai AIDS. Tes alternatif yang lain adalah menghitung viral load pada pembuluh darah perifer. Tes ini disebut alternatif karena tidak terlalu tepat.
Hal ini karena replikasi virus berlaku di kelenjar limfa dan bukan di pembuluh
2.1.3 HIV dan kehamilan
Transmisi HIV dari ibu ke anak selama kehamilan memiliki nilai yang bervariasi, antara 15-40 % apabila tidak mendapatkan terapi (Cunningham, et al., 2010a). Dari angka ini, Kourtis memperkirakan, untuk transmisi vertikal, 20 % terjadi sebelum usia kehamilan 36 minggu, 50 % saat menjelang persalinan, dan 30 % saat intrapartum. Sedangkan untuk transmisi melalui ASI diperkirakan dapat mencapai 30-40 % (Kourtis, et al., 2001, 2007).
Seroprevalensi HIV pada kehamilan menunjukkan tren yang meningkat dari tahun ke tahun, yaitu 0.7 % (CI 0.14 – 2.04) pada tahun 2003–2004 menjadi 0.9 % (CI 0.49 – 1.5) pada tahun 2005–2006. (Gupta dan Singh, 2007). Karena hal ini maka Center for Disease Control and Prevention, American College of Obstetric and Gynecology dan American Academy of Pediatrics serta United States Preventive Services Task Force merekomendasikan untuk dilakukannya skrining prenatal rutin pada ibu hamil (Cunningham, et al., 2010a). Sedangkan untuk daerah dengan angka prevalensi HIV yang tinggi (1 dari 100 orang tahun atau lebih), dianjurkan untuk dilakukan test ulangan pada trimester III (ACOG, 2008). Skrining dilakukan dengan menggunakan metode Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) yang memilki sensitivitas > 99,5 %, apabila positif maka dilakukan konfirmasi dengan menggunakan Western blot atau immunofluorescene assay (IFA) yang memiliki spesifisitas yang tinggi (Cunningham, et al., 2010a).
HIV dalam kehamilan tidak meningkatkan morbiditas dan mortalitas ibu, namun memiliki pengaruh yang buruk terhadap bayi. Pada wanita yang terinfeksi
HIV, maka sebesar 20 % akan mengalami kelahiran prematur dan 24 % mengalami PJT dan angka ini dapat lebih besar pada negara berkembang (Cunningham, et al., 2010a) tentunya dengan hal ini maka secara tidak langsung akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas perinatal.
2.1.4 Penatalaksanaan HIV dalam kehamilan
Penanganan HIV dalam kehamilan memerlukan penanganan yang komprehensif. Program Prevention Mother to Child Transmission (PMTCT) yang tepat dapat menurunkan Mother to Child Transmission (MTCT) hingga di bawah 2 % apabila dilakukan dengan benar (CDC, 2006). PMTCT meliputi beberapa intervensi yang meliputi pemberian ARV selama kehamilan dan persalinan, dan pada minggu pertama kehidupan dari bayi yang lahir dari ibu dengan HIV.
Anti retroviral meliputi nukleosida analog reverse transkriptase inhibitor (Zidovudine, Lamivudine) dan non nukleotida reverse transkriptase inhibitor (Nevirapine) baik diberikan tunggal atau dalam kombinasi menunjukkan hasil yang efektif dalam menurunkan transmisi ibu ke anak. Regimen ini menurunkan risiko transmisi dengan menurunkan replikasi virus dan profilaksis pada bayi selama dan setelah terekspos oleh virus HIV (WHO, 2006).
Di RSUP Sanglah, regimen yang digunakan untuk pencegahan transmisi HIV dari ibu ke anak dikutip dari prosedur tetap Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi RSUP Sanglah adalah (Anonim, 2004) :
1. ANC (Ante Natal Care)
1) Dilakukan sesuai standar kehamilan normal dan disertai konseling
2) Pencegahan transmisi perinatal dilakukan dengan pemberian obat AZT (Zidovudine) dengan cara :
a) Dilakukan pemeriksaan CD4 dan viral load awal.
b) Pemberian AZT (Zidovudine) :
(1) Setelah umur kehamilan 14 minggu, dengan dosis 2 kali 300 mg/hari, diteruskan selama kehamilan.
(2) Bila ditemukan dalam kehamilan lanjut, AZT akan efektif bila diberikan umur kehamilan 34-36 minggu, selama 4 minggu dengan dosis 2 kali 300 mg/hari.
2. Persalinan
1) Penanganan medis : pemberian ARV sangat penting pada saat ini karenan penularan ke bayi paling banyak terjadi pada saat inpartu.
