BAB I PENDAHULUAN
Gout artrits merupakan salah satu penyakit tertua yang pernah diicatat pada perkembangan peradaban manusia. Gout Artritis adalah jenis artropati kristal yang patogenesisnya sudah diketahui secara jelas dan dapat diobati secara sempurna. Penyakit ini disebabkan oleh deposit krstal monosodium urat pada sendi. Secara klinis, artritis pirai merupakan penyakit heterogen meliputi hiperurikemia serangan artritis akut yang biasanya mono-artikuler, terjadi deposisi kristal urat di dalam dan sekitar sendi, parenkim ginjal dan dapat menimbulkan batu saluran kemih. Kelainan ini dipengaruhi banyak faktor antara lain gangguan kinetik asam urat misalnya hiperurikemia.
Gout artritis akut disebabkan oleh reaksi inflamasi jaringan terhadap pembentukan kristal monosodium urat monohidrat. Tidak semua orang dengan hiperurikemia adalah penderita gout atau sedang menderita gout. Kejadian serangan akut gout baru akan terjadi jika terjadi peningkatan kadar asam urat yang bersifat akut. Keadaan hiperurisemia sendiri hanya menyeybabkan gout pada 20 % populasi bila tidak ditangani. Serangan artritis akut dapat berlangsung cepat dan dapat mencapai puncak serangan dalam waktu 24 jam.
Gout akut biasanya terjadi pada pria sesudah lewat masa pubertas dan sesudah menopause pada wanita, sedangkan kasus yang paling banyak diternui pada usia 50 – 60 tahun. Gout lebih banyak dijumpai pada pria, sekitar 5,9 persen
dari total populasi pria, pada wanita nilainya mencapai 2 % dari total populasi wanita. Mekanisme ini terjadi sebagai akibat dari efek estrogen , tetapi sesudah menopause perbedaan tersebut menjadi kurang nyata.
Gout Akut biasanya monoartikular dan timbulnya tiba – tiba. Tanda tanda awitan serangan gout adalah rasa sakit yang hebat dan peradangan lokal. Pasien mungkin juga menderita demam dan jumlah sel darah putih meningkat. Serangan akut mungkin didahului oleh tindakan pembedahan, trauma lokal, obat, alkohol dan stres emosional. Meskipun yang paling sering terserang mula-mula adalah ibu jari kaki, tetapi sendi lainnya dapat juga terserang. Dengan semakin lanjutnya penyakit maka sendi jari, lutut, pergelangan tangan, pergelangan kaki dan siku dapat terserang gout. Serangan gout akut biasanya dapat sembuh sendiri. Kebanyakan gejala – gejala serangan akut akan berkurang setelah 10 – 14 hari walaupun tanpa pengobatan. Kejadian gout juga dapat menyerang beberapa sekaligus. 10% wanita dengan riwayat gout dilaporkan menderita serangan dibeberapa sendi. Kejadian tersebut muncul seiring dengan adanya penyakit penyerta lain yaitu penyakit ginjal kronik.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
I. DEFINISI
Arti/istilah Gout berasal dari kata gutta, berarti tetesan. Dahulu kala gout dianggap akibat adanya tetesan jahat yang masuk ke dalam sendi. Namun seiring berkembangnya ilmu pengetahuan dan teknologi serta menurut para ahli sekarang kita tahu bahwa artritis pirai (gout) adalah jenis artropati kristal yang patogenesisnya sudah diketahui secara jelas dan dapat diobati secara sempurna.
Gout adalah penyakit yang disebabkan penimbunan kristal monosodium urat monohidrat di jaringan akibat adanya supersaturasi asam urat. Gout ditandai dengan peningkatan kadar urat dalam serum, serangan artritis gout akut, terbentuknya tofus, nefropati gout dan batu asam urat.
Pirai atau gout adalah suatu penyakit yang ditandai dengan serangan mendadak dan berulang dari artritis yang terasa sangat nyeri karena adanya endapan kristal monosodium urat, yang terkumpul di dalam sendi sebagai akibat dari tingginya kadar asam urat di dalam darah (hiperurisemia).
