JURNAL 1

(1)

JURNAL

Mediation of the Effect of

Mediation of the Effect of Malaria in Pregnancy on

Malaria in Pregnancy on

Stillbirth and Neonatal Death in an Area of Low

Transmission: Observational Data Analysis

Oleh: Oleh: Muhammad Basri Muhammad Basri 29.67 1324 2013 29.67 1324 2013 Pembimbing: Pembimbing:

dr. H. Abdul Rauf , Sp.OG

PROGRAM STUDI KEPANITERAAN KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2017

(2)

Mediasi efek malaria pada kehamilan saat lahir mati dan kematian neonatal

di daerah dengan transmisi rendah: analisis data observasional

Abstrak

Latar Belakang: Malaria dalam kehamilan dapat dicegah dan memberikan kontribusi signifikan terhadap perkiraan 5,5 juta bayi lahir mati dan kematian neonatal yang terjadi setiap tahun. Kontribusi malaria pada kehamilan di daerah dengan penularan rendah belum dihitung, dan peran anemia ibu, status usia kecil-untuk-usia gestasional, dan kelahiran prematur dalam menengahi efek malaria pada kehamilan pada kelahiran mati dan kematian neonatal adalah buruk. Dijelaskan.

Metode: Kami menganalisis data pengamatan secara rutin dikumpulkan di klinik antenatal di perbatasan Thailand-Myanmar (1986-2015). Kami menggunakan regresi Cox dan analisis mediasi sekuensial untuk mengetahui efek malaria falciparum dan vivax pada kehamilan pada kelahiran lahir antepartum (kematian in utero) dan intrapartum (kematian saat persalinan) dan kematian neonatal serta mediasi melalui anemia ibu, kelahiran prematur, dan kecil. Untuk usia gestasional.

Hasil: Dari 61.836 wanita, 9350 (15%) memiliki malaria pada kehamilan, dan 526 (0,8%) memiliki bayi lahir mati. Di sub-set dari 9090 lajang kelahiran hidup yang diikuti sejak lahir, ada 153 (1,7%) kematian neonatal. Bahaya kelahiran mati antepartum meningkat 2,24 kali lipat [95% interval kepercayaan: 1,47, 3,41] mengikuti malaria falciparum (42% dimediasi melalui status umur dan anemia kecil-untuk usia internasional), didorong oleh malaria falciparum simtomatik (rasio hazard, HR: 2,99 [ 1,83, 4,89]) daripada malaria falciparum asimtomatik (HR: 1,35 [0,61, 2,96]). Bahaya kelahiran mati antepartum meningkat 2,21 kali lipat [1,12, 4,33] mengikuti malaria vivaks simtomatik (24% dimediasi melalui status usia kecil dan gestasional dan anemia) tetapi bukan malaria vivaks asimtomatik (HR: 0,54 [0,20, 1,45]). Tidak ada hubungan antara malaria falciparum atau vivax pada kehamilan dan kelahiran mati intrapartum (HR falciparum: 1,03 [0,58, 1,83]; vivax HR: 1,18 [0,66, 2,11]). Malaria Falciparum dan vivax pada kehamilan meningkatkan bahaya kematian neonatal 2,55 kali lipat [1,54, 4,22] dan 1,98 kali lipat [1,10, 3,57], masing-masing (40% dan 50%, masing-masing, dimediasi melalui status usia kecil-untuk-usia gestasi Dan kelahiran prematur).

Kesimpulan: Pencegahan malaria pada kehamilan, baru dan intervensi yang ada untuk mencegah kecil-untuk-kehamilan usia status dan anemia pada ibu, dan peningkatan kapasitas untuk mengelola bayi yang baru lahir prematur dan kecil-untuk-kehamilan usia akan mengurangi jumlah bayi lahir mati malaria terkait Dan kematian neonatal di daerah endemis malaria.

Kata kunci: Malaria dalam kehamilan, lahir mati, kematian neonatal, analisis Mediasi Latar Belakang

Kemajuan dalam mengurangi 2,6 juta kelahiran mati dan 2,9 juta kematian neonatal yang terjadi setiap tahun, dimana 98% berada di rangkaian terbatas sumber daya dan seringkali dari penyebab yang dapat dicegah, memerlukan estimasi faktor kontribusi yang tepat [1, 2]. Malaria Falciparum pada kehamilan merupakan penyebab kematian lahir mati dan neonatal yang dapat dicegah. Setiap tahun, 125 juta wanita berisiko malaria dalam kehamilan, dan 19,7% kelahiran mati di Afrika dikaitkan dengan malaria falciparum pada kehamilan [3, 4].

