Biomarker Diagnostik dan Prognostik Sepsis pada Perawatan Kritis
Biomarker Diagnostik dan Prognostik Sepsis pada Perawatan Kritis
Sepsis adalah penyebab utama kematian pada pasien yang sakit kritis. Keterlambatan dalam Sepsis adalah penyebab utama kematian pada pasien yang sakit kritis. Keterlambatan dalam diagnosis dan inisiasi antibiotik telah terbukti meningkatkan angka kematian kelompok ini. diagnosis dan inisiasi antibiotik telah terbukti meningkatkan angka kematian kelompok ini. Namun,
Namun, membedakan membedakan sepsis sepsis dari dari pemicu pemicu non-infeksi non-infeksi sindrom sindrom respon respon inflamasi inflamasi sistemiksistemik (( systemic inflammatory resonse syndrome/ systemic inflammatory resonse syndrome/ SIRS) sulit dilakukan, terutama pada pasien sakitSIRS) sulit dilakukan, terutama pada pasien sakit kritis yang mungkin mengalami SIRS karena alasan lain. Teka-teki inilah yang secara kritis yang mungkin mengalami SIRS karena alasan lain. Teka-teki inilah yang secara dominan mendorong penggunaan antimikroba spektrum luas dan evolusi resistensi dominan mendorong penggunaan antimikroba spektrum luas dan evolusi resistensi antibiotik terkait di lingkungan perawatan kritis. Oleh karena itu, mungkin tidak antibiotik terkait di lingkungan perawatan kritis. Oleh karena itu, mungkin tidak mengherankan jika pencarian biomarker sepsis yang sangat akurat telah menjadi salah satu mengherankan jika pencarian biomarker sepsis yang sangat akurat telah menjadi salah satu komponen kunci. Prokalsitonin (PCT) telah muncul sebagai biomarker sepsis yang paling komponen kunci. Prokalsitonin (PCT) telah muncul sebagai biomarker sepsis yang paling banyak
banyak dipelajari dipelajari dan dan menjanjikan. menjanjikan. Untuk Untuk tujuan tujuan diagnostik diagnostik dan dan prognostik prognostik dalamdalam perawatan
perawatan kritis, kritis, PCT PCT merupakan merupakan kemajuan kemajuan dari dari protein protein C-reaktif C-reaktif dan dan marker marker tradisionaltradisional sepsis lainnya, namun tidak cukup akurat bagi dokter untuk tidak memberikan penilaian sepsis lainnya, namun tidak cukup akurat bagi dokter untuk tidak memberikan penilaian klinis. Namun, terdapat bukti kuat bahwa pengukuran PCT berperan dalam mengurangi klinis. Namun, terdapat bukti kuat bahwa pengukuran PCT berperan dalam mengurangi paparan antibiotik pasien perawatan kritis. Untuk unit yang berniat menyertakan tes PCT ke paparan antibiotik pasien perawatan kritis. Untuk unit yang berniat menyertakan tes PCT ke dalam praktik klinis rutin, keefektifan biaya ini kemungkinan akan tergantung pada durasi dalam praktik klinis rutin, keefektifan biaya ini kemungkinan akan tergantung pada durasi pra-implementasi dari
pra-implementasi dari penggunaan penggunaan antibiotik antibiotik rata-rata dan rata-rata dan dampak dampak penerapannya penerapannya terhadapterhadap munculnya resistensi antibiotik. Pada sebagian besar percobaan hingga saat ini, rata-rata munculnya resistensi antibiotik. Pada sebagian besar percobaan hingga saat ini, rata-rata durasi awal penggunaan antibiotik lebih lama daripada praktik standar saat ini di banyak durasi awal penggunaan antibiotik lebih lama daripada praktik standar saat ini di banyak unit perawatan kritis Inggris. Banyak biomarker lainnya saat ini sedang diselidiki. Agar unit perawatan kritis Inggris. Banyak biomarker lainnya saat ini sedang diselidiki. Agar sangat berguna dalam praktik klinis, mungkin perlu menggabungkannya dengan biomarker sangat berguna dalam praktik klinis, mungkin perlu menggabungkannya dengan biomarker baru dan / atau spidol sepsis tradisional.
baru dan / atau spidol sepsis tradisional.
Kata kunci: procalcitonin, perawatan intensif, penatalayanan antibiotik Kata kunci: procalcitonin, perawatan intensif, penatalayanan antibiotik
Pengantar Pengantar
Infeksi bakteri dan sepsis merupakan masalah umum pada pasien yang sakit kritis, Infeksi bakteri dan sepsis merupakan masalah umum pada pasien yang sakit kritis, keduanya menjadi penyebab masuknya seorang pasien ke unit perawatan kritis dan infeksi keduanya menjadi penyebab masuknya seorang pasien ke unit perawatan kritis dan infeksi terkait layanan kesehatan setelah masuk. Saat ini telah diterima secara luas bahwa memulai terkait layanan kesehatan setelah masuk. Saat ini telah diterima secara luas bahwa memulai terapi antibiotik yang efektif pada awal infeksi mengurangi morbiditas dan mortalitas pada terapi antibiotik yang efektif pada awal infeksi mengurangi morbiditas dan mortalitas pada
kelompok pasien ini. Sejalan dengan hal ini adalah kebutuhan akan pemberian layanan antibiotik untuk mengatasi tingkat resistensi antibiotik yang meningkat. Mengingat tingginya proporsi pasien kritis yang menderita sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS), kemampuan untuk membedakan secara akurat antara SIRS dan sepsis (sepsis didefinisikan sebagai SIRS akibat infeksi bakteri) telah menjadi salah satu komonen kunci pengobatan . Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa terdapat banyak perdebatan, dan terkadang adu argumen selama dua dekade terakhir mengenai penggunaan biomarker untuk mencapai tujuan ini. Bio-marker sepsis yang dimaksud meliputi procalcitonin (PCT), berbagai interleukin (ILs), hitung eosinofil, adrenomedullin (ADM) dan pro ADM, atrial natriuretic peptide (ANP) dan pro-ANP, pro-vasopressin (Copeptin), interferon-g (IFN-g), reseptor pemicu yang diekspresikan pada sel myeloid 1 (TREM-1), dan resistin. Dari sejumlah biomarker ini, PCT merupakan yang paling banyak dipelajari dan, di beberapa negara, disertakan dalam praktik klinis rutin dan rekomendasi pedoman. Konsekuensinya, tinjauan ini akan berkonsentrasi terutama pada penggunaan PCT yang potensial dalam perawatan kritis, dan akan membahas kandidat biomarker lainnya. Penafsiran beberapa penelitian sulit dilakukan karena variasi tes PCT dan titik potong prediktif yang digunakan. Di Inggris, sampai saat ini PCT belum digunakan secara luas, namun kami menyadari adanya peningkatan penggunaan tes baru yang tersedia dan sangat sensitif, termasuk di rumah sakit
kami sendiri.