Tofus adalah nodul berbentuk padat yang terdiri dari deposit kristal asam urat yang keras, tidak nyeri dan terdapat pada sendi atau jaringan. Tofus merupakan komplikasi kronis dari hiperurisemia akibat kemampuan eliminasi urat tidak secepat produksinya. Tofus dapat muncul di banyak tempat, diantaranya kartilago, membrana sinovial, tendon, jaringan lunak dan lain-lain.
Penyakit Gout dapat diartikan sebagai radang sendi akibat meningkatnya kadar asam urat sebagai hasil metabolisme purin yang terdeposit dalam bentuk kristal monosodium urat pada darah dan sendi. Kadar asam urat normal pada pria dan perempuan berbeda. Kadar asam urat normal pada pria berkisar 3,5 – 7 mg/dl dan pada perempuan 2,6– 6 mg/dl. Peningkatan kadar asam urat hingga 11 mg/dl memiliki resiko tinggi untuk terjadinya pembentukan batu ginjal. Perjalanan penyakit Gout artritis yang klasik biasanya dimulai dengan suatu serangan atau seseorang memiliki riwayat pernah cek asam uratnya tinggi diatas 7 mg/dl, dan makin lama makin tinggi. Jika demikian, kemungkinannya untuk menjadi penyakit gout itu makin besar. Pada populasi dengan hiperusemia, 20% orang akan menjadi penyakit gout. Berdasarkan penyebabnya sendiri, gout dibagi menjadi dua, yaitu primer dan sekunder. Gout primer merupakan penyebab gout yang bersifat idiopatik, sedangan gout sekunder merupakan gout yang disebabkan oleh penggunaan obat-obatan seperti diuretik dan pasien dengan kemoterapi.
II. EPIDEMIOLOGI
Sampai saat ini tidak ada presentase/jumlah pasti penderita gout artritis di dunia,disebabkan oleh berbedanya metode penelitianan pengambilan sampel dalam menentukan jumlah penderita penyakit ini. Bagaimanapun, terutama di Amerika, terjadi peningkatan yang signifikan pada kasus gout Artritis dalam 10 tahun terakhir. Terjadinya peningkatan prevalensi penderita gout pada 1990 yang mencapai 2,9 /1000 orang, menjadi 5,2 /1000 orang pada 1999, terjadi terutama
pada umur > 65 tahun , dan mayoritas menyerang pria dengan puncak umur >75 tahun. Kejadian ini terutama disebabkan oleh gout primer, dan bukan sekunder.
Gambar 2.1 Prevalensi kejadian gout berdasar umur (8)
Dari berbagai penelitian tetntang epidemiologi penderita gout artritis, terdapat suatu fenomena bahwa penyakit ini trutama menyerang orang dengan usia diatas 45 tahun dan prevalensi ini kan semakin meningkat seiring meningkatnya umur.
Berdasarkan jenis kelamin, perbandingan penderita pria dan wanita di berbagai pusat penelitian memberikan hasil perbandingan pria daan wanita : 3-4 :
Gambar 2.2 prevalensi gout berdasar jenis kelamin
III. ETIOLOGI
Asam urat merupakan zat sisa yang dibentuk oleh tubuh pada saat regenerasi sel. Beberapa orang yang menderita gout membentuk lebih banyak asam urat dalam tubuhnya dan tubuh tidak efektif dalam membuang asam urat melalui air seni, sehingga asam urat menumpuk dalam darah. Genetik, jenis kelamin dan nutrisi (peminum alkohol, obesitas) memegang peranan penting dalam pembentukan penyakit gout.
Faktor-faktor yang berperan dalam perkembangan gout bergantung pada faktor penyebab terjadinya hiperurisemia:
1.Diet tinggi purinDiet tinggi purin dapat memicu terjadinya serangan gout pada orang yang mempunyai kelainan bawaan dalam metabolisme purin sehingga terjadi peningkatan produksi asam urat.
2.Minuman beralkohol
Kadar laktat darah meningkat sebagai akibat produk sampingan dari metabolisme normal alkohol. Asam laktat menghambat ekskresi asam urat oleh ginjal sehingga terjadi peningkatan kadarnya dalam serum.