(3)

Malaria dalam kehamilan juga dikaitkan dengan anemia ibu dan bayi usia kecil untuk usia gestasi (SGA), yang merupakan faktor risiko lahir mati dan kelahiran prematur. Kelahiran prematur tetap menjadi penyebab utama kematian neonatal [5].

Malaria Falciparum pada kehamilan telah diakui sebagai penyebab lahir mati sejak awal abad ke-20 [6], namun tidak ada penelitian dengan penilaian usia gestasional yang akurat yang membedakan antara antepartum (prelabour death in utero) dan kelahiran intrapartum (kematian saat persalinan) atau kehamilan Waktu deteksi malaria [7]. Efek malaria pada kehamilan pada kelahiran lahir antepartum dan kelahiran mati intrapartum cenderung berbeda, dan kontribusi relatif kelahiran antepartum dan intrapartum terhadap kelahiran mati total bervariasi antara populasi [8]. Selain itu, kontribusi faktor perantara antara malaria pada kehamilan dan kelahiran mati dan kematian neonatal, termasuk anemia ibu, status SGA, dan kelahiran prematur belum sepenuhnya dijelaskan, mencegah identifikasi jalur potensial yang dapat

ditargetkan oleh intervensi yang ada atau yang baru.

Efek malaria mungkin lebih besar di daerah dengan transmisi rendah dimana hanya ada sedikit atau tidak ada kekebalan ibu, namun sebagian besar penelitian tentang malaria pada kehamilan dan kelahiran mati atau kematian neonatal berasal dari daerah dengan transmisi tinggi di Afrika. Perkiraan saat ini jumlah kelahiran mati yang dikaitkan dengan malaria pada kehamilan sangat spesifik untuk malaria falciparum di Afrika [9]. Beberapa penelitian (dengan hasil yang bertentangan) telah menilai efek malaria vivax pada kehamilan pada kelahiran mati atau kematian neonatal [10-13]. Mayoritas kelahiran mati dan kematian neonatal terjadi di luar Afrika dimana penularan malaria rendah dan malaria falciparum dan vivax hidup berdampingan, dan pergeseran epidemiologis dari perkiraan tuntutan transmisi tinggi ke rendah dari pengaturan transmisi rendah [14]. Dalam Seri Lancet 2011 Stillbirth, efek malaria pada kehamilan dan anemia adalah dua dari lima pilihan peringkat teratas untuk memajukan pemahaman epidemiologis tentang kelahiran mati, dan dari Seri 2016 masih ada data yang

tidak memadai untuk analisis faktor risiko, terutama untuk daerah di luar Dari Afrika [3]. Makalah ini memperluas analisis sebelumnya tentang efek pengobatan malaria dan artemisinin pada trimester pertama kehamilan dan keguguran, yang menemukan hubungan yang kuat antara malaria trimester pertama (baik falciparum atau vivax) dan keguguran, terutama setelah kematian [15]. Kebaruan analisis data observasional ini terletak pada penilaian efek malaria falciparum dan vivax pada kehamilan di seluruh rentang kehilangan kehamilan termasuk keguguran, kelahiran kembali antepartum, kelahiran mati intrapartum, dan kematian neonatal di daerah dengan transmisi rendah, dan eksplorasi Mediasi melalui anemia ibu, SGA, dan kelahiran prematur.

Metode

Daerah tangkapan dan populasi Sejak tahun 1986, Unit Penelitian Malaria Shoklo telah mengumpulkan data tentang calon ibu hamil yang hadir di klinik antenatal (ANCs) di perbatasan Thailand-Myanmar, termasuk Plasmodium spp yang dikonfirmasi. Infeksi dan hasil

kehamilan. Di kamp pengungsian tempat penyebutnya diketahui, 90% ibu hamil di populasi mengikuti SMRU ANCs. Sifilis dan HIV tidak diuji secar a rutin, namun prevalensinya sangat rendah [16]. Komite Etika Penelitian Tropis Oxford memberikan persetujuan etis untuk audit catatan klinis SMRU (OXTREC 28-09), dan Dewan Penasihat Masyarakat Tak memberikan persetujuan lokal (TCAB-4/1 / 2015).