Agar bermanfaat secara klinis, biomarker sepsis perlu memberikan informasi tambahan dari yang sudah tersedia dari penilaian klinis yang ada (misalnya riwayat dan pemeriksaan) dan investigasi [mis. C-reactive protein (CRP) dan white cell count (WCC)]. Untuk melakukan ini, perlu untuk dapat membedakan infeksi bakteri secara akurat dari penyebab SIRS yang bukan infektif dan virus, dan tersedia secara tepat waktu dan hemat biaya. Kegunaan biomarker berpotensi lebih ditingkatkan jika dapat mengindikasikan tingkat keparahan infeksi dan mampu bertindak sebagai panduan keefektifan terapi. PCT telah dipelajari pada pasien perawatan kritis baik seba gai tes diagnostik maupun prognostik, dan karena kemampuannya untuk membantu penatalayanan antibiotik dengan memperpendek durasi penggunaan antibiotik secara aman. Meskipun terdapat beberapa tumpang tindih penelitian, literatur untuk masing-masing bidang ini akan ditinjau secara
terpisah. Desain penelitian eksperimental yang mengacak pasien kritis untuk manajemen klinis berdasarkan biomarker atau 'perawatan biasa' jelas merupakan baku emas metode penelitian untuk penyelidikan biomarker. Namun, penelitian semacam itu menghadirkan
tantangan metodologis yang juga besar pada kelompok pasien ini (misalnya dalam perancangan awal dan perekrutan pasien berikutnya). Oleh karena itu sebagian besar bukti sampai saat ini, bersifat pengamatan, walaupun beberapa percobaan acak telah dilakukan dan sedang berlangsung.
Artikel ini tidak berlaku untuk pasien anak, hamil atau menyusui, imunosupresi, atau kanker stadium akhir, atau pasien dengan perintah 'jangan resusitasi'; Sebagian besar penelitian yang dibahas di bawah menyingkirkan pasien ini. Selain itu, artikel ini tidak berlaku untuk pasien dengan diagnosa yang pada praktiknya telah diketahui dengan baik membutuhkan pemberian antibiotik dalam jangka waktu lama (misalnya endokarditis infektif, osteomielitis kronis, tuberkulosis dll), walaupun PCT dan/atau biomarker lainnya mungkin terbukti berperan pada beberapa infeksi ini di masa mendatang.
Sumber data
Pencarian literatur dilakukan dengan menggunakan PubMed. Strategi pencarian menggunakan kombinasi dari istilah berikut: procalcitonin; kritis; intensif; biomarker; dan sepsis. Daftar referensi artikel yang teridentifikasi kemudian dicari untuk mengidentifikasi publikasi tambahan. Kami secara dominan berfokus pada publikasi artikel antara tahun
2000 hingga 2010.
Apa yang dimaksud prokalsitonin?
PCT adalah prekursor hormon kalsitonin dan disintesis secara fisiologis oleh sel C tiroid. Pada kondisi fisiologis normal, kadar PCT dalam serum rendah (0,1 ng/mL). Namun, pada infeksi bakteri, PCT disintesis di berbagai jaringan neuroendokrin ekstratiroid. Sekresi PCT sistemik adalah komponen respons inflamasi yang tampaknya relatif spesifik untuk infeksi bakteri sistemik. Infeksi bakteremia tampaknya menyebabkan kenaikan tertinggi pada PCT,
sedangkan kenaikan yang lebih rendah atau dapat diabaikan pada infeksi bakteri, virus dan intraselular (misalnya Mycoplasma pneumoniae) terlokalisir. Terdapat bukti bahwa bakteri
gram-negatif menyebabkan peningkatan PCT lebih tinggi dibanding bakteri gram positif. Yang penting, kadar PCT dalam merespon sepsis tampaknya tidak dipengaruhi secara signifikan oleh penggunaan steroid, walaupun setidaknya satu penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar PCT dalam waktu 24 jam pada subjek yang diberi ibuprofen ketika challenge endotoksin dibandingkan dengan subjek kontrol yang diberi endotoksin dan plasebo.
Untuk menjadi biomarker diagnostik yang berguna dalam sepsis bakteri, substansi yang diukur harus naik di atas kadar normal pada awal proses infeksi. Pada infeksi bakteri, kadar PCT serum mulai meningkat pada 4 jam setelah onset infeksi sistemik, dan puncaknya antara 8 dan 24 jam. Sebaliknya, CRP, yang dengan pengecualian WCC adalah biomarker infeksi yang paling umum digunakan di Inggris, meningkat perlahan dan mencapai puncak 36 jam setelah challenge endotoksin. PCT juga dapat meningkat pada kerusakan ginjal tanpa adanya Infeksi. Pada pasien bedah gambarannya kurang jelas, karena PCT dapat meningkat setelah trauma atau pembedahan, terutama operasi abdomen mayor, dan pada pankreatitis. Namun, beberapa penulis telah menemukan bahwa kadar PCT hanya meningkat sementara selama 12-24 jam setelah operasi sebelumnya, tanpa adanya infeksi, kembali ke kadar normal. Sekali lagi, parameter ini berbeda dengan CRP dan WCC, yang dapat tetap meningkat beberapa hari setelah operasi tanpa adanya infeksi yang mendasari. PCT memiliki waktu paruh sekitar 24 jam, jadi sampel dapat diambil dan dikirim ke laboratorium seperti tes biokimia darah rutin lainnya. Waktu turn-around laboratorium akan bervariasi tergantung pada keadaan setempat dan kit pengujian PCT yang digunakan, namun rerata waktu turn around tampaknya sekitar 3 jam, meskipun Uzzan dkk. mengutip setengah jam untuk laboratorium mereka.
