KADAR SERUM INTERFERON GAMMA PADA WANITA HAMIL TRIMESTER KETIGA PREEKLAMPSIA DAN WANITA HAMIL
TRIMESTER KETIGA NORMOTENSI
TESIS MAGISTER
Oleh :
Ahmad Syauki 127041058
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2018
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5
PEMBIMBING:
dr. Herbert Sihite, M.Ked(OG), SpOG dr. Dudy Aldiansyah, M.Ked(OG), SpOG.K
PENYANGGAH :
Dr. dr. Binarwan Halim, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Cut Adeya Adella, SpOG.K
Diajukan untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar
Magister Kedokteran Klinik
KATA PENGANTAR
“Bismillahirrahmanirrahim”
Segala Puji dan Syukur saya panjatkan kepada ALLAH SWT, Tuhan Yang Maha Esa. Hanya atas izin dan kemurahan-Nya lah penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan baik. Sholawat dan salam saya haturkan kepada baginda Muhammad S.A.W, beserta seluruh anbiyaa’ dan para rasul, serta keluarga dan umat mereka seluruhnya.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh gelar magister dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis saya ini masih banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, dengan judul:
“KADAR SERUM INTERFERON GAMMA PADA WANITA HAMIL TRIMESTER KETIGA PREEKLAMSIA DAN WANITA HAMIL TRIMESTER
KETIGA NORMOTENSI”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
1. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Magister Kedokteran Klinis dan Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
2. Dr. dr. Makmur Sitepu, M.Ked(OG), SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. Riza Rivany, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. Sarma N Lumbanraja, SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; yang telah bersama-sama berkenan membimbing saya menyelesaikan Program Magister Kedokteran Klinis
3. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), selaku Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan pada saat saya diterima mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi; Prof. Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), selaku Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK- USU Medan; Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), selaku Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), selaku Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi dan Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Fakultas Kedokteran USU Medan.
4. Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi dan para guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H.Adam Malik, RSUD dr.Pirngadi, RSU Haji Mina Medan, RS KESDAM II Putri Hijau, Medan, dan RSU Sundari yang telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan.
5. Kepada Prof. dr. Fauzie Sahil, SpOG(K), selaku orang tua angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.
6. Kepada dr. Herbert Sihite, M.Ked(OG), SpOG selaku pembimbing tesis saya, yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada saya dalam melakukan penelitian ini sebagai pembimbing utama saya bersama dengan dr. Dudy Aldianysah, M.Ked(OG), SpOG(K)yang telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai bersama Dr. dr. Binarwan Halim, M.Ked(OG), SpOG(K), dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG(K), dan dr. Cut Adeya Adella, SpOG(K)selaku penguji dan narasumber yang dengan penuh kesabaran telah meluangkan waktunya yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai. Semoga ilmu yang dokter berikan dipandang Allah SWT sebagai amal jariyah di hadapan-Nya, Amin Ya Rabbal ‘Alamin.
7. Kepala SMF Kebidanan dan Kandungandr. TM. Ichsan, SpOG, Sekretaris SMF Kebidanan dan Kandungan dr. Hanudse Hartono, M.Ked(OG), SpOG(K), Koordinator Pelayanan dr. Risman F Kaban, M.Ked(OG), SpOG(K), Koordinator Pendidikan dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K), Koordinator Penelitiandan Ketua Divisi Obstetri Ginekologi Sosial dr. Khairani Sukatendel, M.Ked(OG), SpOG(K), Koodinator Peningkatan Mutu dr M. Fahdhy, M.Sc, SpOG(K), Ketua Divisi Fetomaternal Dr. dr. Makmur Sitepu, M.Ked(OG), SpOG(K), Ketua Divisi Fertilitas dan Endokrinologi Reproduksi dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG(K), Ketua Divisi Onkologi dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K), dan Ketua Divisi Uroginekologi dr. M. Rhiza Z Tala, M.Ked(OG), SpOG(K).
8. Direktur RSUP H.Adam Malik Medan, Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan, Direktur RSU Haji Mina Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi SMF Obgyn RSU Haji Mina Medan,Ketua Yayasan dan Direktur RSU Sundari, serta paramedis maupun non medis-paramedis dan seluruh pegawai di lingkungan rumah sakit yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan Magister Kedokteran dan Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
9. Kepada sahabat-sahabat saya sejawat satu angkatan, dan rekan sejawat PPDS, saya ucapkan terima kasih untuk kebersamaan dan kerjasamanya selama pendidikan hingga saat ini.
Sembah sujud, hormat, dan terimakasih yang tak terhingga dari lubuk hati sanubari yang terdalam saya haturkan kepada kedua orang tua yang saya hormati, cintai dan sayangi, ayahanda Drs. H. Asri Ismail, Akdan ibunda Hj. Susilawati, SPd. Tiada kata yang dapat melukiskan terimakasih tersebut kepada kedua orangtua saya, melainkan rasa syukur yang tidak terhingga kepada ALLAH SWT karena telah menitipkan saya kepada orangtua yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, mendidik dan mendukung saya dengan penuh keikhlasan dan kasih sayang, semenjaklahir hingga saat ini. Hanya ALLAH SWT yang dapat membalas kebaikan yang telah mereka berikan selama ini, dan semoga saya dapat menjadi hiasan dunia maupun akhirat bagi mereka berdua, Amin.
Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada bapak mertua Drs. Mulyono dan ibu mertua Efrinelta yang telah banyak membantu, mendoakan dan memberikan dorongan dan perhatian kepada saya selama mengikuti pendidikan ini.
Buat istriku tercinta Sylvia Wulandari, SKM yang mempunyai kesetiaan, kesabaran dan kasih sayang tanpa batas kepada saya sebagai suami yang memiliki banyak kekurangan dalam hal waktu dan perhatian karena tuntutan pendidikan. Kepada malaikat kecil kami Sheila Mikhayla Syauki yang selalu menjadi penyemangat. Semoga Allah SWT senantiasa menjadikan kita pasangan dan keluarga yang sakinah mawaddah warrahmah selamanya.
Kepada kakakku Elisa Asri, SE, MBA dan adikku Fitrianti Santana Asri, SE, MBA terima kasih atas dukungan kepada saya selama menjalani pendidikan.
Kepada seluruh pihak yang saya sebutkan maupun tidak tersebut sebelumnya, saya memohon maaf atas segala kekhilafan yang saya lakukan selama ini, baik yang disadari maupun tidak. Semoga kita semua selalu menjadi orang-orang yang rendah hati, ikhlas, bersyukur, serta selalu dalam ampunan, kemudahan, dan kasih sayang dari ALLAHSWT, amin.
Medan, September 2018
Ahmad Syauki
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini :
Nama : Ahmad Syauki
Program Studi : Magister Obstetri dan Ginekologi Departemen : Obstetri dan Ginekologi
Fakultas : Kedokteran Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan menyetujui untuk memberikan kepada Departemen Obstetri & Ginekologi Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-exlusive Royalty-Free Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul:
KADAR SERUM INTERFERON GAMMA PADA WANITA HAMIL TRIMESTER KETIGA PREEKLAMSIA DAN WANITA HAMIL TRIMESTER
KETIGA NORMOTENSI
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Nonesklusif ini Departemen Obstetri & Ginekologi Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempubliskan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan
Pada tanggal : 17 September 2018 Yang menyatakan
( Ahmad Syauki )
KADAR SERUM INTERFERON GAMMA PADA WANITA HAMIL TRIMESTER KETIGA PREEKLAMSIA DAN WANITA HAMIL TRIMESTER
KETIGA NORMOTENSI Ahmad Syauki
Binarwan Halim, Iman Helmi Effendi, Cut Adeya Adella , Herbert Sihite, Dudy Aldiansyah, Program Studi Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Abstrak
Tujuan:
Untuk mengetahui perbedaan kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dan normotensi.
Metode:
Penelitian ini merupakan penelitian analitik komparatif dengan desain case controldengan jumlah subjek penelitian sebanyak 50 wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dan normotensi di RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD dr. Pirngadi medan, serta Rumah Sakit jejaring Medan pada Januari 2017 sampai Agustus 2017.
Subjek diseleksi secara consecutive sampling dan sampel didapat dari darah pasien dan diukur kadar serum interferon gamma dengan metode ELISA. Data dianalisis menggunakan statistik deskriptif dan uji Mann-Whitney. Nilai p kurang dari 0,05 diterapkan pada setiap uji statistik sebagai signifikan.