(4)

Ini adalah analisis data observasional prospektif yang dikumpulkan di SMRU ANCs sejak 1986. Wanita didorong untuk menghadiri perawatan antenatal lebih awal dan kembali setiap minggu selama kehamilan mereka untuk skrining malaria (contoh darah tusuk jari diperiksa oleh mikroskopis terlatih) karena tidak ada inter vensi pencegahan yang sesuai. Untuk malaria di wilayah ini [17, 18]. Dengan setiap layar positif, informasi tentang spesies, gejala, kelayakan janin, dan kehamilan dicatat. Malaria didefinisikan sebagai adanya parasit aseksual pada darah perifer (per 500 leukosit atau 1000 eritrosit). Slide positif berturut-turut dari spesies

yang sama kurang dari 7 hari terpisah dihitung sebagai satu episode. Maleter simtomatik didefinisikan sebagai parasitemia ditambah suhu ≥37,5 ° C atau riwayat demam dalam 48 jam terakhir. Malaria Vivax diobati dengan klorokuin. Malaria Falciparum diobati dengan kina pada semua trimester sampai tahun 1995 dan sesudahnya dengan kina pada trimester pertama

dan perawatan berbasis artemisinin pada trimester kedua dan ketiga (dan pada trimester pertama untuk kasus malaria berat atau hiperparasitaemia [> 4% darah merah yang terinfeksi

Sel]).

Hematokrit diukur setiap dua minggu, dan anemia ibu (hematokrit <30%) diobati dengan ferrous sulfat dan asam folat. Usia gestasional didominasi oleh pengukuran tinggi badan (1986-1994), Penilaian Usia Gestasional Dubowitz (1992-2002), dan biometri ultrasuara

(2001-sekarang) [7]. Usia kehamilan yang digunakan untuk membedakan kelahiran mati akibat keguguran dalam setting berpenghasilan tinggi berkisar antara 20 sampai 24 minggu. Namun, pada intubasi neonatal SMRU dan dukungan ventilator tidak tersedia, dan hanya 37% bayi baru lahir yang melahirkan antara 24 dan kurang dari 28 minggu hidup lahir, dimana 98% meninggal dalam 28 hari [19]. Oleh karena itu, SMRU mendefinisikan kelahiran mati saat bayi yang lahir dari 28 minggu, sesuai dengan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan The Lancet 2016 Stillbirth Series [1], dan keguguran sebagai kematian janin sebelum usia kehamilan 28 minggu. Kehancuran janin intrauterine dikonfirmasi dengan ultrasound sejak 2001, atau sebelum t ahun 2001, dengan tidak adanya detak jantung janin oleh tanduk Pinard atau monitor Doppler genggam, kehilangan gerakan janin, atau pengukuran tinggi fundus simfisis yang berkurang. SGA, proxy untuk pertumbuhan janin, didefinisikan sebagai berat lahir untuk usia gestasi di bawah sentil ke 10 dari standar INTERGROWTH-21; Berat lahir untuk usia gestasi hanya bisa

ditentukan untuk bayi yang baru lahir dengan usia kehamilan ≥24 minggu dan berat lahir diukur dalam 72 jam kelahiran [20]. Berat lahir untuk usia kehamilan dianggap tidak diketahui jika detak jantung janin tidak tercatat dalam 7 hari setelah kelahiran untuk menghindari kesalahan pengukuran pada janin yang mungkin meninggal beberapa saat sebelum kelahiran. Kelahiran prematur didefinisikan sebagai kelahiran sebelum usia gestasi 37 minggu. Kematian neonatal didefinisikan sebagai kematian seekor anjing hidup yang paling sedikit berusia 28 minggu dalam 28 hari pertama kehidupan.

Paparan primer adalah malaria pada kehamilan (terdeteksi setiap saat selama kehamilan) dan trimester terakhir deteksi malaria. Trimester trimester adalah usia kehamilan 14 minggu dan 28 minggu. Hasil utamanya adalah lahir mati. Bidan lahir diklasifikasikan secara retrospektif dengan meninjau catatan antenatal dan pengiriman sebagai antepartum (kematian prelabour janin di dalam rahim) atau intrapartum (kematian janin selama pers alinan). Hasil sekunder adalah kehilangan janin kapan saja (baik keguguran maupun lahir mati) dan kematian neonatal. Untuk analisis kelahiran mati dan kehilangan janin, kami menyertakan wanita dengan kehamilan tunggal dan usia gestasi yang diperkirakan. Untuk analisis angka kematian neonatal, kami menggunakan data dari semua kohort studi SMRU yang bermaksud untuk mengikuti bayi yang baru lahir setidaknya 28 hari pertama kehidupan; Rincian dari penelitian ini diberikan dalam file tambahan 1. Hanya sub-set pasangan ibu-bayi baru lahir

(5)