PCT sebagai biomarker diagnostik sepsis bakteri
Penggunaan PCT untuk mendiagnosis sepsis pada pasien sakit kritis
Terdapat sejumlah penelitian yang melihat kemampuan diagnostik PCT pada pasien yang sakit kritis dan, lebih khusus lagi, kemampuannya untuk membedakan antara SIRS dan sepsis bakteri. Penelitian ini umumnya berukuran kecil (<200 pasien), yang secara metodologis heterogen dan menggunakan titik potong PCT berbeda untuk menentukan
normal. Hasilnya saling bertentangan, sehingga sulit untuk menarik kesimpulan yang tegas. Ada dua meta analisis yang dilakukan dalam 5 tahun terakhir, yang telah berusaha mengklarifikasi kondisinya. Yang pertama oleh Uzzan dkk, pada tahun 2006, meninjau dan menganalisis 25 penelitian dengan total 2.966 pasien. Subanalisis dilakukan pada 15 penelitian untuk membandingkan kemampuan diagnostik PCT versus CRP. Dalam 25 penelitian yang mengamati PCT, sensitivitasnya berkisar antara 42%-100% dan spesifisitasnya 48%-100%. Sensitifitas dan spesifisitas CRP berkisar antara 35%-100% dan 18%-84%. Hasil meta-analisis mereka menemukan akurasi diagnostik global rasio odds untuk PCT sebesar 15,7 [95% confidence interval (CI) 9.1 -27.1] dan 5,4 (95% CI 3.2 -9.2) untuk CRP. Nilai Q*, ukuran kinerja yang lebih tidak terpengaruh oleh heterogenitas studi dibanding ukuran lainnya, secara signifikan lebih tinggi pada PCT dibanding CRP: 0,78 versus 0,71, P = 0,02. Hasil serupa ditemukan oleh Tang et al. dalam meta-analisis mereka. Mereka meninjau 18 penelitian, beberapa tapi tidak semuanya tumpang tindih dengan ulasan oleh Uzzan et al. Mereka menemukan nilai rata-rata 71% (95% CI 67%-76%) untuk sensitivitas dan spesifisitas, dan area di bawah kurva operasi penerima (AUROC) sebesar 0,78 (95% CI 0,73-0,83); nilai Q untuk PCT adalah 0,72. Menariknya, penelitian lebih besar yang termasuk dalam tinjauan ini cenderung menemukan estimasi sensitivitas dan
spesifisitas PCT yang lebih rendah dibanding penelitian yang lebih kecil. Terlepas dari keterbatasan ini, Uzzan et. al. menyimpulkan bahwa 'PCT mewakili penanda diagnostik biologis yang baik untuk sepsis, sepsis berat dan syok septik' dan 'harus disertakan dalam pedoman diagnostik untuk sepsis dan praktik klinis di unit perawatan intensif'. Tang et al. lebih jauh menyimpulkan bahwa kinerja diagnostik PCT rendah dan tidak dapat membedakan sepsis dari penyebab SIRS yang tidak menular pada pasien dewasa dengan sakit kritis.
Selanjutnya, Ruiz-Alvarez et al. menemukan bahwa PCT (AUROC = 0.81) dan skor penilaian kegagalan organ berurutan (SOFA) (AUROC = 0.82), namun bukan CRP, adalah satu-satunya prediktor infeksi yang tidak dapat dipastikan dalam 103 perawatan intensif pasien dengan dugaan sepsis Rau et al. juga menemukan bahwa PCT berguna, dan lebih baik dibanding CRP, dalam memprediksi infeksi dan sindrom disfungsi multiorgan pada 104 pasien dengan pankreatitis akut. Berdasarkan penelitian-penelitian ini, PCT tampaknya
merupakan kemajuan nyata pada CRP dalam diagnosis sepsis, namun perlu diingat bahwa CRP secara luas dianggap oleh dokter berpengalaman sebagai penanda yang relatif tidak spesifik untuk peradangan, perbedaan kinerja antara keduanya tidak cukup mengesankan bagi dokter untuk mengandalkan PCT sebagai alat diagnostik tunggal pada perawatan awal pasien kritis; penilaian klinis akan tetap menjadi andalan pengambilan keputusan klinis dokter. berdasarkan hal ini, American College of Critical Care Medicine and Infectious Diseases Society of America baru-baru ini merekomendasikan, dinilai sebagai bukti Level 2 ('Cukup dapat dibenarkan dengan bukti ilmiah yang ada dan sangat didukung oleh pendapat ahli perawatan kritis'), PCT serum tersebut dapat digunakan sebagai 'alat diagnostik tambahan untuk menyingkirkan infeksi sebagai penyebab demam atau presentasi sepsis' dalam pedoman mereka untuk evaluasi demam baru pada pasien dewasa yang sakit kritis.