AZT diberikan 300 mg per oral setiap 3 jam sampai bayi lahir.
2) Penanganan obstetri : prosedur di kamar bersalin merupakan tindakan bedah, sehingga sikap penolong dan petugas lainnya harus memenuhi standar kewaspadaan universal.
Untuk meminimalisasi penularan pada bayi dan petugas, maka prosedur berikut ini harus dilakukan :
Ibu :
Metode persalinan yang dilakukan pada ibu dengan HIV (pervaginal atau perabdominal), sangat tergantung dari viral load selama kehamilan, terutama saat usia kehamilan 34-36 minggu.
1) Persalinan Kala I :
a) Batasi pemeriksaan dalam.
b) Disinfeksi vagina dengan antiseptik.
c) Fase laten hanya diijinkan berlangsung selama 8 jam, bila melebihi 8 jam maka dilakukan Seksio Cesarea (SC).
d) Seksio Cesarea dipertimbangkan pada beberapa keadaan berikut i) Kadar CD4 kurang dari 500.
ii) Kadar viral load ≥ 1000 copy/ml saat usia kehamilan 34-36 minggu (SC elektif dilakukan pada umur kehamilan 38 minggu).
e) Hindari amniotomi, kecuali pembukaan lengkap dan akan dilakukan pimpinan persalinan.
2) Persalinan Kala II
a) Sedapat mungkin episiotomi dilakukan atas indikasi.
b) Batasi tindakan yang bersifat traumatik bagi ibu dan bayi (vakum, forseps).
c) Setelah bayi lahir, gunting tali pusat.
d) Darah tali pusat diambil 10 ml untuk pemeriksaan HIV bayi.
3) Persalinan Kala III
a) Persalinan Kala III dilakukan dengan manajemen aktif Kala III 4) Persalinan Kala IV
a) Sesuai dengan prosedur standar manajemen Kala IV.
Bayi :
1) Segera setelah bayi lahir, bayi dimandikan dengan sabun antiseptik.
3) Berikan profilaksis AZT pada bayi (2 mg/KgBB) tiap 6 jam dimulai saat umur 8-12 jam sampai 6 minggu.
Penanganan alat-alat bekas pakai sesuai dengan standar kewaspadaan universal yang berlaku.
2.2 Cluster Differentiation 4 (CD4)
Cluster Differentiation 4 merupakan suatu glikoprotein yang diekspresikan di permukaan sel T helper, sel T regulator, monosit, makrofag dan sel dendritik, dimana pada manusia ekspresinya disandi oleh gen CD4. Ditemukan pertama kali tahun 1970 dan awalnya disebut sebagai leu-3 dan T4 sebelum akhirnya dinamakan CD4 pada tahun 1984 (Bernard, 1984). Seperti halnya reseptor permukaan lainya, CD4 merupakan anggota dari immunoglobulin superfamily.
CD4 memiliki 4 domain immunoglobulin (D1-D4) yang terletak dipermukaan ekstraseluler dari sel dan sel T mengekspresikan molekul CD4 di permukaannya, maka dari itu merupakan spesifik untuk antigen yang di presentasikan melalui Major Histocompatibility Complex II (MHC II) (Janeway, et al., 2001).
Gambar 2.3 Reseptor CD4 (Janeway, et al., 2001).
2.2.1 Nilai absolut CD4 dan persentase CD4
Nilai absolut CD4 merupakan pengukuran seberapa banyak, CD4 fungsional yang beredar di dalam darah. Semakin rendah CD4 maka semakin rendah sistim imun tubuh. Pada orang sehat, nilai absolut CD4 berada dalam rentang 600-1200 cell/mm3. Orang yang terinfeksi dengan HIV rata-rata memiliki CD4 < 500. Sedangkan persentase CD4 menggambarkan persentase dari seluruh limfosit yang merupakan sel CD4. Rata-rata orang sehat akan memiliki persentase CD4 sebesar 40 % (Cichocki, 2007).
Nilai absolut CD4 telah lama digunakan dalam menilai status imun penderita HIV. Persentase CD4 memberikan pendekatan yang sedikit berbeda dan mungkin lebih akurat apabila terjadi variasi dalam jumlah absolut CD4 seperti pada kehamilan. Sebagai contoh, seandainya ada 10 limfosit, 5 merupakan CD4 dan 5 merupakan CD8. Maka dari perhitungan nilai absolut akan didapatkan nilai absolut CD4 adalah 5 dan dari perhitungan persentase didapatkan 50 %.