Analisis statistik

Model hazard proporsional multivariabel Cox digunakan untuk menilai hubungan antara malaria selama kehamilan dan kelahiran mati dan kehilangan janin, dengan masa gestasi sebagai skala waktu dan penyensoran pada saat kematian atau waktu yang terakhir terlihat. Regresi Cox dipilih untuk memperhitungkan waktu tindak lanjut variabel, pemotongan kiri, kehilangan follow up, status malaria bervariasi, dan perbedaan waktu lahir, kehilangan janin, dan kematian neonatal (lihat file tambahan 2). Kelahiran hidup, kelahiran kembali antepartum, dan kelahiran mati intrapartum merupakan risiko yang bersaing, karena mengalami satu menghalangi pengamatan orang lain. Model Cox juga digunakan untuk menilai hubungan antara malaria selama kehamilan dan kematian neonatal, dengan hari sejak kelahiran sebagai skala waktu, dan penyensoran pada saat kematian, waktu yang terakhir terlihat, atau 28 hari. Semua model disesuaikan dengan graviditas, lokasi klinik (kamp pengungsi atau komunitas migran), dan kejadian malaria tahunan (lihat file tambahan 3). Ketika membedakan antara spesies, wanita dengan malaria vivax dan falciparum (infeksi campuran atau beberapa infeksi pada spesies yang berbeda) tidak dianalisis. Demikian juga, ketika membedakan antara malaria

asimtomatik dan simtomatik, wanita dengan episode asimtomatik dan simtomatik tidak dianalisis. Bila malaria tidak diawali dengan 'asimtomatik' atau 'simtomatik', analisis dilakukan tanpa membedakan episode asimtomatik dan simtomatik. Kami mengasumsikan penyensoran benar-benar tidak informatif, dan kami tidak menguji asumsi bahaya regresi Cox yang tidak proporsional karena ini menjadi tidak dapat ditafsirkan dengan pemaparan yang bervariasi. Jumlah populasi kelahiran mati dan kematian neonatal yang disebabkan malaria diperkirakan [21]. Dimana hubungan antara malaria dan kelahiran mati atau kematian neonatal, kami melakukan analisis mediasi sekuensial untuk memperkirakan efek langsung dan tidak langsung marginal yang dimediasi melalui SGA dan anemia ibu (dan kelahiran prematur dalam kasus kematian neonatal) dengan menghitung hasil potensial dari model logistik dengan Invers probability weighting untuk mencapai keseimbangan pada kelompok malaria dalam hal pembaur (graviditas, lokasi klinik, dan kejadian malaria tahunan) (Gambar 1; lihat file tambahan 4) [22]. Semua analisis dilakukan di Stata versi 13 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Hasil

Antara 6 Januari 1986 dan 31 Desember 2015, 68.919 wanita hamil dipaparkan ke SMRU ANCs, di antaranya 61.836 memiliki kehamilan tunggal dan usia gestasi diperkirakan (Gambar 2). Dari wanita-wanita ini, setengahnya dipresentasikan ke ANC selama trimester pertama, dan jumlah median konsultasi adalah 11 (Tabel 1). Ada 9350 wanita (15%) yang memiliki setidaknya satu episode malaria dalam kehamilan, dan mereka cenderung lebih muda, primigravida, dan tinggal di komunitas migran dibandingkan dengan wanita yang tidak menderita malaria dalam kehamilan (semua p <0,001; Tabel 1). Kehilangan janin terjadi pada 5.850 kehamilan (9,5%), dimana 526 adalah kelahiran lahir (9%) [49% (260/526) antepartum; 34% (178/526) intrapartum; Dan 17% (88/526) tidak pasti] dan 5324 (91%) adalah keguguran. Tingkat kelahiran bayi lahir secara keseluruhan adalah 10,1 / 1000 kelahiran hidup (interval kepercayaan 95%, CI: 9,2, 11,0; 526 / 52,194 kelahiran). Episode malaria terakhir yang terdeteksi selama kehamilan (baik falciparum atau vivax) lebih mungkin bergejala jika terdeteksi selama trimester pertama daripada trimester kedua atau ketiga (lihat file tambahan 5). Proporsi wanita yang tidak menindaklanjuti dan waktu gestasi rata-rata saat yang terakhir terlihat serupa antara wanita dengan dan tanpa malaria selama kehamilan (1389 [15%] pada minggu kehamilan rata-rata 27,5 dan 8173 [16%] pada waktu gestasi rata-rata 28,3, Masing).

(6)

Hubungan antara malaria dalam kehamilan dan kelahiran mati

Wanita berisiko lahir mati dan di bawah pengamatan untuk total 508.092 minggu kehamilan, dan ada 0,51 (95% CI: 0,45, 0,58) persalinan antepartum (N = 260) dan 0,35 (95% CI: 0,30, 0,40) intrapartum Lahir mati per 1000 minggu kehamilan (N = 178). Malaria Falciparum pada kehamilan meningkatkan bahaya dari semua kelahiran mati 1,69 kali lipat (95% CI: 1,25, 2,29; p = 0,001), namun malaria vivax tidak (rasio hazard, HR = 1,03; 95% CI: 0,70, 1,50; p = 0,892), dan 4,5% (95% CI: 2,4, 6,5) dari semua kel ahiran mati dikaitkan dengan malaria falciparum. Angka kelahiran bayi lahir adalah 9,5 / 1000 kelahiran (95% CI: 8,6, 10,5) pada wanita tanpa malaria saat hamil dan 13,1 (95% CI: 10.7, 15,8) pada wanita dengan malaria

saat hamil.