Mengingat bahwa PCT dapat meningkat dalam kondisi non-infeksi tertentu, mungkin lebih baik digunakan untuk menyingkirkan dibanding mengidentifikasi infeksi bakteri sistemik. Namun, hasil negatif palsu dapat terjadi jika sampel diambil terlalu dini dalam perjalanan infeksi dan beberapa dokter akan diyakinkan untuk tidak meresepkan antibiotik berdasarkan nilai PCT tunggal rendah yang dilakukan pada atau sesaat setelah masuk ke rumah sakit karena penyakit kritis. Pasien tanpa diagnosis yang jelas; Tes pengulangan harus dilakukan pada 6-12 jam. Namun, jika semua kultur mikrobiologis
negatif dan sumber infeksi yang jelas tidak ditemukan dalam 24 jam, hasil PCT ulang yang rendah, dikombinasikan dengan penilaian klinis, memberikan argumen yang kuat untuk menghentikan terapi antimikroba dan mencari diagnosis alternatif. Pendekatan semacam itu cenderung menghindari terapi antibiotik spektrum luas selama ≥3-4 hari per pasien di Inggris. Namun, tes PCT saat ini lebih mahal dibanding CRP (£ 20,00 versus £ 1,05 di rumah sakit kami) dan walaupun pendekatan ini menarik, namun analisis strategi biaya tetap harus dilakukan.
Penggunaan PCT untuk mendiagnosis infeksi terkait layanan kesehatan pada pasien sakit kritis
PCT juga berpotensi digunakan secara diagnostik pada pasien kritis yang memburuk saat mereka masuk ketika infeksi bakteri intercurrent menjadi diagnosis diferensial sebagai
penyebab kemunduran. Ventilator-associated pneumonia (VAP) adalah salah satu masalah yang lebih umum, diagnosisnya sangat menantang karena tanda klinis seringkali tidak spesifik dan tidak ada baku emas pemeriksaan diagnostik. Selain itu, tes mikrobiologis, aspirasi endotrakeal yang sering dilakukan di Inggris, dapat sulit ditafsirkan karena kolonisasi mikroba pada saluran pernafasan. Ketidakpastian ini dapat menyebabkan diagosis dan pengobatan VAP yang tertunda dan hasil klinis yang lebih buruk, namun juga diketahui secara luas bahwa VAP overdiagnosis dan, bahkan bila diagnosisnya dapat dilakukan dengan jelas, pasien seringkali diobati terlalu lama. Tes diagnostik yang menunjukkan adanya infeksi saluran pernafasan bakteri awal dengan beberapa komplikasi pada pasien berventilasi jelas akan menjadi kemajuan klinis yang penting.
Sebagian besar penelitian yang dilakukan di bidang ini bersifat kecil dan bersifat observasional. Namun hasil dari dua penelitian yang baru dipublikasikan ini, memberikan wawasan yang bermanfaat. Penelitian pertama, oleh Charles et al., yang secara konsekutif mengamati pasien dengan dugaan VAP yang atau telah dikonfirmasi bakteremia. Tujuh puluh pasien disertakan, 37 dengan VAP yang 'terbukti', 10 dengan bakteremia dan 23
kontrol dengan dugaan, namun tidak terbukti VAP. Hasil PCT pada ketiga kelompok pasien dibandingkan pada hari pertama demam (hari 0) serta perbedaan antara kadar PCT yang diambil 1, 2 atau 3 hari sebelum hari 0. Kadar PCT hari 0 secara signifikan lebih tinggi pada kasus infeksi yang terbukti dibandingkan dengan yang tidak (5,5 dibanding 0,7
ng/mL, P = 0 .018). Perbedaan absolut antara hasil hari 0 dan bahwa pada hari-hari sebelumnya juga berbeda secara signifikan antara kasus dan kontrol (+5,8 versus 20,5, P = 0.035 untuk hari 0 sampai hari 1). AUROC untuk PCT pada hari ke 0 adalah 0,80 (95% CI 0,68-0,91). Sensitivitas dan spesifisitas kemampuan PCT untuk mendiagnosis VAP pada hari ke 0 (cut-off = 0.44 ng/mL) masing-masing adalah 65,2% dan 83%. Luyt et al. juga mengukur kadar PCT sebelum dan pada hari ke 1 pada 73 pasien dengan dugaan VAP. Sebaliknya, mereka menemukan kadar PCT pada hari pertama (cut-off = 0.5 ng / mL) kurang mengesankan dengan sensitivitas dan spesifisitas sebesar 72% dan 24%. Kenaikan PCT (dibandingkan dengan tingkat sebelumnya) memiliki sensitivitas 41%, spesifisitas 85%, nilai prediksi positif 68% dan nilai prediksi negatif 65%.
Tsangaris et al. juga melihat kemampuan diagnostik PCT dibandingkan dengan CRP dan WCC pada 27 pasien yang telah berada dalam unit perawatan intensif selama 10 hari dan mengalami infeksi yang terbukti (bakteremia, saluran pernafasan atau abdomen) dibandingkan dengan 23 pasien tanpa infeksi. AUROC untuk PCT adalah 0,85 (95% CI 0,71-0,93), untuk CRP adalah 0,65 (95% CI 0,46-0,78) dan untuk WCC 0,68 (95% CI 0,49-0,81). Sensitivitas dan spesifisitas untuk cut-off PCT 1,0 ng/mL adalah 70% dan 91%. Yang penting, mereka juga menemukan bahwa perbedaan nilai PCT dari hari ke 0 dan nilai
apapun untuk 10 hari sebelum hari 0 berbeda secara signifikan pada kelompok kasus dan kontrol. Pengukuran sekuensial PCT dalam mengidentifikasi infeksi terkait perawatan kesehatan tidak diragukan lagi merupakan hal menarik, dan terdapat beberapa bukti bahwa PCT yang diukur dua kali atau tiga kali setiap minggu dan pada saat infeksi dicurigai untuk pertama kalinya mungkin cukup dan bermanfaat secara klinis. PCT yang digunakan dengan
cara ini juga dapat mengurangi resep antibiotik yang tidak perlu pada pasien yang memburuk karena alasan non-infeksi, namun juga akan menambah biaya masuk perawatan kritis. Efektivitas biaya dari pendekatan semacam itu perlu dievaluasi, termasuk strategi yang bertujuan utama untuk mencegah infeksi terkait layanan kesehatan. Hasil penelitian Procalcitonin and Survival Study (PASS), sebuah uji coba secara acak terhadap strategi tatalaksana berbasis PCT pada 1200 pasien kritis (NCT00271752), dapat memberikan wawasan penting dan oleh karena itu sangat dinantikan.