3.Obat-obatan
Sejumlah obat-obatan dapat menghambat ekskresi asam urat oleh ginjal. Yang termasuk diantaranya adalah aspirin dosis rendah(<1-2/hari), sebagian besar diuretik, levopoda, diazoksid, asam nikotinat, asetazolamid, dan etambutol.
4.Umur
5.Jenis kelamin 6.Iklim
7.Herediter
Berbagai faktor pencetus yang dianggap bertanggung jawab terhadap peningkatan insidensis gout antara lain genetik, umur diatas 45 tahun,obesitas, sindrom metabolik, hipertensi, diabetes dan peningkatan konsumsi alkohol.
Faktor genetik merupakan faktor bersifat familial yang diturunkan dari orangua ke anaknya. Gen yang berperan dalam munculnya kejadian gout antara
lain gen SLC22A12 yang berfungsi untuk membtuk protein URAT1 yang berperan dalam transportasi monossodium urat (MSU) dalam tubuh. Adanya polimorfisme pada gen ini menyebabkan terjadinya reabsorpsi berlebih pada tubulus ginjal sehingga berakibat pada hyperuricemia. Gen SLC2A9 (GLUT9) merupakan gen penting dalam regulasi transportasi glukosa dan fruktosa dalam tubuh. Gen ini juga berperan penting dalam reabsorpsi MSU dalam tubulus proximal ginjal dan dapat menyebabkan terjaadinya hiperurisemia .
Faktor resiko berasarkan jenis kelamin menyimpulkan bahwa prevalensi pria mendeita gout lebih besar dibandingkan wanita. Hal ini terutama terjjadi pada wanita premenopause. Pada fase ini, estrogen berperan penting dalam necegah terjadinnya hiperurisemia melalui efek uricosuric yang dimilki oleh hormon tersebut . Semakin tua umur seseorang, maka semakin besar perubahan konformitas yang terjadi pada jaringan ikat, termasuk sendi. Sendi pada orang lanjut usia lebih mudah dalam membentuk deposit MSU dibandingkan pada usia muda .
Faktor diet turut berkontribusi pada kejadian gout, terutama pada bahan makanan yang mengandung banyak purin. Konsumsi daging merah seperti daging sapi dan kambing secara signifikan dapat meningkatkan kadar MSU dalam tubuh. Makanan laut seperti udang-udangan juga menyebabkan peningkatan MSU walau tidak setinggi daging merah. Konsumsi makanan rendah lemak terbukti menurunkan kemungkinan kejadian gout . penggunaan gula fruktosa dapat meningkatkan kadar MSU melalui efek dari GLUT9 yang menyebabkan reabsorpsi MSU dari tubulus ginjal. Penggunaan vitamin C terbukti menurunkan
kadar MSU melalui efek uricosuric. Penggunaan vitamin C dengan dosis 500 mg/hari selama 2 bulan ecara signifikan menurunkan kadar MSU hingga 0,5 mg/dl .
Konsumsi alkohol menyebabkan terjadinya peningkatan kemungkinan gout. Konsumsi alkohol menyebabkan terjadinya metabolisme etanol melalui jalur dekarboksiasi oksidatif menjadi asetil koa yang akan menyebabkan degradasi dari adenin dinukleotida, yang akan mengahsilkan adenosin monopospat, yang merupakan prekusopembentukan asam urat. Konsumsi alkohol secara signifikan akan menyebabkan peningkatan kemungkinan kejadian gout .
IV. PATOGENESA
Peningkatan kadar asam urat serum dapat disebabkan oleh pembentukan berlebihan atau penurunan eksresi asam urat, ataupun keduanya. Asam urat adalah produk akhir metabolisme purin. Asam urat merupakan asam lemah. Deposit urat dalam sendi dipengaruhi oleh berbagai faktor, yaitu kadar urat itu sendiri, konsentrasi kation, suhu, dehidasi intra articular dan pH . Bebrbagai aktor ini turut menentukan predileksi gout pada sendi. Dehidrasi intra artikular serta suhu yang rendah merupakan faktor predisoposisi terjadinya kristalisasi MSU .