Hasil:
Sebagian besar subjek penelitian wanita hamil trimester ketiga dengan preeklampsia berusia 20-35 tahun, dengan indeks massa tubuh ≥ 25 kg/m 2, dan sebagian besar telah memiliki anak lebih dari 2 orang. Sedangkan pada kelompok wanita hamil trimester ketiga normotensi, sebagian besar dengan indeks massa tubuh 23-24,9 kg/m2. Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia adalah 6,51 ng/ml (median) dengan nilai minimum-maksimum adalah 4,12-10,12 ng/ml. Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga normotensi adalah 1.15 ng/ml (median) dengan nilai minimum-maksimum adalah 0.89-1.89 ng/ml. Rerata kadar interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia lebih tinggi dibandingkan normotensi, ditemukan perbedaan yang bermakna secara statistik.
Kesimpulan:
Terdapat perbedaan yang bermakna pada kadar serum interferon gamma wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dan normotensi dimana kadar serum interferon gamma wanita hamil trimester ketiga preeklampsia lebih tinggi
Kata kunci:
Interferon gamma, wanita hamil trimester ketiga preeklampsia, wanita hamil trimester ketiga normotensi.
DIFFERENCES OF SERUM LEVELS INTERFERON GAMMA IN PREECLAMPSIA AND NORMOTENSION PREGNANCY
IN THIRD TRIMESTER
Binarwan Halim, Iman Helmi Effendi, Cut Adeya Adella Ahmad Syauki, Herbert Sihite, Dudy Aldiansyah,
Department of Obstetrics and Gynecology Faculty of Medicine, University of Sumatera Utara Abstract
Objective:
To analyze differences in serum levels interferon gamma in preeclampsia and normotension pregnant women third trimester.
Method:
This study is a comparative analytic study with case control design on 50 subjects with preeclampsia and normotension pregnant women third trimester at Haji Adam Malik Hospital, dr. Pirngadi Hospital and networking hospital in Medan in January to August 2017. Subjects were selected by consecutive sampling and samples obtained from the patient's blood and measured by ELISA. Data were analyzed using descriptive statistics and Mann-Whitney test. A p-value less than 0.05 is applied to each statistical test as significant.
Result:
The majority of preeclampsia pregnant women third trimester subject aged between 20- 35 years, with body mass index ≥ 25 kg/m2, and have had more than 2 children.
Whereas most of the normotension pregnant women third trimester subject body mass index between 23-24,9 kg/m2. The median rank of Interferon gamma in preeclampsia on third trimester pregnancy is 6,51 ng/ml and min-max 4,12-10,12 ng/ml. The median rank of Interferon gamma in normotension on third trimester pregnancy is 1,15 ng/ml and min-max 0,89-1,89 ng/ml. The mean serum interferon gamma levels of preeclampsia on third trimester pregnancy is higher than normotension, and found statistically significant.
Conclusion:
There was a significant difference in serum interferon gamma levels between patients with preeclampsia on third trimester pregnancy and normotension in which serum interferon gamma levels of subjects with preeclampsia on third trimester pregnancy were higher.
Keywords: Interferon gamma, preeclampsia on third trimester pregnancy, normotension on third trimester pregnancy.
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS LEMBAR PENGESAHAN
KATA PENGANTAR ... i
LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ... v
ABSTRAK ... vi
DAFTAR ISI... ix
DAFTAR TABEL... xi
DAFTAR GAMBAR... xii
DAFTAR SINGKATAN... xiii
DAFTAR LAMPIRAN... xiv
BAB I. PENDAHULUAN... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Rumusan Masalah... 4
1.3 Tujuan Penelitian... 4
1.3.1 Tujuan Umum... 4
1.3.2 Tujuan Khusus... 4
1.4 Manfaat Penelitian... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 6
2.1 Preeklampsia... 6
2.1.1 Definisi... 6
2.1.2 Insidensi... 8
2.1.3 Faktor Resiko... 8
2.1.4 Etiologi... 10
2.1.5 Patogenesis... 11
2.2 Interferon Gamma... 13
2.3 Interferon Gamma pada Preeklampsia... 14
2.4 Kerangka Teori... 18
2.5 Kerangka Konsep... 19
2.6 Hipotesis Penelitian... 19
BAB III METODOLOGI PENELITIAN... 20
3.1 Rancangan Penelitian... 20
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 20
3.2.1 Tempat Penelitian... 20
3.2.2 Waktu Penelitian... 20
3.3 Populasi Penelitian... 20
3.3.1 Kriteria Inklusi... 20
3.3.2 Kriteria Ekslusi... 21
3.3.3 Besar Sampel... 21
3.4 Tehnik Pengambilan Sampel... 22
3.5 Instrumen Penelitian... 22
3.6 Cara Kerja Penelitian... 22
3.7 Variabel Penelitian... 23
3.8 Persetujuan Setelah Penjelasan... 24
3.9 Etika Penelitian... 24
3.10 Alur Penelitian... 25
3.11 Definisi Operasional... 26
3.12 Metode Pengolahan dan Analisa Data... 28
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 29
4.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 29
4.2 Kadar Serum Interferon Gamma pada Wanita Hamil Trimester Ketiga Preeklampsia 31 4.3 Kadar Serum Interferon Gamma pada Wanita Hamil Trimester KetigaNormotensi 32 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN... 36
5.1 Kesimpulan... 36
5.2 Saran... 36
DAFTAR PUSTAKA... 38
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Sekitar delapan juta perempuan pertahun mengalami komplikasi kehamilan dan lebih dari setengah juta diantaranya meninggal dunia, dimana 99% terjadi dinegara berkembang. Angka kematian akibat komplikasi kehamilan dan persalinan di negara maju yaitu 1 dari 5000 perempuan, dimana angka ini jauh lebih rendah dibandingkan di negara berkembang yaitu 1 dari 11 perempuan meninggal akibat komplikasi kehamilan dan persalinan.1
Angka Kematian Ibu (AKI) merupakan salah satu indikator kesuksesan pembangunan suatu negara karena peningkatan kualitas hidup perempuan merupakan salah satu syarat pembangunan sumber daya manusia. Tingginya AKI mengindikasikan masih rendahnya tingkat kesejahteraan penduduk dan secara tidak langsung mencerminkan kegagalan pemerintah dan masyarakat untuk mengurangi resiko kematian ibu dan anak.2
Tingginya Angka Kematian Ibu (AKI) masih merupakan masalah kesehatan di indonesia dan juga mencerminkan kualitas pelayanan kesehatan selama kehamilan dan nifas. AKI di Indonesia masih merupakan salah satu yang tertinggi di negara Asia Tenggara. Berdasarkan Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia (SDKI) tahun 2012, AKI di Indonesia sebesar 359 per 100.000 kelahiran hidup.1,2 AKI kembali menunjukkan penurunan menjadi 305 kematian ibu per 100.000 kelahiran hidup
berdasarkan hasil Survei Penduduk Antar Sensus (SUPAS) tahun 2015.2 Jika dibandingkan kawasan The Association of Southeast Asian Nations (ASEAN), AKI pada tahun 2007 masih cukup tinggi. AKI di Singapura hanya 6 per 100.000 kelahiran hidup, Brunei 33 per 100.000 kelahiran hidup, Filipina 112 per 100.00 kelahiran hidup, serta Malaysia dan Vietnam sama-sama mencapai 160 per 100.000 kelahiran hidup.2,3
Tiga penyebab utama kematian ibu selama melahirkan, saat persalinan dan setelah persalinan adalah perdarahan ( 30% ), hipertensi dalam kehamilan ( 25% ), dan infeksi (12%).4World Health Organization (WHO) memperkirakan kasus preeklampsia tujuh kali lebih tinggi di negara berkembang daripada di negara maju.4 Prevalensi preeklampsia di negara maju adalah 1.3% - 6%, sedangkan di negara berkembang adalah 1.8% - 18%.5,6 Insiden preeklampsia di Indonesia sendiri adalah 128.273 per tahun atau sekitar 5.3%.7 Kecenderungan yang ada dalam dua dekade terakhir ini tidak terlihat adanya penurunan yang nyata terhadap insiden preeklampsia, berbeda dengan insiden infeksi yang semakin menurun sesuai dengan perkembangan temuan antibiotik.6
Preeklampsia merupakan masalah kedokteran yang serius dan memiliki tingkat kompleksitas yang tinggi. Besarnya masalah ini bukan hanya karena preeklampsia berdampak pada ibu saat hamil dan melahirkan, namun juga menimbulkan masalah paska persalinan akibat disfungsi endotel di berbagai organ, seperti resiko penyakit kardiometabolik dan komplikasi lainnya.8
Preeklampsia merupakan kumpulan gejala yang timbul pada ibu hamil diatas 20 minggu, bersalin, dan dalam masa nifas yang ditandai dengan adanya hipertensi yang dapat disertai atau tanpa adanya proteinuria.9Kumpulan gejala ini berhubungan dengan vasospasme, peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan penurunan perfusi
organ. Sampai saat ini, etiologi dari preeklampsia belum diketahui secara pasti.