Seandainya oleh suatu faktor tertentu, jumlah limfosit menjadi meningkat menjadi 25, maka nilai absolut akan tetap 5, yang terkesan tidak berubah atau tetap normal, sedangkan dari persentase sudah menurun menjadi 20 % (Cichocki, 2007). Persentase CD4 patut dipertimbangkan sebagai pemeriksaan pada keadaan dimana pemeriksaan nilai absolut CD4 mungkin menunjukkan hasil yang “tinggi palsu” atau “rendah palsu”, seperti pada kehamilan contohnya. (Cichocki, 2007).
2.3 Perubahan Hematologi Dalam Kehamilan dan Pengaruhnya Terhadap Perhitungan CD4
Pada kehamilan maka akan terjadi peningkatan volume darah sebesar 40- 50 % mencapai puncaknya setelah kehamilan 32-34 minggu (Cunningham, et al., 2010b; Koos, et al., 2010). Nilai ini secara individu bervariasi, beberapa wanita hanya sedikit peningkatan dan lainnya dapat mengalami peningkatan hampir dua kali lipat (Cunningham, et al., 2010b). Peningkatan volume darah dalam kehamilan ini memiliki beberapa fungsi, antara lain :
1) Memenuhi kebutuhan metabolisme dari uterus yang membesar dengan sistim vaskuler yang mengalami hipertropi.
2) Mensuplai nutrisi yang cukup untuk pertumbuhan janin dan plasenta yang cepat.
3) Untuk mempertahankan aliran darah karena hambatan aliran darah balik vena yang terjadi saat posisi berdiri dan berbaring terlentang.
4) Mempersiapkan ibu untuk kehilangan darah yang banyak selama proses persalinan.
Peningkatan volume darah ibu terjadi sejak Trimester pertama kehamilan.
Saat 12 minggu, peningkatan volume rata-rata mencapai 15 % dibandingkan saat sebelum hamil. Peningkatan ini paling cepat terjadi pada Trimester II dan kemudian melambat hingga mencapai puncaknya pada Trimester III (32-34 minggu). Akibat peningkatan volume plasma, terjadi penurunan konsentrasi hemoglobin, hematokrit dan viskositas darah secara keseluruhan. Konsentrasi hemoglobin saat cukup bulan rata-rata adalah 12,5 g/dl dan pada 5 % wanita
konsentrasinya mencapai di bawah 11 g/dl. Maka konsentrasi hemoglobin di bawah 11 g/dl dapat dikatakan abnormal dan biasanya disebabkan karena anemia defisiensi besi dibandingkan karena pengaruh hemodilusi (Cunningham, et al., 2010b).
Jumlah leukosit juga meningkat selama kehamilan secara bervariasi, antara 5000-12000/ul, selama persalinan dan puerperium peningkatan ini dapat menjadi sangat tajam, hingga mencapai 25.000/ul, namun rata-rata berada dalam rentang 14.000-16.000/ul (Cunningham, et al., 2010b). Dalam publikasi oleh Tuomala, et al., (1997), disebutkan bahwa terjadi peningkatan CD4 absolut sebesar 2,67 perminggu selama kehamilan. Penelitian yang membandingkan nilai CD4 dalam kehamilan dan masa postpartum menunjukkan variasi yang bermakna dalam nilai hitung absolut CD4. Selain hemodilusi, faktor lain seperti variasi diurnal, luka bakar, malnutrisi, splenektomi dan stress psikologis juga dapat menyebabkan perubahan nilai hitung CD4 (Irwin, 2003). Penelitian Ekouevi, et al., (2007) menunjukkan bahwa, dengan pemeriksaan CD4 absolut, maka kriteria wanita yang harus mendapatkan HAART menurut WHO mengalami variasi selama periode pre dan postpartum. Selama kehamilan sampel yang memenuhi syarat untuk mendapatkan HAART (CD4 < 200 cell/mm3) sebesar 28,3 % dan menjadi 17,2 % saat 1 bulan postpartum (p < 0.001). Jumlah absolut CD4 dalam penelitian ini mengalami peningkatan postpartum. Saat awal studi nilai hitung absolut CD4 rata-rata adalah 355 sel/mm3 dan berubah dalam 1 bulan postpartum menjadi 489 sel/mm3 (p < 0,001). Hal ini tidak terjadi pada persentase CD4, saat
postpartum adalah 25,6 % (p = 1,07). Variasi nilai absolut ini diduga disebabkan karena perubahan fisiologi wanita hamil dari masa prekonsepsi, kehamilan, hingga postpartum. Hal yang menarik dikemukakan sebelumnya oleh Tuomala, et al., (1997) bahwa sebaliknya, terjadi peningkatan nilai absolut CD4 selama kehamilan, dan terjadi penurunan pada tahun pertama postpartum. Studi lain mengemukakan bahwa nilai absolut CD4 lebih baik dalam menilai risiko infeksi oportunistik, namun studi ini tidak menyertakan wanita hamil sebagai sampel penelitian (Gebo, et al., 2004).