Malaria falciparum simtomatik, dan pada tingkat yang lebih rendah karena malaria falciparum asimtomatik, meningkatkan bahaya kelahiran kembali antepartum 2,99 kali lipat (95% CI: 1,83, 4,89; p <0,001) dan 1,35 kali lipat (95% CI: 0,61, 2,96; p = 0,459), masing-masing (Gambar 3). Hubungan antara malaria falciparum dan kelahiran kembali antepartum paling kuat pada wanita yang episode terakhir terdeteksi selama trimester ketiga (HR: 4,33;

95% CI: 2,58, 7,25; p <0,001), bukan trimester kedua (HR: 1,59; 95 CI: 0,83, 3,04; p = 0,166) atau trimester pertama (nol kelahiran mati pada wanita dengan malaria trimester pertama saja) (Gambar 3). Proporsi kelahiran mati antepartum yang dikaitkan dengan malaria falciparum adalah 6,7% (95% CI: 4,4, 9,0). Malaria vivax simtomatik atau malaria vivax yang terakhir terdeteksi dan diobati pada trimester ketiga meningkatkan bahaya kelahiran kembali antepartum 2,21 kali lipat (95% CI: 1,12, 4,33; p = 0,021) dan 1,79 kali lipat (95% CI: 0,96, 3,34; p = 0,066), namun malaria vivaks asimtomatik tidak (HR: 0,54; 95% CI: 0,20, 1,45; p = 0,219) (Gambar 3). Tidak ada hubungan antara malaria falciparum atau vivax dan kelahiran mati intrapartum (HR falciparum: 1,03 [0,58, 1,83]; vivax HR: 1,18 [0,66, 2,11]) (Gambar 3). Kasus malaria rekuren tidak mempengaruhi hubungan antara malaria pada kehamilan dan kelahiran kembali antepartum (lihat berkas tambahan 6). Ara. 3 dan versi tabularnya, file tambahan 7, merinci hubungan antara malaria dan kelahiran mati. Analisis mediasi menunjukkan bahwa 42% dan 24% efek malaria falciparum pada persalinan antepartum dan malaria vivaks simtomatik pada persalinan antepartum masing-masing dimediasi melalui SGA dan anemia ibu (Tabel 2).

Hubungan antara malaria dalam kehamilan dan kehilangan janin

Wanita berisiko kehilangan janin dan di bawah pengamatan untuk total 1.135.949 minggu kehamilan, dan ada kerugian janin 5,14 (95% CI: 5,01, 5,28) per 1000 kehamilan (N = 5850); Tingkat kehilangan janin tertinggi sejak awal kehamilan (lihat fil e tambahan 2). Malaria falciparum asimtomatik dan simtomatik keduanya sangat terkait dengan kehilangan janin (HR: 1,54 [1,18, 2.00; p <0,001] dan 2,20 [1,91, 2,54; p <0,001], masing-masing). Malaria Falciparum yang terdeteksi dan diobati pada trimester pertama, kedua, atau ketiga sangat terkait dengan kehilangan janin (HR: 1,73 [95% CI: 1,48, 2,02; p <0,001], 1,95 [95% CI: 1,53, 2,49; p < 0,001], 3,12 [95% CI: 2,16, 4,53; p <0,001], masing-masing). Lihat Gambar. 4 dan file tambahan 8. Malvirus asimtomatik vivax cukup dikaitkan dengan kehilangan janin (HR: 1,23 [1,02, 1,47; p = 0,027], sedangkan malaria vivaks simtomatik sangat terkait dengan kehilangan janin (HR: 1,92 [1,61, 2,30; p < 0.001]) Malaria Vivax yang terdeteksi dan diobati pada trimester pertama, kedua, atau ketiga cukup dikaitkan dengan kehilangan janin (HR: 1,18

[95% CI: 1,02, 1,37; p = 0,030], 1,21 [95% CI: 0,93, Kelainan ini disebabkan oleh malaria falciparum dan vivax pada kehamilan dan kehilangan janin lebih tinggi setelah malaria

(7)

berulang; efek ini terjadi Didorong oleh hubungan yang kuat antara malaria berulang dan keguguran daripada kelahiran kembali (lihat file tambahan 6).