Prokalsitonin sebagai biomarker prognostik
Kadar PCT serum juga tampaknya meningkat seiring dengan memberatnya sepsis dan disfungsi organ. Ini ditunjukkan oleh Giamarellos-Bourboulis et al. (lihat Tabel 1). Hal ini menyebabkan minat untuk menggunakan PCT sebagai indikator prognostik pada pasien perawatan kritis dan sejumlah penelitian sekarang dilakukan.
Salah satu penelitian terbesar dilakukan oleh Jensen dkk. Penelitian ini secara prospektif melihat pengukuran kadar PCT setiap hari pada 472 pasien perawatan kritis dan mengkorelasikan hasilnya dengan semua penyebab kematian dalam periode penelitian 90 hari. Mereka menemukan bahwa kadar PCT maksimum yang tinggi dan peningkatan nilai PCT .1.0 ng / mL setelah pembacaan pertama merupakan prediktor independen dari
kematian 90 hari. Risiko relatif untuk mortalitas meningkat seiring dengan peningkatan kadar PCT setiap hari setelah pembacaan pertama .1.0 ng / mL: 1,8 (95% CI 1,4 -2,4) selama 1 hari; 2.2 (95% CI 1.6 - 3.0) selama 2 hari; dan 2,8 (95% CI 2,0 - 3,8) selama 3 hari. Sebaliknya, kadar CRP dan WCC tidak ditemukan sebagai prediktor mortalitas. Dalam penelitian yang lebih kecil oleh Pettila dkk. (N = 61), terdapat perbedaan yang signifikan pada kadar PCT antara pasien yang bertahan hidu dan yang tidak bertahan pada hari ke 1 dan hari ke 2 setelah masuk ke perawatan intensif. Namun, terdapat perbedaan statistik yang signifikan untuk kadar IL-6, dan skor Evaluasi Fisiologi Akut dan Kesehatan Kronis (APACHE) II dan SOFA; hanya skor APACHE II dan jenis kelamin laki-laki yang ditemukan sebagai prediktor independen kematian dalam analisis multivariat. Dalam penelitian oleh Ruiz-Alvarez et al.19 (n = 103) yang dibahas sebelumnya, PCT tidak memprediksi angka kematian, meskipun CRP, skor SOFA, usia dan jenis kelamin menjadi prediktor.
Bukti untuk penggunaan PCT dalam memprediksi angka kematian pada pasien setelah operasi lebih rumit untuk ditafsirkan, paling tidak karena penelitian menemukan titik potong yang berbeda. Schneider et al. menemukan titik potong optimal 1,44 ng/mL dalam penelitian mereka terhadap 220 pasien pasca operasi yang memerlukan perawatan kritis pasca operasi. Dengan menggunakan cut-off untuk kadar PCT serum yang diukur pada hari setelah operasi, kurva ROC untuk mortalitas gabungan dan morbiditas adalah
0,75 (95% CI 0,66-0,85) dan untuk skor APACHE II adalah 0,69 (95% CI 0,59-0,78). Sebaliknya, dalam penelitian pasien bypass koroner pasca-elektif, Fritz dkk menemukan penurunan prediksi kematian pada kadar 2,5 ng/mL, sedangkan Rau dkk menemukan cut-off pada kadar 16 ng/mL untuk pasien yang menjalani operasi peritonitis. Persyaratan untuk menggunakan poin cut-off yang sangat berbeda untuk subkelompok pasien bedah pasti akan menyulitkan pengambilan keputusan klinis dan mengurangi kegunaan klinis PCT untuk penilaian prognostik dalam perawatan kritis.
Jadi, berdasarkan hal di atas, apakah PCT menambahkan sesuatu ke metode klinis prognostik yang telah mapan dalam perawatan kritis? Skor APACHE II dan SOFA telah divalidasi untuk stratifikasi risiko mortalitas, namun secara klinis sangat berat dan cenderung lebih banyak digunakan untuk audit dan penelitian dibanding pengambilan
keputusan klinis. Tes biokimia yang cepat dan menyediakan informasi prognostik serupa dapat bermanfaat, mis. Untuk membantu diskusi tentang prognosis dengan keluarga pasien dan keputusan mengenai intervensi sebelumnya. Tampaknya diragukan bahwa tes semacam itu, kecuali jika sangat prognostik, akan sangat mempengaruhi pengambilan keputusan klinis sehari-hari untuk yang terakhir; meskipun, seperti yang disarankan oleh Giamarellos-Bourboulis et al., kadar PCT yang meningkat dapat digunakan sebagai indikator bahwa proses infeksi tidak terkendali dan diperlukan kontrol sumber yang lebih baik. Bahaya dari hal ini adalah bahwa setiap intervensi yang didasarkan pada peningkatan kadar PCT (misalnya operasi debridement lebih lanjut pada pasien yang tidak stabil secara fisiologis) dapat mengakibatkan hasil klinis yang lebih buruk dibanding yang akan terjadi tanpa intervensi. Meski menarik, sebelum diadopsi secara luas dalam praktik klinis perawatan pasien kritis, pendekatan ini juga membutuhkan validasi lebih lanjut.