Menurut Ekwempu, et al., (2012) menemukan bahwa kehamilan dapat menyebabkan penurunan nilai absolut CD4 baik pada ibu hamil dengan atau tanpa HIV pada Trimester kehamilan yang berbeda. Penelitan lain menyebutkan bahwa keadaan seperti penyakit fibrosis hati dapat menyebabkan diskordansi dari perhitungan nilai absolut CD4, dalam keadaan ini maka dalam menilai status imun penderita HIV patut dipertimbangkan pemeriksaan persentase CD4 (Claassen, et al., 2012). Hal yang sedikit berbeda disampaikan oleh Hoffman, et al., (2009). Dalam uraiannya disebutkan bahwa pemeriksaan CD4 absolut lebih superior dalam menilai status imun penderita dengan HIV, terutama dengan nilai absolut <200 sel/mm3. Terlepas dari beberapa penelitian yang menyebutkan bahwa persentase CD4 memiliki kelebihan dalam menilai status imun penderita HIV, WHO hingga saat ini tetap menganjurkan pemeriksaan CD4 absolut sebagai prediktor fungsi imun penderita HIV dalam menentukan terapi ARV (WHO, 2014).
Dari beberapa studi yang disebutkan maka dapat terlihat bahwa terdapat suatu kontroversi dan hasil yang belum konsisten, meskipun kini banyak ahli berpendapat bahwa persentase CD4 dalam kehamilan lebih memiliki arti klinis dan prognostik yang lebih bermakna, terutama pada keadaan tertentu yang dicurigai dapat menyebabkan diskordansi dari nilai absolut CD4.
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Sampai saat ini, nilai absolut CD4 dipergunakan secara luas untuk diagnosis, terapi, dan prognosis pada penderita HIV; tidak membedakan apakah penderita hamil atau tidak hamil.
Pada kehamilan, terjadi hemodilusi alamiah yang mengakibatkan peningkatan volume darah sebanyak 40-50 %, juga disertai oleh peningkatan leukosit yang bervariasi. Pola peningkatan volume darah adalah 15 % pada Trimester I, 25 % pada akhir Trimester II, dan meningkat tajam menjadi 40-50 % pada Trimester III dimana puncaknya pada usia 32-34 minggu. Hemodilusi tersebut mungkin berpengaruh terhadap nilai absolut CD4.
Selain itu, beberapa kondisi dapat pula mempengaruhi nilai CD4 seperti variasi diurnal, luka bakar, malnutrisi, splenektomi, infeksi, gangguan fungsi hati dan stres psikologis. Dengan demikian, hemodilusi dan beberapa variabel tersebut mungkin mempengaruhi nilai absolut CD4 sehingga akurasinya diragukan.
Kurangnya akurasi pemeriksaan nilai absolut CD4 dalam menilai status imun pasien hamil dengan HIV Trimester II dan III akan berdampak pada kualitas layanan PMTCT. Di sisi lain, terdapat pemeriksaan persentase CD4 yang diduga bersifat lebih informatif. Metode ini mungkin lebih tepat diterapkan pada pasien HIV dalam keadaan hamil karena diduga lebih stabil dan tidak banyak dipengaruhi oleh faktor-faktor di atas.
24
3.2 Konsep Penelitian
Bagan 3.1 Konsep Penelitian Hamil dengan HIV
Positif
CD4
Persentase CD4 Absolut CD4
- Stres psikologis
- Luka bakar - Splenektomi - Malnutrisi - Gangguan fungsi hati - Variasi diurnal - Infeksi oportunistik
Trimester III Trimester II
Persentase CD4 Absolut CD4
Variabel pengganggu Variabel terkontrol Variabel bebas Variabel tergantung Keterangan :
3.3 Hipotesis Penelitian
1 Terdapat perbedaan yang bermakna dari nilai absolut CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
2 Terdapat perbedaan yang tidak bermakna dari nilai persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
3 Variasi nilai absolut CD4 lebih besar dibandingkan dengan persentase CD4 pada kehamilan dengan HIV Trimester II dan III.