Patogenesis dari preeklampsia melibatkan 3 tahap antara lain: cacat plasentasi, iskemia plasenta dan disfungsi sel endotel. Pada perkembangan plasenta yang normal, invasi trofoblas ke arteri spiralis menyebabkan diameter yang kecil menjadi membesar untuk memenuhi kebutuhan perfusi dalam perkembangan janin. Selama proses invasi vaskuler sitotrofoblas berubah dari fenotip epitel menjadi fenotip endotel (pseudovaskulogenesis) pada preeklampsia, sitotrofoblas gagal melakukan invasi tersebut yang menyebabkan diameter pembuluh darah kecil dan meningkatkan resistensi pembuluh darah.
Sedangkan pertumbuhan vaskuler abnormal dan gangguan fungsi endotel pada plasenta terkait dengan kondisi kehamilan abnormal seperti preeklampsia, yang terjadi akibat dari invasi trofoblas yang tidak layak dari arteri spiralis ibu selama awal kehamilan.9,10
Secara umum disfungsi sel maternal yang tampak pada gejala klinis seperti hipertensi, retensi cairan, dan abnormalitaspembekuan.Menariknya, disregulasi respon imun maternal terhadap janin didukung oleh faktor penyebab. Aktivasi atau disfungsi sel endotelial tampaknya bertanggungjawab dalam patogenesis preeklampsia, faktor yang menyebabkandisfungsiendothelialtermasukiskemiaplasenta, lipoprotein menyebabkan toksisitas, radikal bebas oksigen, maladaptasi imun menyebabkan sintesis dan pelepasan sitokin proinflamasi.11
Trofoblas kehamilan normal menunjukkan insensitifitas interferon gamma (IFN- ɣ), mungkin mendukung ketahanan janin-plasenta.Sejak interferon gamma merupakan suatu inhibitor invasi trofoblas selain promotor ekspresi molekul Major Histocompatibility Complex(MHC) kelas I, penting mengetahui apakah pengubahan ini menyebabkan resistensi pada trofoblas normal ada pada trofoblas pasien yang
berkembang dengan preeklampsia.Bukti menunjukkan bahwa interferon gammamenghambat migrasi dan invasi sitotrofoblas, juga memicu modifikasi arteri spiralis yang merupakan salah satu etiologi preeklampsia.Penting diketahui bahwa interferon gamma tidak hanya dihasilkan oleh sel natural killer (NK) desidua, ada sel lain yang juga menghasilkan sitokin, yang mendukung bahwa produksi ini dapat diatur oleh mediator lain yang terlibat dalam preeklampsia.12,13,14
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Ozkan dkk, didapatkan bahwa kadar interferon gamma akan meningkat pada wanita hamil dengan preeklampsia dibandingkan dengan wanita hamil normotensi. Yang dapat menyebabkan perburukan proteinuria dan tekanan darah pada preeklampsia.12 Penelitian yang juga dilakukan oleh Tarnovska, mengatakan bahwa kadar serum interferon gamma akan meningkat pada 34 orang wanita hamil dengan preeklampsia dibandingkan dengan 16 orang wanita hamil normotensi.13 Penelitian yang sama juga dilakukan oleh Mansouri dkk, disimpulkan bahwa kadar interferon gamma meningkat secara signifikan pada wanita hamil dengan preeklampsia dibandingkan dengan wanita hamil normotensi.14
1.2. Rumusan Masalah
Bagaimana kadar serum interferon gamma pada kehamilan trimester ketiga preeklampsia dan kehamilan trimester ketiga normotensi.
1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbedaan kadarserum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dan wanita hamil trimester ketiga normotensi.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui karakteristik pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dengan wanita hamil trimester ketiga normotensi.
2. Untuk mengetahui kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia.
3. Untuk mengetahui kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga normotensi.
4. Untuk mengetahui perbandingan kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dengan wanita hamil trimester ketiga normotensi.
1.4. Manfaat penelitian
Memberikan informasi kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dengan wanita hamil trimester ketiga normotensi. Dan memberikan informasi ilmiah tentang bagaimana proses apoptosis pada kehamilan dengan preeklampsia serta memahami patofisiologi preeklampsia.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Preeklampsia 2.1.1. Definisi
Preeklampsia merupakan kondisi spesifik pada kehamilan yang ditandai dengan adanya disfungsi plasenta dan respon maternal terhadap adanya inflamasi sistemik dengan endotel koagulasi. Diagnosis preeklampsia ditegakkan berdasarkan adanya hipertensi spesifik yang disebabkan kehamilan disertai gangguan sistem organ lainnya pada usia kehamilan diatas 20 minggu. Preeklampsia, sebelumnya selalu didefinisikan dengan adanya hipertensi dan proteinuri yang baru terjadi pada kehamilan (new onset hypertension with proteinuria). Meskipun kedua kriteria ini masih menjadi definisi
klasik preeklampsia, beberapa wanita lain menunjukan adanya hipertensi disertai gangguan multisistem lain yang menunjukan adanya kondisi berat dari preeklampsia meskipun pasien tersebut tidak mengalami proteinuria. Sedangkan, untuk edema tidak lagi dipakai sebagai kriteria diagnostik karena sangat banyak ditemukan pada wanita dengan kehamilan normal.15,16
Tabel 2.1 Kriteria diagnostik untuk preeklampsia
Tekanan Darah 1. Sistolik lebih dari atau sama
dengan 140 mmHg atau diastolik lebih dari atau sama dengan 90 mmHg pada dua kali pengukuran dalam waktu kurang dari 4 jam dan usia kehamilan lebih dari 20 minggu dengan riwayat tekanan darah sebelumnya normal
2. Sistolik lebih dari atau sama dengan 160 mmHg atau diastolik lebih dari atau sama dengan 110 mmHg, hipertensi dapat dikonfirmasi dalam jangka waktu singkat ( menit ) untuk memfasilitasi obat antihipertensi secara tepat waktu
dan
Proteinuria 1. Lebih dari atau sama dengan 300
mg pada urin 24 jam, atau
2. Rasio Protein/ kreatinin lebih dari atau sama dengan 0,3 mg/dl
3. Pembacaan pada Dipstik 1+ ( digunakan bila tidak terdapat pemeriksaan kuantitatif )
Trombositopeni Hitung trombosit kurang dari
100.000/ mikroliter
Insufisiensi ginjal Konsentrasi serum kreatinin lebih dari 1,1 mg/dl atau nilai serum kreatinin dua kali lipat pada ketiadaan penyakit ginjal
Gangguan fungsi hati Konsentrasi darah dari
transaminase hati meningkat hingga dua kali dari normal
Oedem pulmonum
Gejala serebral atau penglihatan
Dikutip dari : Hypertension in pregnancy, American College of Obstetricians and Gynaecologist (ACOG), 2013;1122-31
Tabel 2.2 Diagnosis preeklampsia dengan gejala pemberat
1. Tekanan darah sistolik lebih dari atau sama dengan 160 mmHg, atau tekanan darah diastolik lebih dari atau sama dengan 110 mmHg pada dua kali pengukuran dalam waktu kurang dari 4 jam ketika pasien dalam posisi tirah baring
2. Trombositopenia ( hitung trombosit kurang dari 100.000/mikroliter )
3. Gangguan fungsi hati berdasarkan peningkatan konsentrasi dari enzim hati ( hingga dua kali lipat dari normal ), nyeri kuadran kanan atas yang persisten memberat atau epigastrium yang tidak respon terhadap pengobatan dan tidak termasuk diagnosis lain, atau keduanya
4. Insufisiensi ginjal progresif ( konsentrasi kreatinin serum lebih dari 1,1 mg/dl atau dua kalinya tanpa disertai penyakit ginjal lainnya )
5. Oedem pulmonum
6. Timbul gejala baru serebral atau gangguan penglihatan
Dikutip dari : Hypertension in pregnancy, American College of Obstetricians and Gynaecologist, 2013;1122-31
2.1.2. Insidensi
Insiden preeklampsia sering disebut sekitar 5% walaupun laporan yang ada sangat bervariasi. Insiden sangat dipengaruhi oleh paritas, berkaitan dengan ras dan etnis, genetik, faktor lingkungan juga mungkin berperan. Beberapa peneliti menyimpulkan bahwa wanita yang sosioekonominya lebih maju lebih jarang terjangkit preeklampsia, bahkan setelah faktor ras dikontrol. Penyakit yang disebut sebagai
“disease of theories“ ini, masih sulit untuk ditanggulangi.17,18
2.1.3. FaktorRisiko
Pencegahan sangat penting dalam mengantisipasi kejadian preeklampsia, hal initermasuk mengetahui wanita-wanita hamil yang mempunyai faktor resiko tinggi untuk timbulnya preeklampsia.Wanita hamil cenderung dan mudah mengalami preeklampsia berat bila mempunyai faktor-faktor predisposisisebagai berikut:15,16,19
1. Primigravida, nulipara
2. Hiperplasentosis, misalnya mola hidatidosa, kehamilan multipel, diabetes melitus, hidrops fetalis, bayi besar
3. Usia < 20 atau > 35 tahun
4. Riwayat preeklampsia, eklampsia, penyakit ginjal dan diabetes melitus pada kehamilan sebelumnya
5. Riwayat dalam keluarga pernah menderita preeklampsia 6. Obesitas
Nulliparamerupakanfactorresikoterjadinya, dimanapreklampsia didiagnosis pada
64% wanitanuliparadanhanyapada 36% wanita multipara.