Hubungan antara malaria dalam kehamilan dan kematian neonatal

Antara tahun 1993 dan 2013, 9295 bayi baru lahir terdaftar d alam kelompok kelahiran SMRU (lihat file tambahan 1), dari mana terdapat 9090 lajang kelahiran hidup dengan perkiraan usia kehamilan yang tersedia untuk analisis ini (Gambar 2). Demografi kelompok

dari sub-set pasangan ibu-bayi baru lahir serupa dengan kelompok kohort SMRU ANC lainnya, kecuali <1% wanita yang menderita anemia (lihat file tambahan 9). Neonatus berisiko mengalami kematian neonatal dan di bawah pengamatan untuk total 6292 bulan neonatus, dan ada 0,024 (95% CI: 0,021, 0,028) kematian neonatal per neonatus-bulan (N = 153; 1,7%). Proporsi neonatus yang hilang untuk ditindaklanjuti sebelum 28 hari sedikit lebih tinggi pada neonatus ibu dengan malaria selama kehamilan (39%) dibandingkan tanpa malaria selama kehamilan (31%), namun median waktu saat yang terakhir terlihat pada hari kelahiran Untuk kedua kelompok (file tambahan 9). Malaria Falciparum dan vivax selama kehamilan dikaitkan dengan 2,55 kali lipat (95% CI: 1,54, 4,22; p <0,001; HR simtomatik: 2,85 [1,65, 4,93; p <0,001]; HR asimtomatik: 1.68 [0.52, 5.48; p = 0,387]) dan 1,98 kali lipat (95% CI: 1,10, 3,57; p = 0,023; HR simtomatik: 2,39 [0,95, 5,97; p = 0,063]; HR asimtomatik: 2,35 [1,12, 4,95; p =

0,024]) meningkat Dalam bahaya kematian neonatal, masing-masing. Proporsi kematian neonatal yang dikaitkan dengan malaria falciparum dan vivax adalah 11,3% (95% CI: 7.5, 14,9) dan 7,9% (95% CI: 3,0, 12,5). Analisis mediasi menunjukkan bahwa 40% dan 50% efek malaria falciparum pada kematian neonatal dan malaria vivax pada kematian neonatal, dimediasi melalui kelahiran prematur dan SGA (Tabel 2).

Diskusi

Dalam analisis data observasional prospektif ini, kami menemukan bahwa malaria falciparum yang diobati dikaitkan dengan antepartum tapi bukan kelahiran lahir intrapartum, terutama jika simtomatik atau terdeteksi pada saat kehamilan. Malaria Falciparum dan vivax pada kehamilan, terlepas dari seberapa dini mereka terdeteksi dan diobati, dikaitkan dengan kehilangan janin, dan malaria falciparum dan vivax yang diobati pada kehamilan dikaitkan dengan kematian neonatal. Kekuatan utama analisis ini adalah tindak lanjut dari ibu hamil yang hadir sejak dini untuk mendapatkan layanan antenatal, sehingga usia kehamilan dapat dinilai secara akurat dan data terperinci mengenai malaria dalam kehamilan dapat dikumpulkan. Malaria pada kehamilan dikaitkan dengan kelahiran mati antepartum tapi bukan kelahiran lahir intrapartum, sehingga kontribusi malaria pada kehamilan akan bervariasi sesuai dengan kontribusi relatif kelahiran lahir antepartum dan intrapartum terhadap kelahiran mati total pada populasi tertentu. Menggabungkan kelahiran mati antepartum dan intrapartum juga akan mengurangi efek malaria secara keseluruhan pada kehamilan saat lahir mati, dan dapat berkontribusi pada kesimpulan yang keliru bahwa malaria tidak berkontribusi pada kelahiran

mati [23].

Meskipun banyak wanita dalam analisis kami mengalami malaria berulang (baik yang baru, tidak dapat pulih kembali, atau kambuh dalam kasus vivax), hubungan antara malaria pada kehamilan dan kelahiran kembali antepartum tidak meningkat setelah malaria berulang. Hal ini menunjukkan bahwa hubungan dengan kelahiran mati tidak dipengaruhi oleh kasus malaria berulang, yang lebih sering terjadi pada wanita yang episode malaria terakhir terdeteksi pada trimester ketiga dan pada wanita dengan malaria vivax. Dalam analisis data sebelumnya, kami menemukan bahwa hubungan antara malaria trimester pertama (baik falciparum atau

(8)

vivax) dan keguguran lebih besar setelah episode berulang [15]. Pada wanita dengan malaria berulang, trimester penularan malaria tergolong pada episode terakhir malaria; Ini mungkin

telah meremehkan efek malaria pada trimester pertama atau kedua.