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan suatu penelitian observasional dengan menggunakan rancangan studi kohort untuk melihat bagaimana variasi nilai absolut CD4 dibandingkan persentase CD4 pada wanita hamil dengan HIV Trimester II dan III.
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian
Pengambilan sampel penelitian dilakukan di Poliklinik PMTCT Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar, mulai Oktober 2011 hingga Oktober 2013. Pemeriksaan nilai absolut CD4 dan persentase CD4
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian
Ibu hamil dengan infeksi
HIV
Absolut CD4
Trimester II Trimester III
Persentase
CD4 Persentase
Absolut CD4 CD4
Analisis Analisis
4.3 Penentuan Sumber Data
4.3.1 Populasi penelitian
Populasi target dari penelitian ini adalah wanita hamil dengan infeksi HIV Trimester II dan III.
4.3.2 Sampel penelitian
Sampel penelitian ini adalah seluruh wanita hamil dengan HIV Trimester II dan III yang datang ke Poliklinik PMTCT bagian Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah dan telah mendapatkan terapi ARV.
4.3.3 Kriteria inklusi
Kriteria Inklusi dari penelitian adalah sebagai berikut :
1. Wanita hamil terinfeksi HIV Trimester II dan III di RSUP Sanglah.
2. Bersedia untuk Ante Natal Care (ANC) secara rutin di poliklinik PMTCT RSUP Sanglah.
3. Bersedia ikut serta dalam penelitian dan dapat diambil darahnya pada Trimester II dan III kehamilan.
4. Telah mendapatkan ARV minimal 4 minggu.
4.3.4 Kriteria eksklusi
Kriteria eksklusi dari penelitian adalah sebagai berikut : 1. Memiliki BMI <18,5.
2. Menderita luka bakar.
3. Pernah menjalani operasi splenektomi.
4. Gangguan fungsi hati.
5. Infeksi oportunistik.
4.3.5 Perhitungan besar sampel penelitian
Besar sampel pada penelitian ini dihitung dengan menggunakan rumus sebagai berikut (Lameshow, et al., 1997):
Zα2 (pq) d 2 Keterangan:
n = besar sampel Zα = 1,96 (α = 0,05)
p = 2,7 % (prevalensi HIV/AIDS pada ibu hamil di populasi) q = 97,3 % (1-p)
d = 7,5 % (penyimpangan absolut penelitian)
Berdasarkan hasil perhitungan dengan menggunakan rumus di atas, diperoleh besar sampel penelitian adalah 17,94 sampel, dibulatkan menjadi 18.
Setelah ditambahkan 10 % maka jumlah sampel menjadi 20.
4.3.6 Cara pengambilan sampel
Sampel penelitian ini adalah seluruh wanita hamil dengan HIV Trimester II dan III yang datang ke Poliklinik PMTCT bagian Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah dari periode Oktober 2011 sampai dengan Oktober 2013.
4.4. Variabel Penelitian
4.4.1. Identifikasi variabel penelitian
Identifikasi variabel penelitian adalah sebagai berikut : n =
CD4.
2. Variabel bebas : kehamilan dengan infeksi HIV.
3. Variabel terkontrol : variasi diurnal, splenektomi, gangguan fungsi hati, luka bakar, malnutrisi, infeksi oportunistik.
4. Variabel pengganggu : stress psikologis.
4.4.2. Definisi operasional variabel
1. Kehamilan dengan infeksi HIV adalah wanita hamil dengan infeksi HIV, yang telah diperiksa sesuai dengan prosedur diagnosis kehamilan dan HIV di RSUP Sanglah.
2. Nilai absolut CD4 adalah jumlah absolut CD4 yang diukur pada Trimester II dan III, dengan menggunakan alat flowcytometer.
3. Persentase CD4 adalah persentase CD4 dari seluruh limfosit fungsional yang diukur pada Trimester II dan III, dengan menggunakan alat flowcytometer.
4. Variasi nilai absolut CD4 dan persen CD4 adalah perbedaan hasil pemeriksaan antara nilai absolut CD4 dan persentase CD4 yang didapat dari dua kali pemeriksaan pada Trimester II dan III
5. Malnutrisi dapat nilai dengan mengukur Body Mass Index (BMI). BMI <
18,5 dapat dikategorikan malnutrisi (Pinson, 2011).
6. Luka bakar adalah segala bentuk cedera/trauma jaringan tubuh yang disebabkan oleh paparan panas. Pada penelitian ini, luka bakar yang dimaksudkan adalah luka bakar grade III atau dengan luas ≥ 25 %.