WanitadenganIndeksmassatubuh (IMT) lebihdari 35
sebelumkehamilanakanmemilikifactorresiko 4x lipatlebihberatdibandingkanwanitadenganindeks massa tubuh normal.15,19,20
Tabel 2.3 Faktorresikopreeclampsiaberdasarkan ACOG FaktorResikoPreeklampsia :
1. Primipara
2. Riwayat preeklampsiapadakehamilansebelumnya
3. Hipertensi kronis atau penyakit ginjal kronis atau keduanya 4. Riwayat trombofilia
5. KehamilanMultipel 6. Bayitabung
7. Riwayatpreeklampsia dalamkeluarga 8. Diabetes mellitus tipe I & II
9. Obesitas
10. Systemic lupus erytematous 11. Usiaibu ≥ 40 tahun
Dikutip dari : Hypertension in pregnancy, American College of Obstetricians and Gynaecologist, 2013;1122-31
2.1.4. Etiologi
Sampai saat ini, etiologi dari preeklampsia belum diketahui secara pasti.
Belakangan ini preeklampsia dipandang sebagai kelainan multisistem yang berpusat pada disfungsi vaskulerdenganhipotesa berikut:16-21
1. Iskemia Plasenta
Pada preeklampsia terjadi kegagalan invasi sel-sel trofoblas ke arteri spiralissehingga terjadi vasokontriksi maka menyebabkan iskemia pada plasenta.Invasi trofoblas yang tidak normal terhadap arteri spiralis menyebabkan berkurangnya sirkulasi uteroplasenta yang dapat berkembang menjadi iskemia plasenta.Implantasi plasenta normal yang memperlihatkan proliferasi trofoblas ekstravilus membentuk satu kolom di bawah vilus penambat. Trofoblas ekstravilus menginvasi desidua dan berjalan sepanjang bagian dalam arteri spiralis. Hal ini menyebabkan endotel dan dinding pembuluh vaskular diganti diikuti oleh pembesaran pembuluh darah.
2. Maladaptasi Imun
Maladaptasi imun menyebabkan dangkalnya invasi arteri spiralis oleh sel-sel sitotrofoblas endovaskuler dan disfungsi sel endotel yang diperantarai oleh peningkatan pelepasan sitokin desidual, enzim proteolitik dan radikal bebas.
3. Genetik
Timbulnya preeklampsia – eklampsia didasarkan pada gen resesif tunggal atau gen dominan dengan penetrasi yang tidak sempurna. Penetrasi mungkin tergantung pada genotip janin.
4. Perbandingan Very Low Density Lipoprotein (VLDL) dan Toxicity Preventing Activity (TxPA)
Sebagai akibat kompensasi meningkatnya kebutuhan energi selama hamil dengan memproses asam lemak bebas non esterifikasi. Pada wanita dengan kadar albumin yang rendah, pengangkutan kelebihan asam lemak nonesterifikasi dari jaringan lemak ke dalam hepar menurunkan aktivitas antitoksik albumin sampai pada titik dimana toksisitas VLDL terekspresikan. Jika kadar VLDL melebihi TxPA maka efek toksik VLDL akan muncul dan menyebabkan disfungsi endotel.
2.1.5. Patogenesis
Preeklampsiatelahdipelajarisecaraekstensifselamabeberapadecadedanseringdidu gamengalami 2 tahappatogenesis.Padatahappertamayaitupadaawalmasakehamilan, prosesendotelialisasidarisitotrofoblasmengalamigangguandaninvasiarterispiraliskemyo metriumtidakmemadaisehingga
diameterdariarterispiralistetapmengecil.Terjadilahplasentasi abnormal daniskemiadariplasenta yang akanmenimbulkankeadaanhipoksia (stress oksidatif).
Tahapkeduaterjadipadakehamilanlanjut.18,20,21,22
Patogenesisdaripreeclampsiamelibatkan 3 tahapantara lain: cacatplasentasi, iskemiaplasentadandisfungsiselendotel. Padaperkembanganplasenta yang normal,
invasitrofoblaskearterispiralismenyebabkan diameter yang kecilmenjadimembesaruntukmemenuhikebutuhanperfusidalamperkembanganjanin.
Selama proses
invasivaskulersitotrofoblasberubahdarifenotipepitelmenjadifenotipendotel
(pseudovaskulogenesis) padapreeklampsia, sitotrofoblasgagalmelakukaninvasitersebut,
yang menyebabkan diameter pembuluhdarahkecildanmeningkatkanresistensipembuluhdarah.
Sedangkanpertumbuhanvaskuler abnormal dangangguanfungsiendotelpadaplasentaterkaitdengankondisikehamilan abnormal
sepertipreeklampsia, yang terjadiakibatdariinvasitrofoblas yang tidaklayakdariarterispiralisibuselamaawalkehamilan.23,24,25
Gambar2.1Implantasiplasentapadapreeclampsiadengankehamilan normal.
2.2. Interferon Gamma
Makrofagberperanpentingpadafungsikomplekspenyakitdankesehatan.
Patogensalingbertemudenganmakrofagsegerasetelahhostmasukdan fundamental padakemampuanhostkeatasresponimunefektif.26Aktivasimakrofagsebagaiaktivasisecaral
uasdiartikansebagaiakuisisikompetensiuntukmelaksanakanfungsikompleksadalahsalahsa tuaksipertama yang terjadipadaimunitas innate terhadappathogenpotensial.26Padabanyak keadaan, makrofagdiaktivasiuntukmemperolehfungsiefektormikroba, menyebabkaninfalamasidanpenarikanselimundanmenyingkirkanmikrobaolehfagositosis
ataumelepaskanmetabolittoksik.27 Makrofagmeresponberbagaiproduk yang berbedaselamaresponimuninnate dan acquired. Dari semuaini, interferon gamma yang paling berperanpenting. Stimulasimakrofagdenganinterferon gamma menyebabkanmekanismaantimikrobadan antitumor jugaupregulation proses antigen
danadanyajalur.27Interferon gamma
menunjukkandayatarikleukositdansecaralangsungpertumbuhan, maturasi, dandiferensiasibanyaktipesel, selainitu meningkatkan aktivitassel NK
danmengaturfungsisel B sepertiproduksi immunoglobulindan peralihan.28
Interferon gamma merupakansalahsatu interferontipe II.Secarastrukturtidakberkaitandengan interferontipe I, berikatandenganreseptorberbeda,
dandikodekanolehlokuskromosom yang berbeda.29 Awalnya, dipercayabahwa CD4+ T helper tipesel 1 (Th1) limfosit, CD8+ limfositsitotoksik, dansel NK dihasilkaninterferon
gamma. Produksiinterferon gamma oleh APCs
bertindaklocaldanpentingpadaaktivasiseldandekat sel. Sekresiinterferon gammaolehsel NK danAPCs pentingpadapertahananawalhostterhadapinfeksi, sedangkanlimfosit T menjadisumberpentinginterferon gammapadaresponimun adaptif.30
Produksiinterferon gamma dikontrololehsitokin yang disekresikanoleh APCs, terutama IL-12 dan IL- 18.Sitokininimenjadijembatanpenghubunginfeksidenganproduksiinterferon
gammapadaresponimuninnate. Kemokinmenariksel NK ketempatinflamasi, dan IL-12 mendukungsintesisinterferon gamma padaselini.31
2.3. Interferon Gamma padaPreeklampsia
PreeklampsiasebagaiThe disease of theoriesmerupakansuatuperistiwa yang
tidakdapatdijelaskan.32Secaraumumdisfungsiselmaternal yang
tampakpadagejalaklinissepertihipertensi, retensicairan, danabnormalitaspembekuan.33Aktivasiataudisfungsiselendotelialtampaknyabertanggung
jawabdalampathogenesispreeklampsia, faktor yang menyebabkandisfungsiendothelialtermasukiskemiaplasenta, lipoprotein
menyebabkantoksisitas, radikalbebasoksigen, maladaptasiimunmenyebabkansintesisdanpelepasansitokin proinflamasi.34
Beberapastudimelaporkankadar abnormal sitokinpadawanitadenganpreeklampsia,
tetapipolaekspresisitokindankemungkinanperanpada patogenesis penyakitmasihkontroversial.35 Sebaliknyapadakehamilan,
adaindikasipeningkatanresponinflamasidanjugadeviasiimunterhadap Th1