Adapun mekanisme pembentukan MSU ialah sebagai berikut :
Sintesis purin melibatkan dua jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway). Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui prekursor non purin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat, asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (PRPP) sintetase dan amido fosforibosiltransferase (amido-PRT). Terdapat suatu mekanisme inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya untuk mencegah pembentukan yang berlebihan .
Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan. Jalur ini tidak melalui zat – zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa purin
bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan PRPP untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini dikatalisis oleh dua enzim: hipoxantin guanin fosforibosil transferase (HGPRT) dan adenin fosforibosil transferase (APRT). Asam urat yang terbentuk dari hasil metabolisme purin akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus dan diresorpsi di tubulus proksimal ginjal. Sebagian kecil asam urat yang diresorpsi kemudian diekskresikan di nefron distal dan dikeluarkan melalui urin .
Pada penyakit gout arthritis, terdapat gangguan kesetimbangan metabolisme (pembentukan dan ekskresi) dari asam urat tersebut, meliputi :
1. Penurunan ekskresi asam urat secara idiopatik
2. Penurunan eksreksi asam urat sekunder, misalnya karena gagal ginjal 3. Peningkatan produksi asam urat, misalnya disebabkan oleh tumor (yang meningkatkan cellular turn over) atau peningkatan sintesis purin ( karena defek enzim – enzim atau mekanisme umpan balik inhibisi yang berperan).
4. Peningkatan asupan makanan yang mengandung purin
Peningkatan produksi atau hambatan ekskresi akan meningkatkan kadar asam urat dalam tubuh. Asam urat ini merupakan suatu zat yang kelarutannya sangat rendah sehingga cenderung membentuk kristal. Penimbunan asam urat paling banyak terdapat di sendi dalam bentuk kristal mononatrium urat. Mekanismenya hingga saat ini masih belum diketahui dengan jelas.
Adanya kristal mononatrium urat ini akan menyebabkan inflamasi melalui beberapa cara :
1. Kristal bersifat mengaktifkan sistem komplemen terutama C3a dan C5a. Komplemen ini bersifat kemotaktik dan akan merekrut neutrofil ke jaringan (sendi dan membran sinovium). Fagositosis terhadap kristal memicu pengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien, terutama leukotrien B. Kematian neutrofil menyebabkan keluarnya enzim lisosom yang destruktif.
2. Makrofag yang juga terekrut pada pengendapan kristal urat dalam sendi akan melakukan aktivitas fagositosis, dan juga mengeluarkan berbagai mediator proinflamasi seperti IL-1,IL-6, IL-8, dan TNF. Mediator – mediator ini akan memperkuat respons peradangan, disamping itu mengaktifkan sel sinovium dan sel tulang rawan untuk menghasilkan protease. Protease ini akan menyebabkan cedera pada jaringan.
Penimbunan kristal urat dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya endapan seperti kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus) di tulang rawan dan kapsul sendi . Di tempat tersebut endapan akan memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai dengan massa urat amorf (kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan sel raksasa benda asing . Peradangan kronis yang persisten dapat menyebabkan fibrosis sinovium, erosi tulang rawan, dan dapat diikuti oleh fusi sendi (ankilosis). Tofus dapat terbentuk di tempat lain (misalnya tendon, bursa, jaringan lunak). Pengendapan kristal asam urat dalam tubulus ginjal dapat mengakibatkan penyumbatan dan nefropati gout.
KLASIFIKASI :
Merupakan akibat langsung pembentukan asam urat tubuh yang berlebihan atau akibat penurunan ekskresi asam urat. Pada kelompok ini 99 % penyebabnya belum diketahui ( idiopatik ). Tetapi umumnya berkaitan dengan faktor genetik atau hormonal. Gout Primer ,memiliki pewarisan yang multifaktorial dan berkaitan dengan produksi berlebih asam urat dengan ekskresi asam urat yang normal atau meningkat atau produksi asam urat yang normal dengan ekskresi yang kurang; penggunaan alkohol dan obesitas merupakan faktor predisposisi. Kasus primer dengan persentase yang kecil berkaitan dengan defek enzim tertentu (misalnya defisiensi parsial enzim HGPRT [hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase] yang berkaitan dengan kromosom X).