7. Splenektomi adalah operasi pengangkatan lien (limpa) yang dilakukan baik sebelum atau selama kehamilan yang ditegakkan melalui catatan medis pasien dan anamnesis.
8. Gangguan fungsi hati adalah gangguan dari fungsi hati yang dinilai dengan melihat peningkatan enzim hati yaitu; Aspartat Transaminase (AST) dan Alanin Transaminase (ALT).
9. Infeksi oportunistik adalah infeksi karena lemahnya sistim kekebalan tubuh yang disebabkan oleh bakteri, virus, jamur atau protozoa yang pada individu normal tidak menyebabkan penyakit. Infeksi oportunistik dalam penelitian ini ditegakkan oleh bagian penyakit dalam.
10. Stress psikologis adalah berbagai stimulus psikis yang berasal dari dalam atau luar yang menyebabkan gangguan psikis, dimana keadaan ini secara alamiah akan dihindari oleh individu tersebut.
4.5 Bahan Penelitian
Bahan dari penelitian ini adalah darah vena cubiti yang diambil dari pasien hamil dengan HIV sebanyak 5 cc, kemudian ditempatkan dalam tabung yang mengandung EDTA.
4.6 Instrumen Penelitian dan Metode pemeriksaan 4.6.1. Instrumen penelitian
Instrumen yang digunakan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut : 1. Lembar pengesahan
2. Spuit 5 cc.
4. Kapas alkohol.
5. Sarung tangan semisteril.
4.6.2 Metode pemeriksaan
Metode pemeriksaan yang digunakan untuk menghitung nilai absolut CD4 dan persentase CD4 adalah menggunakan alat flowcytometer.
4.7 Prosedur Penelitian
Alur pengumpulan data dan prosedur penelitian ini, dijelaskan dalam gambar dan langkah-langkah berikut :
Langkah-langkah penelitian dijelaskan sebagai berikut :
1. Ibu hamil yang datang ke PMTCT dimasukkan ke dalam populasi penelitian, dan bagi yang bersedia ikut dalam penelitian akan dijadikan sampel. Wanita yang yang datang ke PMTCT diberikan penjelasan tentang penelitian ini, begitu juga dengan keluarganya. Setelah mengerti dan bersedia, penderita diminta menandatangani informed consent.
2. Identitas dan hasil pemeriksaan fisik, dan laboratorium rutin yang dilakukan di PMTCT dicatat.
3. Pengambilan sampel darah :
a) Pengambilan sampel dilakukan sebanyak dua kali, yaitu pada Trimester II dan Trimester III. Untuk pengambilan pertama kali dilakukan minimal 4 minggu setelah pasien mendapatkan ARV.
b) Untuk menghindari pengaruh variasi diurnal, pengambilan sampel darah dilakukan mulai pk. 11.00-12.00 WITA.
c) Penderita berbaring di tempat tidur dalam posisi terlentang.
d) Kenakan sarung tangan semi steril dan lakukan asepsis di daerah lengan bagian dalam pada pelipatan siku (vena cubiti).
e) Siapkan spuit 5 cc dan tabung penampung darah.
f) Minta bantuan asisten untuk melakukan kompresi pada lengan atas agar vena cubiti tampak menonjol.
g) Lakukan pengambilan sampel darah dengan menusukkan jarum spuit dengan arah 450 pada vena cubiti.
h) Aspirasi darah sebanyak 5 cc.
i) Masukkan ke tabung penampung darah yang mengandung EDTA.
4. Sediaan dikirim ke laboratorium Prodia untuk dilakukan pemeriksaan.
Pemeriksaan nilai absolut CD4 dan persentase CD4 menggunakan teknik flowcytometry.
5. Setelah data dari seluruh sampel pada ke dua pemeriksaan (kunjungan Trimester II dan Trimester III) terkumpul maka data tersebut dapat dianalisis.
Gambar 4.2 Alur Penelitian
4.8 Analisis Data
Data dianalisis dengan menggunakan Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 17,0 for windows dan disajikan dalam bentuk tabel.
1. Analisis deskriptif untuk karakteristik pasien berdasarkan usia, umur kehamilan, dan BMI.
2. Uji Shapiro-Wilk untuk mengetahui normalitas data.
3. Uji komparasi dengan uji t dan uji chi square untuk menilai variasi nilai absolut CD4 dan persentase CD4.
Kriteria eksklusi ANC di poliklinik PMTCT RSUP Sanglah
dan telah mendapat ARV
Kriteria Inklusi
Pemeriksaan CD4 absolut &
persentase CD4 Trimester II Sampel
Pemeriksaan CD4 absolut &
persentase CD4 Trimester III
Perbandingan nilai CD4 absolut dan persentase CD4
BAB V
HASIL PENELITIAN
Penelitian dengan rancangan kohort melibatkan 20 ibu hamil dengan HIV yang melakukan kunjungan ANC di poliklinik PMTCT RSUP Sanglah Denpasar dari bulan Oktober 2011 sampai bulan Oktober 2013. Distribusi karakteristik pasien yang meliputi usia, umur kehamilan Trimester II, Trimester III, dan BMI.