dalamkehamilanpreeclampsia.34,35Robert et al, pertamamendukungpelepasan mediator dariplasentapreeclampsiabertanggungjawabterhadapkerusakanendotel.Jugamengubahres ponimundaninvasitrofoblas yang rusakberperan padaperkembanganpreeclampsia.36Penemuanimunologisadalahaktivasiantarasistemimun itas innate danadaptif.37Aktivasineutrofi, monositdansel NK memicuinflamasi yang menyebabkandisfungsiendothelialdanaktivasisel T mendukungaktivasisel T mendukungtoleransi yang tidakadekuatselamakehamilan.Selainitu, profilsitokinpadawanitapreeclampsiakonsistendenganseldimediasiresponimun yang
menggunakanneutrofil,makrofagdan CD4+sel Th1
sebagaimekanismepertahananterhadapinfeksimikroba.37Sebagaiakibatnya,
kenaikansitokininflamasidanoksidatif meningkatdariselfagositmenetapmenyebabkan stress oksidatifvaskulerselamapreeklampsia. Juga, regulasisystemimun, di down
regulatedpadapreeclampsiadaninflamasimenetapmengurangiregulasifungsi T,
karenaituaktivasiimunsistematisdapatberperanpadapenyebabpenyakit ini.38
Insensitifitasakibatlesi di transduksisinyalinterferonpadatrofoblaskarenakuncidariekspresi protein
berkaitandenganfactortranskripsi, ISGF-3.Buktimenunjukkanbahwainterferon gamma menghambatmigrasidaninvasisitotrofoblas, jugamemicumodifikasiarterispiralis, yang merupakansalahsatuetiologipreeklampsia.36,38Namundemikian, perananpadakehamilan normal masihkontroversial. Pentingdiketahuibahwainterferon gamma tidakhanyadihasilkanolehsel NK desidua, adasel lain yang jugamenghasilkansitokin, yang mendukungbahwaproduksiinidapatdiaturoleh mediator lain yang terlibatdalampreeklampsia.36,39 Arikan et al menyelidiki hubungan antara
konsentrasi IL-4, IL-8, IL-12, IFN-γ, C-Reactive Protein (CRP) plasma maternal dengan beratnya preeklampsia dan berat badan janin. Mempertimbangkan kadar IL-4, IL-12, dan interferon gamma pada kehamilan yang sehat (kelompok 1), preeklampsia (kelompok 2), dan preeklampsia berat (kelompok 3), tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok-kelompok tersebut.Selain itu, mereka mencari apakah ada perbedaan antara preeklampsia ringan dan berat dan menemukan konsentrasi plasma yang serupa dari semua parameter dalam kedua kelompok ini. Dalam studi ini, mereka berharap untuk menemukan peningkatan kadar IL-12 dan IFN-γ dalam serum wanita yang hamil dengan preeklampsia, dan juga peningkatan kadar IL-4 (sitokin tipe-Th2) dalam serum wanita hamil yang sehat.19 Meskipun semua sitokin ini sukses terdeteksi, mereka tak bisa menemukan kenaikan yang diharapkan ke arah produksi sitokin Th1 selama preeklampsia.19,39
Dalam sebuah studi oleh Ozkan et al, diteliti mengenai hipotesis bahwa preeklampsia berhubungan dengan peningkatan respon inflamasi sistemik dari tipe-Th1 serta penurunan respon tipe-Th2 dibandingkan dengan kehamilan normal dan untuk hipotesis ini mereka mengevaluasi kadar plasma maternal dari interferon gamma, TNF- alpha, TGF-beta, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17, IL-35 dan SOCS3 pada wanita yang preeklampsia dan sehat.12,40 Kadar interferon gamma dan TGF-beta dari kelompokpreeklampsia secara signifikan lebih tinggi (p<0.01) daripada mereka dari kelompok kontrol. Perbandingan rasio sitokin Th1 dan Th2 dalam dua kelompok mengungkapkan temuan berikut: rasio IFN-gamma/IL-10, IFN-gamma/IL-6 dan IFN- gamma/IL-4 dari kelompok secara signifikan lebih tinggi daripada mereka dari kelompok kontrol (p<0.01). Dalam analisis korelasi; mereka mengamati bahwa
keparahan proteinuria menunjukkan korelasi positif dengan kadar interferon gamma plasma maternal (R=0.3, p<0.01).12,41
Hasil dari studi Ozkan et al mengindikasikan ketidakseimbangan antara sitokin inflamasi dan anti-inflamasi pada preeklampsia, dan menyimpulkan bahwa peningkatan produksi IFN-gamma/TGF-beta dan penurunan produksi IL-35/IL-17/SOCS3 Pada wanita preeklampsia dapat mendorong ke arah kurangnya aktifitas inhibitorik sitokin pada preeklampsia, yang dapat mencakup peningkatan proteinuria dan tekanan darah pada preeklampsia.12,40,41,42
Dalam studi lain oleh Munno et al, telah diupayakan untuk mendapat wawasan ke dalam aspek imun yang dimediasi-sel maternal dari preeklampsia.25 Terutama sekali, fagositosis dan pembunuhan monosit tertekan pada kehamilan normal dan pada pasien preeklampsia.25,43,44,45
Selain itu, kadar plasma dari interferon gamma tak terdeteksi pada kehamilan kontrol darn pada pasien preeklamsi, sementara kadar plasma yang signifikan dari interferon gamma diobservasi pada wanita yang tak hamil.25,46,47,48
Karena makrofag diaktivasi oleh interferon gamma, kemungkinan faktor-faktor terlarut dapat memainkan peran dalam meregulasi sekresi interferon gamma pada antarmuka maternal-fetal dan dengan begitu berkontribusi terhadap kontrol invasion oleh trofoblast. Oleh karena itu, data mereka mengkonfirmasi dan memperluas observasi sebelumnya tentang kontrol imun dari imunitas yang dimediasi sel maternal pada kehamilan normal.49,50 Sohlberg et al, meneliti bahwa pada wanita dengan BMI ≥ 25 kg/m2akan meningkatkan resiko terjadinya preeklampsia dengan berbagai gejala pemberat.51,52
2.4. KerangkaTeori
Kehamilan dengan plasentasi yang tidak tepat
Hipoksia fisiologis
Proliferasi trofoblas
Migrasi sel yang buruk dan remodelling a. Spiralis
Vaskularisasi A. Spiralis uterina yang tidak adekuat
Nekrosis dan inflamasi kronis
Peningkatan produksi interleukin dan mediator
2.5. KerangkaKonsep
2.6 Hipotesa Penelitian
Terdapat perbedaan kadar serum interferon gamma antara wanita hamil trimester ketiga preeklamsia dengan normotensi.
Interferon Gamma Preeklampsia
Variabel bebas Variabel tergantung
Preeklampsia
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1. Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian analitik kasus kontrol dengan disain cross- sectional (potong-lintang) untuk mengetahui kadar serum interferon gamma wanita hamil trimester ketiga preeklampsia dan wanita hamil trimester ketiga normotensi.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian 3.2.1 Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan di RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD dr. Pirngadi medan, serta Rumah Sakit jejaring Medan dan laboratorium klinik Prodia Medan.
3.2.2 Waktu Penelitian
Penelitian mulai dilaksanakan mulai bulan Januari 2017 sampai dengan Agustus 2017.
3.3. Populasi Penelitian
Populasi penelitian ini adalah wanita hamil trimester ketiga normotensi dan wanita hamil trimester ketiga dengan preeklampsia di Poli Ibu Hamil ( PIH ) dan kamar bersalin Rumah Sakit Umum Haji Adam Malik medan, Rumah sakit Pirngadi Medan, serta rumah sakit jejaring FK USU dan laboratorium klinik Prodia Medan periode Januari 2017 sampai Agustus 2017.