Pada faktor genetik, penyakit asam urat berkaitan dengan kelainan enzim. Sedangkan pada faktor hormonal, penyakit ini bekaitan dengan hormon Estrogen. Dalam hal ini hormon Estrogen berperan dengan membantu pengeluaran asam urat melalui urin. Hal ini menyebabkan pria umumnya beresiko terkena asam urat lebih besar karena kadar Estrogennya jauh lebih sedikit daripada wanita. Akan tetapi tidak menutup kemungkinan wanita juga dapat menderita asam urat, terutama setelah menopause.
b. Gout sekunder :
Gout Sekunder (10% dari semua hasus): Sebagian besar berkaitan dengan peningkatan pergantian asam nukleat yang terjadi pada hemolisis kronik, polisitemia, leukemia dan limfoma. Yang lebih jarang ditemukan adalah pemakaian obat-obatan (khususnya diuretik, aspirin, asam nikotinat dan etanol) atau gagal ginjal kronik yang menimbulkan hiperurisemia simtomatik. Intoksikasi
timbal (timah hitam) dapat menyebabkan penyakit saturnine gout. Kadang-kadang defek enzim tertentu yang menyebabkan penyakit von Gierke (penyakit simpanan glikogenlglycogen storage disease tipe I) dan sindrom Lesch-Nyhan (dengan defisiensi total HGPRT yang hanya terlihat pada laki-laki serta disertai defisit neurologis) menimbulkan keluhan dan gejala penyakit gout.
Pada kelompok ini umumnya asam urat terjadi karena konsumsi makanan yang mengandung purin secara berlebihan. Akibatnya kadar asam urat dalam daraah meningkat, kemudian terakumulasi pada persendian hingga menyebabkan peradangan.
V. MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi serangan akut gout dapat berupa radang sendi yang timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa gejala apa – apa, tiba – tiba terbangun di tengah malam karena rasa sakit yang hebat hingga tidak dapat berjalan. Gejala biasanya bersifat monoartikuler dengan keluhan utama berupa nyeri, bengkak, terasa hangat, merah, dengan gejala sistematik berupa demam, menggigil, dan merasa lelah. Pada laki – laki, onset terutama terjadi pada dekade empat sampai enam, sedangkan pada wanita, pada dekade enam hingga delapan. Onset sebelum usia 30 tahun pada wanita premenopause harus menimbulkan kecurigaan adanya kelainan defek enzim yang diturunkan, penyakit ginjal yang toksik ataupun yang diturunkan, atau induksi oleh obat dan bahan toksik lain. Lokasi yang paling sering adalah MTP I yang biasanya disebut podagra. Apabila
proses penyakit berlanjut dapat terkena sendi lain yaitu pergelangan tangan dan kaki, lutut, jari, dan siku. Serangan akut ini sembuh secara spontan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu, rekurensi multipel, dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut yang ringan, keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau hari. Serangan berat dapat berlangsung berhari – hari sampai beberapa minggu.
Pada serangan berulang menahun, dapat terjadi pembentukan thopus pada sendi. Stadium ini ditandai dengan deposisi urat solid (tofi) pada jaringan ikat, disertai proses artropati destruktif. Stadium ini umumnya terjadi pada pasien yang mengobati sendiri penyakitnya sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur ke dokter. Artritis gout menahun biasanya disertai tofi yang banyak dan terdapat poliartrikular. Tofi ini sering pecah dan sulit sembuh dengan obat. Kadang – kadang dapat timbul infeksi sekunder. Lokasi tofi paling sering pada cuping telinga, MTP I, olekranon, tendon Achilles, dan jari tangan. Pada stadium ini kadang – kadang disertai batu saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun.
Gejala umum penyakit asam urat antara lain :
• Kesemutan dan nyeri hebat pada persendian terutama pada jari kaki, pergelangan tangan, kaki, lutut, dan sikut. Gejala ini biasanya monoartikular (hanya menyerang satu sendi ).