Uji normalitas data dengan menggunakan Shapiro-Wilk menunjukkan distribusi data absolut CD4 dan persentase CD4 pada Trimester II dan III terdistribusi secara normal (p>0,05).
5.1 Karakteristik Sampel Penelitian
Data karakteristik subjek yang meliputi umur, umur kehamilan Trimester II, Trimester III, dan BMI disajikan pada Tabel 5.1.
Tabel 5.1
Karakteristik Subjek yang Meliputi Umur, Umur Kehamilan Trimester II dan Trimester III, dan BMI
Variabel Nilai
Rerata (SB) Rentangan
Umur (th) 27,50±5,11 18-37
Umur Kehamilan Trimester II (mgg) 23,20±2,29 20-27 Umur Kehamilan Trimester III (mgg) 32,80±1,40 31-35
BMI 20,53±1,30 18,7-22,5
Tabel 5.1 di atas, menunjukkan bahwa rerata umur pasien adalah 27,50±5,11 tahun, umur kehamilan Trimester II adalah 23,20±2,29 minggu, Trimester III adalah 32,80±1,40 minggu, dan BMI pasien adalah 20,53±1,30.
5.2 Perbandingan CD4 Absolut dan Persentase CD4 pada Kehamilan Dengan HIV Trimester II dan III
Sebanyak 20 sampel dengan pemeriksaan CD4 berdasarkan pada nilai absolut CD4 dan nilai persentase CD4 dianalisis. Perbandingan nilai absolut CD4 dan persentase CD4 antara Trimester II dengan Trimester III pada kehamilan dengan HIV dianalisis dengan uji t-paired. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.2.
Tabel 5.2
Perbandingan Absolut CD4 dan Persentase CD4 pada Kehamilan dengan HIV Trimester II dan III
Variabel Umur Kehamilan
P Trimester II Trimester III
CD4 Absolut 309,80±144,53 355,10±158,35 0,135
CD4 Persentase 20,95±9,63 23,20±10,33 0,105
Tabel 5.2 di atas, menunjukkan bahwa dengan uji t-paired didapatkan nilai p > 0,05 pada ke dua nilai CD4, hal ini berarti bahwa tidak ada perbedaan rerata nilai CD4 baik absolut maupun persentase antara Trimester II dengan Trimester III pada kehamilan dengan HIV.
Untuk mengetahui pengaruh kehamilan perubahan terhadap perubahan nilai CD4 (absolut dan persentase), dipakai uji Chi-Square. Hasil analisis disajikan pada Tabel 5.3.
Tabel 5.3
Perubahan Nilai Absolut CD4 dan Persentase CD4 pada Kehamilan dengan HIV Trimester II dan III
Perubahan CD4
RR IK 95% p
Menurun Tidak Menurun CD4
Persentase 7 13
1,00 0,43-2,33 1,00
Absolut 7 13
Tabel 5.3 di atas menunjukkan bahwa pengaruh kehamilan terhadap perubahan nilai persentase CD4 dan absolut CD4 Trimester II dan III pada kehamilan dengan HIV tidak berbeda secara bermakna (RR = 1,00, IK 95% = 0,43-2,33, p=1,00).
BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Perbandingan Nilai Absolut CD4 Ibu Hamil dengan Infeksi HIV pada Trimester II dan III
Hasil perhitungan nilai absolut CD4 Trimester II dan III menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan. Nilai rata-rata absolut CD4 pada Trimester II adalah 309,80±144,53 dan untuk Trimester III adalah 355,10±158,35 (p= 0,135), perbedaan ini tidak signifikan. Hal ini tidak sesuai dengan hipotesis penelitian, dan kehamilan tidak terbukti menyebabkan variasi nilai absolut CD4.