3.3.1 Kriteria Inklusi
a. Wanita hamil trimester ketiga dengan normotensi dan wanita hamil trimester ketiga dengan preeklampsia
b. Janin intrauterin tunggal dan hidup
c. Tidak memiliki riwayat penyakit infeksi dan kronis d. Bersedia ikut penelitian
3.3.2 Kriteria Eksklusi
a. Hasil kadar serum interferon gamma tidak terbaca 3.3.3 Besar sampel
Untuk menentukan besar sampel digunakan rumusnya:
Zα = Nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya bergantung pada nilai α yang besarnya ditentukan. Nilai α = 0,05 Zα = 1,96
Zβ = Nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya bergantung pada nilai β yang ditentukan. Nilai β = 0,2 Zβ = o,84
SD = Simpangan baku = 3,2 ng/ml
X1-X2 = Selisih rerata minimal yang dianggap bermakna yang dianggap bermakna ditetapkan 2,0
n1 = n2 = Jumlah sampel untuk masing-masing kelompok berdasarkan rumus diatas yaitu 20,07 yang merupakan sampel minimal ~ 21 sampel
Diputuskan pada penelitian ini jumlah masing-masing sampel untuk tiap-tiap kelompok penelitian sebanyak 25 orang, sehingga total sampel adalah 50 sampel.
3.4 Teknik Pengambilan Sampel
Pengambilan sampel dapat dilakukan dengan teknik consecutive sampling, dimana setiap sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi akan diikut sertakan dalam penelitian sampai jumlah sampel yang diinginkan terpenuhi.
3.5. Instrumen Penelitian a. Tensimeter air raksa b. Stetoskop
d. Kapas alkohol 70%
e. Formulir penelitian f. Label nama dan alat tulis g. Tabung dan alat sentrifugasi
h. Kit enzym immunoassay for Interferon IFN-ɣ Serumdari Bender Medsystems®.
3.6 Cara Kerja Penelitian
Setelah mendapat persetujuan dari komisi etik melakukan penelitian, penelitian dimulai. Pemilihan sampel penelitian dimulai dengan pemeriksaan seluruh pasien sesuai dengan Pedoman Terapi SMF Obstetri dan Ginekologi FK USU / RSUP Haji Adam Malik Medan. Pasien hamil yang kemudian memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, serta bersedia mengikuti penelitian ini setelah mendapatkan informed consent. Ibu hamil trimester ketiga dengan preeklampsia dijadikan kasus, dan ibu hamil trimester ketiga normotensi dijadikan kontrol. Langkah–langkah yang dilakukan pada penelitian ini adalah:
1. Anamnesis meliputi nama, umur, paritas, HPHT (Hari Pertama Haid Terakhir), berat badan serta tinggi badan .
2. Pemeriksaan fisik yang meliputi kesadaran, berat badan dan tinggi badan, tekanan darah. Pemeriksaan tekanan darah dilakukan dengan cara : penderita dalam keadaan santai minimal 5 menit sebelum pengukuran dimulai dan dalam posisi duduk santai atau berbaring miring kearah kiri. Tekanan darah diukur pada bagian tengah lengan
kiri setinggi jantung dengan menggunakan tensimeter air raksa. Tekanan darah sistolik ditentukan dengan terdengarnya suara pertama (Korotkoff I) dan tekanan diastolik pada saat hilangnya denyut nadi arteri brachialis (Korotkoff fase V).
3. Pasien yang didiagnosis sebagai preeklampsia dilakukan penatalaksanaan sesuai Pedoman Terapi yang berlaku di SMF Obstetri dan Ginekologi FK USU / RSUP Haji Adam Malik Medan.
4. Kemudian dilakukan pengambilan sampel darah vena kubiti yang telah di antisepsis sebelumnya dengan alkohol 70% menggunakan Serum Separator Tube sebanyak 5cc. Serum separator tube diberi label identitas pasien, dan dibawa ke Laboratorium Prodia Medan dalam tabung es untuk dilakukan pemeriksaan kadarserum interferon gamma. Pemeriksaan kadarserum interferon gamma dilakukan berdasarkan Standar Operasional Prosedur di Laboratorium Klinik Prodia.
5. Hasil pemeriksaan kadarserum interferon gamma yang didapat kemudian dilakukan analisis statistik.
3.7. Variabel Penelitian
Variabel bebas : Kadar serum interferon gamma Variabel tergantung : Preeklamsia dan Normotensi
3.8. Persetujuan Setelah Penjelasan (Informed Consent)
Dalam melakukan penelitian, peneliti terlebih dahulu menanyakan kesediaan kepada semua subjek penelitian. Penjelasan (informed consent) diberikan sebelum
penelitian dilakukan dan diberikan lembar persetujuan untuk menjadi subjek penelitian.
Subjek penelitian dengan suka rela menyatakan kesediaannya untuk ikut serta dalam penelitian, tanpa paksaan dan pengaruh pihak lain.
3.9. Etika Penelitian
Dalam melakukan penelitian, peneliti terlebih dahulu mengajukan permohonan izin kepada Komite Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3.10. Alur Penelitian
Preeklampsia
Ibu hamil trimester ketiga yang datang ke poliklinik atau Ruang bersalin RSUP Haji Adam Malik Medan dan Rs.
Jejaring Medan
Normotensi Kriteria Inklusi
3.11. Definisi Operasional
Variabel Definisi Cara Ukur Hasil
Ukur Skala Ukur Pre-eklampsia Kehamilan dengan
tekanan darah ≥ 140 / 90 mmHg. Dapat disertai proteinuria atau tidak dan atau trombositopenia dan atau gangguan fungsi hati dan atau gangguan fungsi ginjal dan atau edema paru dan atau gangguan cerebral.
Tensi meter air raksa
mmHg Nominal
Hamil normotensi
Kehamilan dengan tekanan darah <
140/90 mmHg, tidak ada proteinuria dan tidak ada penyakit sistemik lainnya
Tensi meter mmHg Nominal Pemeriksaan kadar serum
Interferon Gamma
Analisa Statistik
yang menyertai Hamil
Trimester ketiga
Taksiran usia kehamilan 28 minggu sampai 40 minggu yang dihitung dengan menggunakan rumus
Naegele atau perkiraan usia kehamilan dengan ultrasonografi.
-HPHT -USG
Minggu Ratio
Usia Ibu Umur ibu hamil yang dihitung dari tanggal lahir yang tercantum dalam KTP hingga saat pengambilan sampel dilakukan,
dinyatakan dalam satuan tahun
- KTP -Anamnesis
Tahun Ratio
Usia Kehamilan
Lamanya kehamilan yang dihitung berdasarkan hasil pemeriksaan USG atau dari HPHT
- HPHT - USG
Minggu Ratio
Paritas Jumlah anak yang dilahirkan pada usia kehamilan di atas 20 minggu oleh ibu hamil sebelum kehamilan sekarang
Anamnesis Orang Ratio
Gravida Wanita yang sedang hamil
Anamnesis Kehamil an
Ratio
Indeks Massa Tubuh (IMT)
Dihitung sebagai berat badan dalam satuan kilogram (kg) dibagi tinggi badan dalam satuan meter dikuadratkan (m2).
Timbangan, Meteran
Klasifikasi BMI
berdasarkan kriteria WHO (Asia-Pasifik tahun 2000) yaitu:
Underweight : <18,5 Normoweight :18,5-22,9 Overweight : 23-24,9
Obese : ≥ 25 Serum
interferon gamma
0-10 pg/ml Metode Spektrofotom etri
(ng/mL) Ratio
3.12 Metode pengolahan dan analisa data
Data yang telah terkumpul dari hasil penelitian kemudian diolah dengan program statistik komputer, kemudian ditabulasikan dan disajikan dalam tabel distribusi.
Data diolah dengan perangkat program komputer, ditabulasi dan disajikan dalam bentuk tabel distribusi frekuensi dan untuk menganalisa perbedaan antar variabel dilakukan uji t-test bila data berdistribusi normal dan uji Mann-Whitney bila tidak berdistribusi normal berdasarkan uji normalitas Kolmogorov-Smirnov.
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1 Karakteristik Subjek Penelitian
Telah dilakukan penelitian dengan jumlah subjek penelitian sebanyak 50 orang dengan rincian masing-masing 25 orang untuk kelompok kasus dan kelompok kontrol yang telah dilakukan pemeriksaan kadar MMP7 serum di Laboratorium Prodia Medan.