Peran PCT dalam penggunaan antibiotik
Penggunaan PCT sebagai alat pengatur penggunaan antimikroba sangat menarik dalam iklim mikrobiologi resisten antibiotik saat ini. Teorinya adalah bahwa dengan pengukuran PCT setiap hari atau serial, antibiotik dapat dihentikan dengan aman begitu kadar PCT menurun di bawah titik potong tertentu atau mengurangi persentase tertentu dari nilai awalnya. Penggunaan PCT dalam menghindari inisiasi antibiotik dan dalam mengurangi jangka waktu penggunaan antibiotik telah dipelajari secara ekstensif di luar lingkungan perawatan kritis. Beberapa uji coba acak terkontrol berkualitas tinggi dan berukuran besar telah menunjukkan penurunan penggunaan antibiotik yang signifikan tanpa peningkatan yang nyata pada infeksi saluran pernafasan bagian bawah, eksaserbasi PPOK dan pneumonia yang didapat dari komunitas.
Saat ini terdapat sejumlah penelitian yang menggunakan prinsip yang sama pada pasien yang sakit kritis. Nobre et al. melakukan penelitian open-label acak dengan sampel kecil yang membandingkan durasi antibiotik antara kelompok yang berdasarkan kadar PCT (39 pasien) dengan kelompok perawatan biasa (40 pasien). Semua pasien mengalami sepsis berat atau syok septik saat masuk. Hasilnya menunjukkan penurunan durasi antibiotik yang
4-16) dibanding 12,5 hari (kisaran 8-4-16)], namun perbedaan yang tidak signifikan pada analisis intention-to-treat. Tidak terdapat perbedaan pada mortalitas dan kekambuhan infeksi kedua kelompok, namun perawatan intensif tetap lebih singkat pada kelompok PCT. Hochreiter et al. (n = 110) menemukan bahwa kelomok pasien PCT juga menerima durasi terapi antibiotik yang jauh lebih pendek (5,9 + 1,7 hari versus 7,9 + 0,5 hari) dalam percobaan terkontrol acak pasien perawatan intensif bedah dengan dugaan kuat atau
terkonfirmasi infeksi. Pada pasien dengan VAP (n = 101), Stolz et al. menemukan bahwa penggunaan PCT secara signifikan meningkatkan jumlah hari bebas antibiotik yang bertahan hidup [13 (kisaran 2-21) hari versus 9,5 (kisaran 1,5-17 hari) dengan pengurangan
keseluruhan paparan antibiotik 27%.
Uji coba PRORATA adalah percobaan PCT acak terbesar sampai sekarang dan oleh karena itu layak untuk didiskusikan secara lebih rinci. Penelitian dilakukan di delapan unit perawatan intensif Perancis, diberi label terbuka dan membandingkan terapi antibiotik berbasis PCT (307 pasien) dibanding perawatan biasa (314 pasien) untuk pasien yang didominasi non-bedah (10% dioperasi) dengan dugaan sepsis bakterial saat masuk ke perawatan intensif atau selama perawatan mereka; lihat Gambar 1 untuk algoritma yang digunakan. Perlu dicatat bahwa 1315 pasien dinilai untuk kelayakan dan 685 dikeluarkan karena berbagai alasan, termasuk bahwa mereka dianggap memiliki kesempatan bertahan yang buruk atau diperkirakan akan menjalani perawatan intensif selama 3 hari. Dari 307 pasien yang diacak ke kelompok PCT, rekomendasi tidak diikuti pada 219 pasien (71%);
Dari jumlah tersebut, algoritma ini ditolak pada inklusi atau selama masa follow-up pada 57 pasien (19%). Saat masuk, proporsi pasien yang sama dan keduanya di antara kedua
kelompok merupakan antibiotik yang telah dikenali sebelumnya, namun secara keseluruhan, pasien kelompok PCT menjalani durasi tanpa paparan antibiotik yang lebih signifikan dibanding pasien kelompok kontrol [14,3 + 9,1 hari (rata-rata + SD) versus 11,6 + 8,2 hari] dan menerima antibiotik secara signifikan lebih sedikit [10,3 + 7,7 hari (rata-rata + SD) dibandingkan 13,3 + 7,6 hari]. Tidak ada perbedaan proporsi pasien dengan bakteri resisten multidrug ; analisis efektivitas biaya tidak dilakukan.
Namun sebaliknya, pada penelitian observasional yang lebih kecil (n = 75), Venkatesh et al. menemukan bahwa pada pasien kritis dengan sepsis kultur positif, kadar
PCT rata-rata tetap meningkat selama pemberian antibiotik, hanya turun menjadi 1,0 ng/mL pada hari ke 10 dan menjadi 0,5 ng/mL pada hari ke 14. Kadar rata-rata PCT pasien
kelompok sepsis kultur-negatif pada umumnya lebih rendah, dan meningkat menjadi 1,0 ng/mL pada hari ke 7, lalu menjadi 0,5 ng/mL pada hari ke 10. Berdasarkan hasil ini, penulis menyimpulkan bahwa 'karena tumpang tindih signifikan pada kadar PCT, tidak
mungkin untuk menentukan titik potong PCT yang aman untuk menghentikan antibiotik'. Mereka menyarankan sejumlah alasan potensial untuk hasilnya, termasuk bahwa PCT mungkin meningkat dengan adanya disfungsi organ, terlepas dari etiologinya, dan peningkatan kadar PCT tersebut mungkin mencerminkan perbaikan untuk respon inflamasi
yang mendasarinya, dan bukan indikasi pengelolaan infeksi.