Meskipun kita memperhitungkan sumber bias termasuk pemotongan kiri, eksposur dan risiko bervariasi, dan variabel perancu menggunakan regresi Cox multivariabel, kita tidak dapat mengesampingkan bias potensial karena kesalahan klasifikasi waktu lahir yang tidak tepat waktu sebagai keguguran (atau sebaliknya), sebagai data Dikumpulkan selama 30 tahun dan metode untuk memperkirakan usia gestasi dan memastikan kehilangan janin telah berubah (dibahas lebih lanjut dalam berkas tambahan 10). Misclassification of stillbirths sebagai antepartum atau intrapartum juga dimungkinkan, karena ini ditentukan secar a retrospektif dari catatan antenatal dan pengiriman; Namun, ketika waktu kematian janin tidak diketahui, kelahiran mati lahir dikategorikan 'tidak terklasifikasi' (17% dari semua kelahiran mati) daripada sebagai antepartum atau intrapartum. Selanjutnya, kita tidak dapat mengesampingkan potensi efek perancu dari variabel yang tidak terukur (terutama data merokok dan data rinci tentang demografi ibu) yang diperlukan untuk menyimpulkan efek kausal saat menganalisis data pengamatan (lihat file tambahan 3). Banyak interval kepercayaan kita juga luas karena jarang lahir mati dan kematian neonatal. Tingkat kelahiran mati relatif rendah dibandingkan dengan pengaturan terbatas sumber daya lainnya, meskipun ada upaya untuk memastikan hasil kelahiran pada semua wanita (termasuk mereka yang melahirkan di rumah), dan mungkin sebagian disebabkan oleh rendahnya tingkat sifilis, jumlah yang tinggi Konsultasi ANC, dan proporsi persalinan yang tinggi yang dihadiri oleh petugas persalinan terampil di klinik SMRU

[16, 24, 25]. Proporsi wanita yang tidak menindaklanjuti tidak dapat diabaikan, dan kami menganggap penyensoran benar-benar tidak informatif (dimana kerugian untuk menindaklanjuti bukan karena mengalami hasilnya) (lihat berkas tambahan 10). Dari catatan khusus, kita tidak dapat membedakan efek faktor ibu selama kehamilan pada janin dan lingkungan neonatus (misalnya transmisi malaria lokal, faktor sosial ekonomi, dll.), Yang mungkin membingungkan hubungan antara malaria dalam kehamilan dan kematian neonatal.

Di Seri Lancet 2016 Stillbirth, 8% kelahiran mati di seluruh dunia (208.906) diperkirakan disebabkan oleh malaria falciparum pada kehamilan, namun perkiraan ini hanya mempertimbangkan efek malaria falciparum pada kelahiran mati di Afrika karena kete rbatasan data risiko dan prevalensi yang ada [ 3]. Namun, sebagian besar kelahiran mati terjadi di daerah-daerah di luar Afrika dimana transmisi malaria rendah (dan falciparum dan vivax hidup berdampingan) [24], dan efek malaria pada kelahiran mati kemungkinan besar akan lebih besar pada daerah dengan transmisi rendah dimana hanya ada sedikit atau tidak ada ibu Kekebalan [10, 14]. Di daerah transmisi rendah ini, namun dalam konteks deteksi dini dan pengobatan, kami menemukan bahwa malaria falciparum yang terdeteksi selama kehamilan lebih dari dua kali lipat risiko lahir mati antepartum, dan 4,5% dari semua kelahiran mati pada populasi kami disebabkan oleh malaria falciparum. Oleh karena itu, selain kelahiran tahun 208.906 yang disebabkan oleh malaria falciparum pada kehamilan di Afrika, kemungkinan puluhan ribu kelahiran mati di luar Afrika juga dapat dikaitkan dengan malaria pada kehamilan; Ini tidak boleh diabaikan

Hasil kami mendukung pengamatan sebelumnya dari penelitian kecil [10-12] bahwa malaria vivax dapat dikaitkan dengan kelahiran mati; Malaria vivaks simtomatik melipatgandakan risiko kelahiran kembali antepartum. Asosiasi ini dimediasi melalui SGA dan anemia ibu. Sitokin dan demam mungkin juga terlibat, yang juga menjelaskan perbedaan ef ek malaria falciparum antara wanita simtomatik dan asimtomatik. Hubungan antara malaria falciparum dan kelahiran mati masih ada (meski lebih lemah dan tidak signifikan secara

(9)

statistik) bila dibatasi pada malaria falciparum asimtomatik. Di Uganda, malaria falciparum terdeteksi saat melahirkan, bahkan pada tingkat sub-mikroskopik, meningkatkan risiko kelahiran mati [26]. Temuan ini menunjukkan bahwa bahkan infeksi tingkat rendah yang biasanya akan dilewatkan selama perawatan antenatal rutin karena asimtomatik dan / atau

sub-mikroskopis dapat merugikan janin yang sedang berkembang. Hubungan antara malaria dan kelahiran kembali antepartum paling kuat saat malaria terakhir terdeteksi dan diobati pada trimester ketiga, meskipun skrining pada kehamilan; Ini mungkin akibat dari infeksi sub-paten kronis yang telah menjadi paten pada trimester ketiga atau infeksi baru pada trimester ketiga yang mungkin sangat berbahaya. Sebaliknya, tidak ada hubungan yang kuat antara malaria yang terdeteksi dan diobati pada trimester pertama atau kedua dan kelahiran kembali antepartum. Namun malaria pertama dan kedua (baik falciparum atau vivax) sangat terkait dengan kehilangan janin, terutama melalui keguguran, meskipun diobati dengan segera.