Hasil penelitian akan diuraikan sebagai berikut :
Tabel 4.1 Karakteristik subjek penelitian berdasarkan usia, IMT dan gravida Karakteristik Hamil trimester ketiga Hamil trimester ketiga
Preeklampsia Normotensi
n % n %
Usia
<20 tahun 6 24% 0 0
20 – 35 tahun 13 52% 21 84%
>35 tahun 6 24% 4 16%
IMT
23-24,9 kg/m2 0 0 25 100%
≥ 25 kg/m2 25 100% 0 0
Gravida
Primigravida 6 24% 0 0
Sekundigravida 7 28% 0 0
Multigravida 12 48% 25 100%
Dari tabel di atas, pada kelompok dengan hamil trimester ketiga preeklampsia dijumpai subjek penelitian sebagian besar pada kelompok usia antara 20-35 tahun sebanyak 13 orang (52%), berusia dibawah 20 tahun sebanyak 6 orang (24%), dan berusia diatas 35 tahun sebanyak 6 orang (24%). Sedangkan pada kelompok dengan hamil trimester ketiga normotensi dijumpai subjek penelitian sebagian besar pada kelompok usia 20-35 tahun sebanyak 21 orang (84%) dan kelompok usia diatas 35 tahun sebanyak 4 orang (16%).
Dari penelitian yang dilakukan Arikan et al pada pasien dengan preeklampsia, didapati rata-rata pasien preeklampsia berada dalam rentang usia 20-25 tahun. Pada penelitian yang dilakukan oleh Duckitt et al, didapatkan kejadian preeklampsia tertinggi meningkat pada usia 18-22 tahun (41,3%).15,19
Bila dilihat dari indeks massa tubuh, pada kelompok dengan hamil trimester ketiga preeklampsia dijumpai subjek penelitian sebagian besar pada kelompok ≥ 25
kg/m2 sebanyak 25 orang (100%). Sedangkan pada kelompok dengan hamil trimester ketiga normotensi dijumpai subjek penelitian sebagian besar pada kelompok 23-24,9 kg/m2 sebanyak 25 orang (100%).
Dari penelitian yang dilakukan Duckitt et al, pada pasien dengan peningkatan BMI akan meningkatkan resiko terjadinya preeklampsia.15Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Sohlberg et al, didapatkan bahwa wanita dengan BMI ≥ 25 kg/m2 akan meningkatkan resiko terjadinya preeklampsia dengan segala gejala pemberatnya.51
Berdasarkan status gravida, pada kelompok dengan hamil trimester ketiga preeklampsia dijumpai subjek penelitian sebagian besar pada kelompok multigravida sebanyak 12 orang (48%), pada kelompok sekundi gravida sebanyak 7 orang (28%) dan pada kelompok primigravida sebanyak 6 orang (24%). Sedangkan pada kelompok dengan hamil trimester ketiga normotensi dijumpai seluruh subjek penelitian adalah multigravida (100%).
Dari penelitian yang dilakukan oleh Sonia et al, didapatkan bahwa kejadian preeklampsia pada kehamilan pertama akan meningkatkan resiko terjadinya preeklampisa pada kehamilan berikutnya.51
4.2 Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketigapreeklampsia.
Tabel 4.2 Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketigapreeklampsia.
Kelompok penelitian Kadar interferon gamma (ng/ml)
Median Min-max
Wanita hamil dengan preeklampsia 6.51 4.12-10.12
Pada tabel diatas, didapatkan kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia adalah 6,51 ng/ml (median) dengan nilai minimum- maksimum adalah 4,12-10,12 ng/ml.
Dalam sebuah studi oleh Ozkan et al, melaporkan bahwa kadar interferon gamma dan TGF-beta dari kelompokpreeklampsia secara signifikan lebih tinggi (p<0.01) daripada mereka dari kelompok kontrol.12Hasil dari studi Ozkan et al mengindikasikan ketidakseimbangan antara sitokin inflamasi dan anti-inflamasi pada PE, dan menyimpulkan bahwa peningkatan produksi IFN-gamma/TGF-beta dan penurunan produksi IL-35/IL-17/SOCS3 Pada wanita preeklamptik dapat mendorong ke arah kurangnya aktifitas inhibitorik sitokin pada PE, yang dapat mencakup peningkatan proteinuria dan tekanan darah pada PE.12
4.3 Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiganormotensi.
Tabel 4.3Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiganormotensi.
Kelompok penelitian Kadar interferon gamma (ng/ml)
Median Min-max
Wanita hamil dengan normotensi 1.15 0.89-1.89
Pada tabel diatas, didapatkan kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga normotensi adalah 1.15 ng/ml (median) dengan nilai minimum- maksimum adalah 0.89-1.89 ng/ml.
Tabel 4.4Perbedaan kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketigapreeklampsia dengan normotensi.
Kelompok penelitian Kadar interferon gamma
Mean Min-max Nilai p*
Wanita hamil dengan preeklampsi 6.77 4.12-10.12
0.000
Wanita hamil dengan normotensi 1.24 0.89-1.89
Berdasarkan tabel di atas serta dapat dilihat bahwa nilai mean kadarinterferon gamma pada hamil trimester ketiga preeklampsia adalah 6,77 ng/ml (4,12 -10,12) lebih tinggi dari nilai mean kadarinterferon gamma pada wanita hamil trimester ketiganormotensi yaitu 1,24 ng/ml (0,89 – 1,89). Secara statistik dengan uji Mann- Whitney menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna kadarinterferon gamma pada wanita hamil trimester ketigapreeklampsia dengan yang normotensi (p<0,01). Maka
hipotesis yang menyatakan ada perbedaan kadar interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga dengan preeklampsia dan wanita hamil trimester ketiga normotensi dapat diterima.
Peningkatan kadar kadarinterferon gamma pada hamil trimester ketiga preeklampsia diduga berkaitan dengan terjadinya aktivasi atau disfungsi sel endotelial yang bertanggungjawab dalam pathogenesis preeklampsia.Faktor yang menyebabkan disfungsi endotelial termasuk iskemia plasenta, lipoprotein yang menyebabkan toksisitas, radikal bebas, maladaptasi imun yang menyebabkan sintesis dan pelepasan sitokin proinflamasi.3,4
Robert et al pertama mendukung pelepasan mediator dari plasenta preeklampsia bertanggung jawab terhadap kerusakan endotel.Juga mengubah respon imun dan invasi trofoblas yang rusak berepran pada perkembangan preeklampsia.Penemuan imunologis adalah aktivasi antara sistem imunitas innate dan adaptif.Aktivasi neutrofi, monosit dan sel NK memicu inflamasi yang menyebabkan disfungsi endotelial dan aktivasi sel T mendukung aktivasi sel T mendukung toleransi yang tidak adekuat selama kehamilan.Selain itu, profil sitokin pada wanita preeklampsia konsisten dengan sel dimediasi respon imun yang menggunakan neutrofil, makrofag dan CD4+ sel Th1 sebagai mekanisme pertahanan terhadap infeksi mikroba.Sebagai akibatnya, kenaikan sitokin inflamasi dan oksidatif meningkat dari sel fagosit menetap menyebabkan stress oksidatif vaskuler selama preeklampsia. Juga, regulasi sistem imun, di down regulated pada preeklampsia dan inflamasi menetap mengurangi regulasi fungsi T, karena itu aktivasi imun sistematis dapat berperan pada penyebab penyakit ini.3,4,10
Trofoblas kehamilan normal menunjukkan insensitifitas interferon, mungkin mendukung ketahanan janin-plasenta.Insensitifitas akibat lesi di transduksi sinyal interferon pada trofoblas karena kunci dari ekspresi protein berkaitan dengan faktor transkripsi, ISGF-3.Sejak interferon gamma merupakan suatu inhibitor invasi trofoblas selain promotor ekspresi molekul MHC kelas I, penting mengetahui apakah pengubahan ini menyebabkan resistensi pada trofoblas normal ada pada trofoblas pasien yang berkembang dengan preeklampsia.Bukti menunjukkan bahwa interferon gamma menghambat migrasi dan invasi sitotrofoblas, juga memicu modifikasi aretri spiralis, yang merupakan salah satu etiologi preeklampsia.Namun demikian, peranan pada kehamilan normal masih kontroversial. Penting diketahui bahwa interferon gamma tidak hanya dihasilkan oleh sel NK desidua, ada sel lain yang juga menghasilkan sitokin, yang mendukung bahwa produksi ini dapat diatur oleh mediator lain yang terlibat dalam preeklampsia.3,4,10
Dalam preeklampsia, produksi berlebih interferon gamma dapat meningkatkan lingkungan proinflamatori dengan mempengaruhi keseimbangan Th1/Th2, mendorong ke arah preeklampsia. Ada data berlawanan mengenai kadar interferon gamma pada kehamilan normal karena beberapa menemukan tak bisa terdeteksi atau konsenterasi sangat rendah dari interferon gamma serum telah diamati sepanjang kehamilan, beberapa menemukan peningkatan kadar interferon gamma serum pada wanita preeklampsia, dan beberapa menemukan kadar interferon gamma yang serupa di antara usia kehamilan yang berbeda.12
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
Sebagian besar subjek penelitian wanita hamil trimester ketiga dengan preeklampsia berusia 20-35 tahun, dengan indeks massa tubuh ≥ 25 kg/m2, dan sebagian besar telah memiliki anak lebih dari 2 orang. Sedangkan pada kelompok wanita hamil trimester ketiga normotensi, sebagian besar dengan indeks massa tubuh 23-24,9 kg/m2.
Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia adalah 6,51 ng/ml (median) dengan nilai minimum-maksimum adalah 4,12-10,12 ng/ml.
Kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga normotensi adalah 1.15 ng/ml (median) dengan nilai minimum-maksimum adalah 0.89-1.89 ng/ml.
Rerata kadar serum interferon gamma pada wanita hamil trimester ketiga preeklampsia lebih tinggi dari wanita hamil trimester ketiga normotensi, ditemukan perbedaan yang bermakna secara statistik.
5.2 Saran
Dengan mengetahui adanya perbedaan kadarinterferon gamma serum pada ibu hamil trimester ketiga normotensi dan ibu hamil trimester ketiga dengan preeklampsia, maka perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mencari marker yang lebih spesifik dalam mencegah terjadinya preeklamsia.
DAFTAR PUSTAKA
1. WHO. Trends in Maternal Mortality: 1990 to 2015 estimates by WHO, UNICEF, UNFPA, World Bank Group and The United Nations Population Division. Geneva: WHO Press. 2015
2. Sutarjo US, dkk. 2015. Profil Kesehatan Indonesia. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia: Jakarta.
3. Badan Perencanaan dan Pembangunan Nasional. Report on the achievement of millenium development goals Indonesia. Jakarta: Bappenas; 2010:67
4. Say L, Chou D, Gemmill A, Tuncalp O, Moller AB, Daniels JD. Global Causes of Maternal Death: A WHO Systematic Analysis. Lancet Global Health.
2014;2(6) : e323-333.
5. Osungbade KO, Ige OK. Public Health Perspectives of Preeclampsia in Developing Countries: Implication for Health System Strengthening Journal of Pregnancy. 2011.
6. Villar J, Bertran AP, Gulmezoglu M. Epidemiological basis for the planning of maternal health services. WHO. 2001
7. Statistics by country for preeclampsiahttp://www.rightdiagnosis.com/p/preeclampsia/stats-
country.htm#extrapwarning
8. Wilson BJ, Watson MS, Prescott GJ. Hypertensive Diseases of Pregnancy and Risk of Hypertension and Stroke in Later Life: Result From Cohort Study. BMJ.
2003;326:1-7.
9. Task Force on Hypertension in Pregnancy. American College of Obstetric and Gynecologist. Hypertension in Pregnancy. Washington: ACOG. 2013
10. Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group, Diagnosis, Evaluation and Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy:
Executive Summary. Journal of Obstetrics Gynecology Canada. 2014: 36(5);
416-438.
11. Tranquili AL, Dekker G, Magee L, Roberts J, Sibai BM, Steyn W, Zeeman GG, Brown MA. The Classfication, Diagnosis and Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy: a revised statement from ISSHP. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Womans Cardiovascular Health.
2014: 4(2): 99-104.
12. Ozkan ZS, Simsek M, Ilhan F, Deveci D, Godekmerdan A, Sapmaz E. Plasma IL-17, IL-35, interferon gamma, SOCS3 and TGF-β in pregnant women with preeclampsia and their relation with severity of disease. Journal of Maternal Fetal and Neonatal Medicine. 2013: 1-16.
13. Tarnowska-Madra U, Leibschang J, Kowalska B, et al. Levels of immunoreactive cytokines in serum of women with preeclampsia or severe pregnancy hypertension. Ginekol Pol 2010;81: 192-6.
14. Mansouri R, Akbari F, Vodjgani M, Mahboudi F, Kalantar F, Mirahmadian M.
Serum cytokines profiles in Iranian patients with preeclampsia. Iran J Immunol 2007;4: 179-185.
15. Duckitt K, Harrington D. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking:
systematic review of controlled studies. BMJ. 2005; 330: 549-50.Kuo VS, Koumantakis G, Gallery ED. Proteinuria and its assessment in normal and hypertensive pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1992; 167: 723-8
16. Lee CJ, Hsieh TT, Chiu TH, Chen KC, Lo LM, Hung TH. Risk factors for preeclampsia in an Asian population. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2000; 70: 327-333.
17. The Guideline Advisory Group. Urinalysis by dipstick for proteinuria. 3 Centres Consensus Guidelines on Antenatal Care. 2006
18. Raghupathy R. Cytokines as Key Players in the Pathophysiology of Preeclampsia. Medical Principles and Practice. 2013;22:8-19.
19. Arikan DC, Aral M, Coskun A, Ozer A. Plasma IL_4, IL-12, interefron gamma and CRP levels in pregnant women with preeclampsia, and their severity of disease and fetal birth weight. Journal of Maternal Fetal and Neonatal Medicine.
2012; 25(9): 1569-1573.
20. Hansson SR, Naav A, Erlandsson L. Oxidative stress in preeclampsia and the role of free fetal hemoglobin. Frontiers in physiology Department of obstetrics and gynecology, Lund University Sweden. 2015; 516(5): 1-11.
21. Jones DSC, et al. Placental hypoxia, endoplasmic reticulum stress and maternal endothelial sensitisation by sFLT1 in preeclampsia. Journal of Reproductive Immunology. 2016; 114; 81-85.
22. Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume d. Interferon Gamma: an Overview of Signals, Mechanismas and Functions. Journal of Leukocyte Biology 2004;75:163-178.
23. Laresgoiti-Servitje E, Gomez-Lopez N, Olson DM. An Immunological insight into the Origins of Preeclampsia. Human Reproduction Update. 2010;16:510- 524.
24. Varea AM, Pellicer B, Marin AP, et al. Relationship Between Maternal Immunological Response during Pregnancy and Onset of Preeclampsia. Journal of Immunology Research. 2014;1-15.
25. I.Munno, L.M. Chiechi, G. Lacedra, C. Berardesca, C. Patimo, L.Marcuccio, P.
Nardelli, P. Loizzi. Evaluation of Nonspecific Immunity and Plasma Levels of Intereron-γ, Interleukin-6 and Tumor Necrosis Factor-α in Preeclampsia.
Immunopharmacology and Immunotoxicology, 21(3), 55 1-564 (1999).
26. Gathiram P, Moodley J. Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiolgy.
Cardiovasc J Afr. 2016;27(2):71–8. Available from:
http://cvja.co.za/onlinejournal/vol27/vol27_issue2/#17/z
27. Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA. Interferon γ Contributes to Initiation of Uterine Vascular Modification, Decidual Integrity, and Uterine Natural Killer Cell Maturation during Normal Murine Pregnancy. J Exp Med.
2000;192(2):259–70. Available from:
http://www.jem.org/lookup/doi/10.1084/jem.192.2.259
28. Liu Y, Yao CJ, Tao FB, Luo CM, Cao Y, Su-Juan Z, et al. Association between maternal tumor necrosis factor-α G308A polymorphism and interferon-γ A874T polymorphism and risk of preterm birth: A meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2015;190:11–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.04.003
29. Murphy SP, Tayade C, Ashkar AA, Hatta K, Zhang J, Croy BA. Interferon Gamma in Successful Pregnancies1. Biol Reprod. 2009;80(5):848–59. Available from: https://academic.oup.com/biolreprod/article- lookup/doi/10.1095/biolreprod.108.073353
30. Szarka A, Rigó J, Lázár L, Beko G, Molvarec A. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array. BMC Immunol. 2010;11:1–9.
31. Abdullah E, Idris A, Saparon A. Papr reduction using scs-slm technique in stfbc mimo-ofdm. Vol. 12, ARPN Journal of Engineering and Applied Sciences.
2017. 3218-3221 p.
32. Ashkar AA, Croy BA. Functions of uterine natural killer cells are mediated by interferon gamma production during murine pregnancy. Semin Immunol.
2001;13(4):235–41.
33. Cemgil Arikan D, Aral M, Coskun A, Ozer A. Plasma IL-4, IL-8, IL-12, interferon-γ and CRP levels in pregnant women with preeclampsia, and their relation with severity of disease and fetal birth weight. J Matern Neonatal Med.
2012;25(9):1569–73.
34. Miwa N, Hayakawa S, Miyazaki S, Myojo S, Sasaki Y, Sakai M, et al. IDO expression on decidual and peripheral blood dendritic cells and monocytes/macrophages after treatment with CTLA-4 or interferon-γ increase in normal pregnancy but decrease in spontaneous abortion. Mol Hum Reprod.
2006;11(12):865–70.
35. Comba C, Bastu E, Dural O, Yasa C, Keskin G, Ozsurmeli M, et al. Role of