Namun, pertanyaan utamanya bukanlah apakah PCT dapat digunakan dengan aman untuk memandu durasi antibiotik pada pasien — jawabannya akan tampak 'ya' berdasarkan penelitian di dalam dan di luar lingkungan perawatan kritis — tetapi apakah perlu menggunakannya sama sekali? Penelitian yang telah menunjukkan penurunan durasi antibiotik yang signifikan sebagian besar adalah penelitian dimana lamanya terapi antibiotik 'perawatan biasa' tampaknya selama 10-14 hari. Namun, Chastre dkk. menunjukkan, tanpa bantuan PCT, durasi antibiotik selama 8 hari sama efektifnya dengan 15 hari untuk pasien sakit kritis dengan VAP, tanpa perbedaan mortalitas atau durasi perawatan kritis. Terdapat tingkat kekambuhan yang lebih tinggi pada pasien dengan
infeksi Pseudomonas spp. di kelompok 8 hari, meski kemunculan bakteri multiresisten jarang terjadi. Sejalan dengan ini, dan sebagai hasil dari rekomendasi terbaru untuk penggunaan antibiotik di Inggris dalam mengontrol bakteremia MRSA terkait layanan kesehatan dan diare terkait Clostridium difficile, durasi terapi antibiotik pada ‘perawatan biasa’ sebagian besar unit perawatan kritis di Inggris, tanpa bantuan PCT, kini telah berkurang menjadi 5-7 hari. Di rumah sakit kami sendiri, tanpa adanya bukti klinis tentang
infeksi yang terus berlanjut, infeksi yang memerlukan terapi jangka panjang (misalnya endokarditis) atau infeksi Pseudomonas spp., sering digunakan durasi selama 5 hari. Secara keseluruhan, penggunaan antibiotik di dalam rumah sakit kami sendiri telah menurun drastis selama 5 tahun terakhir, dan jumlah kasus bakteremia MRSA dan diare terkait C. difficile setiap bulannya saat ini mendekati nol; banyak rumah sakit di Inggris memiliki
tingkat kesuksesan yang sama. Oleh karena itu, ketika penggunaan PCT memiliki dampak signifikan dalam uji klinis, pengaruhnya terhadap kehidupan nyata cenderung bergantung pada durasi penggunaanantibiotik 'perawatan biasa' dalam lingkungan penggunaan yang diinginkan. Hal ini diketahui sangat bervariasi dari satu negara ke negara lain dan antara rumah sakit di dalam negara. Dalam unit yang biasanya menggunakan antibiotik selama 10-14 hari atau lebih untuk infeksi seperti VAP, PCT mungkin merupakan strategi yang sangat hemat biaya untuk memberikan kepercayaan yang diperlukan oleh dokter untuk menghentikan antibiotik lebih awal. Sayangnya, penelitian Procalcitonin Level to Discontinue Anti-biotics on ICU Patients with no Obvious Site of Infection (NCT00407147) baru-baru ini dihentikan karena perekrutan pasien yang berjalan lambat. Pertanyaan kunci
untuk penelitian masa depan adalah: seberapa singkat durasi 'standar' penggunaan antibiotik aman dilakukan pada pasien perawatan kritis dan apa peran PCT dalam mencapai hal ini?
Penelitian tentang biomarker diagnostik dan prognostik sepsis potensial lainnya dalam perawatan kritis
Eosinopenia adalah biomarker potensial yang menarik dalam kondisi sepsis, karena jumlah eosinofil sudah diukur secara keseluruhan dalam praktik klinis rutin dan biaya tambahannya minimal. Abidi et al. menemukan AUROC 0,89 (95% CI 0,83- 0,94) untuk nilai cut-off hitung eosinofil, 50, yang dilakukan saat masuk, dalam membedakan pasien yang tidak terinfeksi dan yang terinfeksi (n = 177) pada unit perawatan intensif di Maroko. Meskipun ini menjanjikan, Ho dan Towler (n = 66) menemukan bahwa CRP adalah marker infeksi yang lebih baik pada pasien yang sakit kritis di Australia, dan Shaaban dkk. (n = 68) menemukan bahwa CRP (cut-off = 70 mg/L) dan PCT (cut-off = 1.5 ng/mL) melampaui eosinopenia sebagai penanda sepsis di unit perawatan kritis Amerika Utara (nilai prediksi negatif masing-masing 94%, 87% dan 80%). Dalam sebuah penelitian kecil terhadap 29 pasien, kelompok II fosfolipase A2 dan PCT, keduanya ditemukan lebih unggul dibanding
CRP sebagai marker awal bakteriemia pada pasien dengan infeksi.
Perubahan kadar biomarker koagulasi juga ditunjukkan pada sepsis berat, dengan analisis waveform waktu tromboplastin parsial teraktivasi yang muncul memiliki potensi klinis yang menonjol. Sebagai contoh, dalam sebuah penelitian terhadap 331 pasien, bentuk
gelombang bifasik memiliki spesifisitas yang berkisar 92%-98% untuk diagnosis sepsis, tergantung pada nilai ambang yang digunakan, walaupun sensitivitasnya lebih rendah antara 22%-55% untuk diagnosis sepsis saat masuk dan antara 48%-74% untuk diagnosis selama masuk. Chopin dkk., dalam sebuah studi terhadap 187 pasien, menunjukkan bahwa bentuk gelombang bifasik lebih bermanfaat dibanding PCT atau CRP dalam membedakan
sepsis dan syok septik, yang secara signifikan lebih tinggi selama hari 1-3 pada pasien yang meninggal karena sepsis dibandingkan dengan yang tidak atau mereka yang meninggal karena penyebab non-sepsis, dan memiliki spesifisitas tertinggi (91%) dan nilai prediksi negatif (98%) untuk mortalitas terkait sepsis pada hari ke 3. Zakariah et al. kemudian menunjukkan bahwa menggabungkan bentuk gelombang bifasik dengan PCT meningkatkan sensitivitas (96%) untuk diagnosis sepsis pada pasien perawatan intensif di Belgia.