Ada sedikit data tentang efek malaria yang dikonfirmasi pada kehamilan mengenai mortalitas neonatal [11, 27-29], dan sampai saat ini, ini adalah analisis data prospektif terbesar untuk menilai topik ini. Beberapa penelitian telah memodelkan efek malaria pada kehamilan pada kematian neonatal melalui kelahiran dengan berat lahir rendah dengan menggabungkan perkiraan efek malaria (atau kemoprofilaksis malaria) terhadap berat lahir, dan kemudian kelahiran bayi pada kematian neonatal [30-32]. Pendekatan tersebut mengasumsikan bahwa efek malaria pada kehamilan pada kematian neonatal sama sekali tidak langsung dan hanya dimediasi melalui berat lahir [27]. Analisis mediasi tradisional pada penelitian lain menunjukkan bahwa sebagian besar efek malaria pada kehamilan pada kematian neonatal dimediasi melalui kelahiran lahir rendah dan / atau kelahiran prematur [28, 29]. Ini adalah analisis mediasi pertama tentang efek malaria pada kehamilan pada kelahiran mati atau kematian neonatal untuk menjelaskan hasil pemecah paparan dan hasil mediator, yang merupakan sumber bias dalam pendekatan tradisional terhadap analisis mediasi [33]. Selain itu, dengan melakukan analisis mediasi sekuensial mengenai hasil potensial, kita mengatasi masalah yang timbul saat ada banyak mediator dan mediator biner dan hasil [22]. Ini juga merupakan analisis pertama untuk mengukur mediasi efek malaria pada kehamilan pada kelahiran mati atau kematian neonatal melalui SGA. Menariknya, proporsi efek malaria terhadap kematian neonatal yang dimediasi melalui SGA dan prematur lebih besar untuk malaria vivax dibandingkan dengan malaria falciparum, walaupun malaria falciparum lebih sering dikaitkan dengan variabel mediasi ini; Ini mungkin merupakan efek yang benar, atau mungkin terkait dengan variabel perancu yang tidak terukur yang disebutkan sebelumnya. Kesimpulan

Hasil analisis ini menunjukkan bahwa banyak kelahiran mati malaria dan kematian bayi baru lahir merupakan konsekuensi ekstrem dari hasil kehamilan merugikan yang lebih umum yang disebabkan oleh malaria pada kehamilan. Anemia maternal dapat dicegah dengan intervensi yang ada termasuk suplementasi zat besi, pengendalian infeksi, dan nutrisi yang membaik [34]. Ada juga beberapa bukti bahwa suplementasi nutrisi dapat melawan gangguan transportasi nutrisi plasenta yang sebagian bertanggung jawab atas efek malaria pada kehamilan mengenai pembatasan pertumbuhan intrauterine [35], dan aspirin dosis rendah mengurangi risiko pembatasan pertumbuhan intrauterine [36]. Oleh karena itu, intervensi baru dan yang sudah ada pada pengaturan endemik malaria untuk mencegah pembatasan pertumbuhan intrauterine dan anemia dan peningkatan kapasitas untuk merawat bayi baru lahir prematur akan mengurangi jumlah kelahiran mati terkait malaria dan kematian neonatal di seluruh dunia dan meningkatkan intervensi pencegahan malaria saat hamil [8 , 35]. Hasil kami kemungkinan merupakan perkiraan meremehkan efek malaria pada kehamilan karena program

(10)

skrining dan pengobatan malaria dan anemia di SMRU. Analisis besar data pengamatan prospektif ini memperkuat kebutuhan program pengendalian malaria untuk fokus pada pencegahan malaria pada kehamilan untuk mengurangi kehilangan janin termasuk keguguran,

lahir mati, dan kematian neonatal.

Penelitian ini terbatas karena hanya mengelola data dan mengaitkannya 1 sama lain apakah memiliki p value <0,05 atau dapat dikatakan bermakna. Sementara itu penelitian ini perlu penjelasan terkait car acara mencegah agar pasien malaria pada ibu hamil dapat ditangani