Penelitian Ekouevi, et al., (2007) menunjukkan bahwa, dengan pemeriksaan CD4 absolut maka kriteria wanita yang harus mendapatkan HAART menurut WHO mengalami variasi selama periode pre dan post partum. Selama kehamilan sampel yang memenuhi syarat untuk mendapatkan HAART (CD4 <
200 cell/mm3) sebesar 28,3 % dan menjadi 17,2 % saat 1 bulan postpartum (p <
0.001). Jumlah absolut CD4 dalam penelitian ini mengalami peningkatan saat postpartum. Saat awal studi nilai hitung absolut CD4 rata-rata adalah 355 sel/mm3 dan berubah dalam 1 bulan postpartum menjadi 489 sel/mm3 (p < 0,001). Hal ini tidak terjadi pada persentase CD4, saat pemeriksaan pertama median persentase CD4 adalah 24,8 % dan saat 1 bulan postpartum adalah 25,6 % (p = 1,07).
Ekwempu, et al., (2012) menemukan bahwa kehamilan dapat menyebabkan penurunan nilai absolut CD4 baik pada ibu hamil dengan atau tanpa HIV pada trimester kehamilan yang berbeda.
38
Pada kehamilan, terjadi hemodilusi alamiah yang mengakibatkan peningkatan volume darah sebanyak 40-50 %, juga disertai oleh peningkatan leukosit yang bervariasi. Pola peningkatan volume darah adalah 15 % pada Trimester I, 25 % pada akhir Trimester II, dan meningkat tajam menjadi 40-50 % pada Trimester III dimana puncaknya pada usia 32-34 minggu (Cunningham, et al., 2010b). Hemodilusi tersebut yang diduga mungkin berpengaruh terhadap nilai absolut CD4. Variasi nilai absolut dari berbagai penelitian ini diduga disebabkan karena perubahan fisiologi wanita dari masa prekonsepsi, kehamilan, hingga postpartum. Meskipun ditemukan variasi dari nilai hitung absolut CD4 dari penelitian terdahulu yang diduga disebabkan karena proses hemodilusi dalam kehamilan, tidak menutup kemungkinan bahwa variasi yang terjadi disebabkan karena faktor lain di luar kehamilan yang menyebabkan adanya perbedaan hasil dari berbagai penelitian yang telah dilakukan.
Penelitian ini tidak menemukan pengaruh kehamilan terhadap nilai absolut CD4. Setelah melakukan kontrol terhadap variabel pengganggu (luka bakar splenektomi, malnutrisi, gangguan fungsi hati, variasi diurnal), sedapat mungkin hanya pengaruh kehamilan terhadap nilai absolut CD4 saja yang dinilai dalam penelitian ini, meskipun masih ada beberapa variabel pengganggu dalam penelitian ini yang belum dapat disingkirkan. Hasil penelitian ini, sesuai dengan yang didapatkan oleh Birgit, et al., (2005). Dalam studinya yang mempelajari mengenai pengaruh dari kehamilan dan menopause terhadap nilai hitung absolut CD4, hasil yang didapatkan menunjukkan bahwa kehamilan tidak memiliki
penelitian ini cenderung meningkat selama Trimester II ke Trimester III (309,80±144,53 vs 355,10±158,35), meskipun secara statistik tidak signifikan.
Tuomala, et al., (1997) menemukan hal yang serupa, terjadi peningkatan nilai absolut CD4 selama kehamilan sebesar 2,76 per minggu, dan terjadi penurunan pada tahun pertama postpartum.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pemeriksaan nilai absolut CD4 absolut merupakan parameter yang dapat dipercaya dalam menilai status imun ibu hamil dengan HIV pada Trimester II dan III, setelah menyingkirkan variabel pengganggu yang diduga dapat menyebabkan variasi nilai hitung absolut CD4.
6.2 Perbandingan Nilai Persentase CD4 Ibu Hamil dengan Infeksi HIV pada Trimester II dan III
Berdasarkan hasil uji statistik terhadap nilai persentase CD4 Trimester II dan III pada kehamilan dengan HIV menunjukkan hasil yang tidak signifikan yaitu; 20,95±9,63 pada Trimester II dan 23,20±10,33 pada Trimester III (p = 0,105). Hal ini berarti hemodilusi dalam kehamilan dari Trimester II dan III tidak mempengaruhi nilai persentase CD4. Hal ini sesuai dengan hipotesis penelitian ini bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara nilai persentase CD4 Trimester II dan III.
Beberapa penelitian terdahulu menemukan bahwa, dalam keadaan tertentu nilai persentase CD4 merupakan parameter yang lebih baik dalam menentukan status imun penderita HIV. Penyakit fibrosis hati dapat menyebabkan diskordansi dari perhitungan nilai absolut CD4, dalam keadaan ini maka dalam menilai status imun penderita HIV patut dipertimbangkan pemeriksaan persentase CD4