Dalam sebuah penelitian terhadap 99 pasien dengan syok septik, Guignant et al. baru-baru ini menemukan bahwa pro-ADM dan pro-vasopressin (copeptin), bila diukur pada minggu pertama setelah onset syok, meningkat secara signifikan pada pasien yang meninggal dan secara signifikan terkait dengan mortalitas dalam analisis multivariat. Kemampuan prediktif meningkat saat kedua biomarker digabungkan. Ini menarik karena biomarker ini memiliki sifat biologis yang bersaing, dan hasilnya mendukung hipotesis bahwa pengukuran lebih dari satu biomarker adalah jalan ke depan dalam diagnostik akurasi tinggi dan penilaian prognostik pada sepsis. Demikian pula, Scheutz dkk. menunjukkan bahwa rasio dua peptida yang berinteraksi, pro-ADM dan prekursor endothelin-1, memiliki akurasi prognostik lebih tinggi dibanding CRP dan sebanding dengan skor APACHE II. Pro-ADM, yang diukur saat masuk, juga secara signifikan memprediksi angka mortalitas dalam sebuah penelitian terhadap 51 pasien yang sakit parah di China (AUROC = 0.87). Dalam studi yang sama, pro-ANP juga secara signifikan memprediksi angka kematian (AUROC = 0.89), dan efektivitas kedua biomarker serupa bila dibandingkan dengan skor APACHE II dan PCT. Pro-ANP juga dapat memprediksi
angka kematian, bila diukur pada hari ke 0 dan 4, pada pasien dengan VAP (n = 71) .5 Pro-ANP adalah satu-satunya prediktor hasil yang independen dalam model multivariat yang mencakup usia, jenis kelamin, skor APACHE II dan kadar kreatinin serum. Kadar BNP
plasma yang diukur pada hari ke 2 juga telah terbukti berpotensi menghasilkan nilai prognostik pada syok septik..
Hoffmann dkk. menyelidiki peran matriks metalloproteinase (MMP) dan inhibitornya, penghambat jaringan matriks metaloproteinase (TIMP), dalam sebuah penelitian terhadap 37 pasien dengan sepsis berat dan 37 kontrol sehat. MMP-9, TIMP-1,
TIMP-2 dan IL-6 secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang sakit; TIMP-1 juga ditemukan secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang meninggal dibandingkan dengan pasien yang bertahan hidup. Harbarth dkk sebelumnya membandingkan nilai diagnostik IL-6, IL-8 dan procalcitonin yang dilakukan dalam waktu 12 jam setelah masuk pada 78 pasien dengan SIRS. Meskipun IL-6 dan IL-8 keduanya secara signifikan memprediksi sepsis (masing-masing AUROC = 0.75 dan 0,71), hanya procalcitonin (AUROC = 0.92) yang secara signifikan menambahkan nilai diagnostik saat dikombinasikan dengan marker tradisional sepsis. Wu dkk. juga menyelidiki IL-6 bersama dengan IFN-g, IL-10, IL-12 dan faktor pertumbuhan transformasi plasma-b1 (TGF-b1) pada 63 pasien yang dirawat di unit perawatan intensif dengan pneumonia berat yang didapat dari komunitas. IL-6, IL-10, TGF- b1 dan APACHE II mencatat semua mortalitas yang diprediksi secara signifikan, namun TGF-b1 adalah satu-satunya prediktor independen untuk mortalitas pada analisis multivariat. Resistin juga telah terbukti meningkat secara signifikan selama 2 minggu pertama setelah masuk pada pasien sepsis berat dan syok septik (n = 95) dibandingkan
dengan kontrol yang sehat. Resistin berkorelasi baik dengan nilai APACHE II dan SOFA. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini terhadap 170 pasien, Koch dkk. mengkonfirmasi beberapa temuan ini, namun menemukan bahwa resistin yang diukur saat masuk, hanya
memperkirakan angka mortalitas pada pasien yang sakit kritis tanpa sepsis. .
Penelitian-penelitian di atas, meskipun bukan merupakan tinjauan menyeluruh terhadap biomarker non-PCT dalam sepsis, menunjukkan berbagai biomarker potensial secara klinis yang saat ini sedang diselidiki. Seperti yang telah ditunjukkan pada beberapa tahap dalam beberapa penelitian, untuk menjadi sangat prediktif terhadap sepsis dan/atau hasil klinis, terdapat kemungkinan bahwa kombinasi panel biomarker baru, dengan atau tanpa marker sepsis tradisional, akan dibutuhkan. Tantangannya adalah mengidentifikasi
marker yang paling hemat biaya dan bagaimana menggabungkan panel semacam itu ke dalam praktik klinis harian.
Kesimpulan
Dalam menentukan diagnosis dan prognosis sepsis pada pasien yang sakit kritis, PCT adalah kemajuan untuk CRP dan penanda tradisional lainnya, namun berdasarkan bukti terkini, tidak memiliki akurasi yang diperlukan untuk digunakan tanpa penilaian klinis, yang harus mempertahankan peran penting dalam pengambilan keputusan klinis. Hal ini sangat penting pada pasien yang hadir pada tahap awal penyakit atau memiliki infeksi fokal dibanding sistemik dan pada pasien bedah yang berbagai titik potongnya (cut-off) telah diidentifikasi untuk diagnosis yang berbeda. PCT mungkin lebih baik digunakan untuk menyingkirkan dibanding untuk memutuskan tindakan pada kondisi sepsis sistemik di lingkungan perawatan kritis, terutama jika dibutuhkan pemeriksaan berulang.
Terdapat bukti yang lebih kuat untuk penggunaannya sebagai alat untuk mengurangi durasi penggunaan antibiotik dan mungkin dalam peran ini terbukti sangat bermanfaat. Namun, efektivitas biaya PCT sebagai alat pengelolaan antibiotik cenderung bergantung pada durasi kursus antibiotik awal dan dampaknya tidak diketahui terhadap resistensi antibiotik. Unit perawatan kritis yang ingin menggunakan PCT harus mempertimbangkan masalah ini sebelum menerapkannya. Di masa mendatang, untuk memperbaiki keakuratan diagnosis dan prognosis sepsis, penggunaan panel kombinasi biomarker baru dan marker sepsis tradisional, yang mencerminkan berbagai aspek respon tubuh manusia terhadap infeksi, merupakan proposisi yang menarik dan layak u ntuk diselidiki lebih lanjut.
Sumber :
Kibe, Savitri dkk. 2011. Journal of Antimicrobial Chemotherapy : Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care. East Yorkshire, UK : Department of Infection & Tropical Medicine, Castle Hill Hospital, Hull and East Yorkshire Hospitals NHS Trust.