• Sendi membengkak sulit berjalan cacat. • Demam, menggigil, denyut jantung lebih cepat. Tahap – tahap penyakit asam urat :
Nilai normal asam urat serum pada laki-laki adalah 5,1±1,0 mg/dl, dan pada perempuan adalah 4,0±1,0 mg/dl. Nilai-nilai ini meningkat sampai 9-10 mg/dl pada seseorang dengan gout. Dalam tahap ini pasien tidak menunjukkan gejala-gejala selain peningkatan asam urat serum dan hanya sekitar 20% dari pasien hiperurisemia asimptomatik yang berlanjut menjadi serangan gout akut.
• Stadium Artritis Gout Akut
Radang sendi akut yang timbul cepat dan dalam waktu singkat. Pada saat bangun pagi terasa sakit yang hebat dan tidak dapat berjalan. Biasanya bersifat monoartikuler dengan keluhan utama berupa pembengkakan dan nyeri yang luar biasa pada sendi ibu jari kaki dan metatarsophalangeal, terasa hangat, merah dengan gejala sistemik berupa demam, menggigil dan merasa lelah.
Serangan akut yang digambarkan oleh Sydenham: sembuh beberapa hari sampai beberapa minggu, bila tidak diobati, rekuren yang multipel, interval antar serangan singkat dan dapat mengenai beberapa sendi. Pada serangan akut yang tidak berat, keluhan-keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau beberapa hari. Pada serangan akut berat dapat sembuh dalam beberapa hari sampai beberapa minggu.
• Stadium Interkritikal
Merupakan kelanjutan stadium akut dimana terjadi periode interkritik asimptomatik. Walaupun secara klinik tidak didapatkan tanda-tanda radang akut, namun pada aspirasi sendi ditemukan kristal urat. Hal ini menunjukkan proses
peradangan tetap berlanjut walaupun tanpa keluhan. Keadaan ini dapat terjadi satu atau beberapa kali pertahun, atau dapat sampai 10 tahun tanpa serangan akut.
• Stadium Artritis Gout Kronik
Stadium ini umumnya pada pasien yang mengobati dirinya sendiri (self medication) sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur ke dokter. Artritis gout menahun biasanya disertai tofi yang banyak dan terdapat poliartikular. Tofi ini sering pecah dam sulit sembuh dengan obat, kadang-kadang dapt timbul infeksi sekunder. Pada tofus yang besar dapat dilakukan ekstirpasi, namun hasilnya kurang memuaskan. Lokasi yang paling sering pada cuping telinga. MTP-1, olekranon, tendon Achilles, dan jari tangan. Pada stasdium ini kadang-kadang disertai batu saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun.
VI. DIAGNOSA
Penegakan diagnosis dari gout sendiri dilakukan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik serta peeriksaan penunjang, dimana melalui parameter tersebut kemudian dilakukan perhitungan berdasarkan sistem scoring American College of Rheumatology. Berdasarkan sistem ini, dikatakan sugestif gout dipenuhi 6 dari 12 kriteria berikut:
a. lebih dari 1 serangan arthritis akut
b. Peradangan maksimum terjadi dalam 1 hari c. Serangan terjadi secara monoarthritis
d. Kemerahan pada sendi
e. Nyeri atau pembengkakkan pada sendi MTP 1 f. Serangan unilateral pada sendi MTP 1
g. Serangan unilateral pada sendi tarsal h. Terdapat thopus
i. Hiperurisemia
j. Pembengkakan asimetris pada sendi (penampkan radiologi)
k. Adanya kista subkortikal tanpa erosi pada sendi (penampakan radiologi) l. Kultur bakteri negatif pada cairan sendi
Diagnosa banding dari gout artritis sendiri meliputi pseudogout, dimana pada penyakit ini predileksi utama pada sendi besar seperti genu, selain itu tidak ditemukan adanya peningkatan kadar MSU, melainkan terdapatnya kristal kalsium pada sendi tersebut. Septic artritis juga dapat menyebabkan keluhan serupa gout. Infeksi bakteri pada sendi sendiri akan menyebabkan rekasi inflamasi dan menimbulkan rasa nyeri. Diagnosa banding dapat disingkirikan melalui pemeriksaan aspirasi cairan sinovial.
Pada pemeriksaan penunjang, Foto polos dapat digunakan untuk mengevaluasi gout, namun, temuan umumnya baru muncul setelah minimal 1 tahun penyakit yang tidak terkontrol. Bone scanning juga dapat digunakan untuk memeriksa gout, temuan kunci pada scan tulang adalah konsentrasi radionuklida meningkat di lokasi yang terkena dampak.
Pada fase awal temuan yang khas pada gout adalah asimetris pembengkakan di sekitar sendi yang terkena dan edema jaringan lunak sekitar sendi. Pada pasien yang memiliki beberapa episode yang menyebabkan arthritis gout pada sendi yang sama, daerah berawan dari opacity meningkat dapat dilihat pada plain foto. Pada tahap berikutnya, perubahan tulang yang paling awal muncul. Perubahan tulang awalnya muncul pada daerah sendi pertama metatarsophalangeal (MTP). Perubahan ini awal umumnya terlihat di luar sendi atau di daerah juxta-artikularis. Temuan ini antara fase sering digambarkan sebagai lesi menekan-out, yang dapat berkembang menjadi sklerotik karena peningkatan ukuran. Pada gout kronis, temuan tanda yang tophi interoseus banyak. Perubahan lain terlihat pada radiografi polos film pada penyakit stadium akhir adalah ruang yang menyempit serta deposit kalsifikasi pada jaringan lunak.
Pada pemeriksaan cairan sendi, dapat ditemukan adanya kristal MSU. Pemeriksaan ini juga turut membedakan septic synovitis. Pemeriksaan ini merupakan pemeriksaan utama dan merupakan patognomonis yang menentukan penentuan diagnostik gout.
VII. DIAGNOSIS BANDING
1. Pseudogout
Kristal kalsium pirofosfat di dalam kartilago sendi. Kadang-kadang, terjadi arthritis akut dan ini dapat menyerupai gout yang asli. Penyebab deposit pirofosfat tidak diketahui. Ini sangat banyak berhubungan dengan umur dan lebih
sering pada usia lanjut. Pirofosfat diendapkan pada daerah kartilago yang mengalami kerusakan sebelumnya, ini hanya ditemukan pada sebagian kasus. Ada hubungannya dengan hiperparatiroidism dan hemokromatosis dan kadang-kadang kasus dalam keluarga ditemukan.
2. Osteoarthritis
Osteoartritis merupakan penyakit degeneratif kronis dari sendi-sendi. Pada penyakit ini terjadi penurunan fungsi tulang rawan terutama yang menopang sebagian dari berat badan dan seringkali pada persendian yang sering digunakan. Sering dianggap juga sebagai konsekuensi dari perubahan-perubahan dalam tulang dengan lanjutnya usia. Penyakit ini biasa terjadi pada umur 50 tahun ke atas dan pada orang kegemukan (obesitas), tetapi bisa juga disebabkan oleh kecelakaan persendian . Pada usia lanjut tampak dua hal yang khas, yaitu rasa sakit pada persendian dan terasa kaku jika digerakkan. Oseteoartritis diklasifikasikan sebagai tipe primer (idiopatik) tanpa kejadian atau penyakit sebelumnya. Pertambahan usia berhubungan secara langsung dengan proses degenerative dalam sendi, mengingat kemampuan kartilago artikuler untuk bertahan terhadap mikrofraktur dengan beban muatan rendah yang berulang-ulang menurun.
3. Rheumatoid arthritis
Merupakan bentuk arthritis yang serius, disebabkan oleh peradangan kronis yang bersifat progresif, yang menyangkut persendian. Ditandai dengan sakit dan bengkak pada sendi-sendi terutama pada jari-jari tangan, pergelangan
tangan, siku, dan lutut. Dalam keadaan yang parah dapat menyebabkan kerapuhan tulang sehingga menyebabkan kelainan bentuk terutama pada tangan dan jari-jari. Tanda lainnya yaitu persendian terasa kaku terutama pada pagi hari, rasa letih dan lemah, otot-otot terasa kejang, persendian terasa panas dan kelihatan merah dan mungkin mengandung cairan, sensasi rasa dingin pada kaki dan tangan yang disebabkan gangguan sirkulasi darah.
Gejala ekstra-artikuler yang sering ditemui ialah demam, penurunan berat badan, mudah lelah, anemia, pembesaran limfe dan jari-jari yang pucat. Penyakit ini belum diketahui secara pasti penyebabnya, namun diduga berhubungan dengan penyakit autoimmunitas. Rheumatoid arthritis lebih sering menyerang wanita daripada laki-laki. Walaupun dapat dapat meyerang segala jenis umur, namun lebih sering terjadi pada umur 30-50 tahun.
4. Infeksius arthritis
Septic, atau infeksius, arthritis adalah infeksi dari satu atau lebih sendi-sendi oleh mikroorganisme-mikroorganisme. Paling umum, septic arthritis mempengaruhi suatu sendi tunggal, namun adakalanya lebih banyak sendi-sendi yang dilibatkan. Sendi-sendi yang terpengaruh sedikit banyak bervariasi tergantung pada mikroba yang menyebabkan infeksi dan faktor-faktor risiko yang mempengaruhi orang yang terpengaruh.infeksius arthritis juga biasa disebut septic arthritis. Septic arthritis dapat disebabkan oleh bakteri-bakteri, virus-virus, dan jamur.
Penyebab-penyebab yang paling umum dari septic arthritis adalah bakteri-bakteri, termasuk Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp,
Mycobacterium tuberculosis, spirochete bacterium, dan Haemophilus influenzae. Sedangkan virus-virus yang dapat menyebabkan septic arthritis termasuk hepatitis A, B, dan C, parvovirus B19, herpes viruses, HIV (AIDS virus), HTLV-1, adenovirus, coxsackie viruses, mumps, dan ebola. Jamur yang dapat menyebabkan septic arthritis termasuk histoplasma, coccidiomyces, dan blastomyces. Gejala-gejala dari septic arthritis termasuk demam, kedinginan, begitu juga nyeri, pembengkakan, kemerahan, kekakuan, dan kehangatan sendi. Sendi-sendi yang paling umum dilibatkan adalah sendi-sendi besar, seperti lutut-lutut, pergelangan-pergelangan kaki, pinggul-pinggul, dan siku-siku tangan.
VIII. PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Pemeriksaan Lab
• Serum asam urat
Umumnya meningkat, diatas 7,5 mg/dl. Pemeriksaan ini mengindikasikan hiperuricemia, akibat peningkatan produksi asam urat atau gangguan ekskresi. Kadar asam urat normal pada pria dan perempuan berbeda. Kadar asam urat normal pada pria berkisar 3,5 – 7 mg/dl dan pada perempuan 2,6 – 6 mg/dl. Kadar asam urat diatas normal disebut hiperurisemia.
• Angka leukosit
Menunjukkan peningkatan yang signifikan mencapai 20.000/mm3 selama serangan akut. Selama periode asimtomatik angka leukosit masih dalam batas
normal yaitu 5000 - 10.000/mm3.
• Eusinofil Sedimen rate (ESR)
Meningkat selama serangan akut. Peningkatan kecepatan sedimen rate mengindikasikan proses inflamasi akut, sebagai akibat deposit asam urat di persendian.
• Urin spesimen 24 jam
Urin dikumpulkan dan diperiksa untuk menentukan produksi dan ekskresi dan asam urat. Jumlah normal seorang mengekskresikan 250 - 750 mg/24 jam asam urat di dalam urin. Ketika produksi asam urat meningkat maka level asam urat urin meningkat. Kadar kurang dari 800 mg/24 jam mengindikasikan gangguan ekskresi pada pasien dengan peningkatan serum asam urat. Instruksikan pasien untuk menampung semua urin dengan peses atau tisu toilet selama waktu pengumpulan. Biasanya diet purin normal direkomendasikan selama pengumpulan urin meskipun diet bebas purin pada waktu itu diindikasikan.
• Analisis cairan aspirasi dari sendi yang mengalami inflamasi akut atau material aspirasi dari sebuah tofi menggunakan jarum kristal urat yang tajam.
2. Pemeriksaan Radiografi
Dilakukan pada sendi yang terserang, hasil pemeriksaan akan menunjukkan tidak terdapat perubahan pada awal penyakit, tetapi setelah
penyakit berkembang progresif maka akan terlihat jelas/area terpukul pada tulang yang berada di bawah sinavial sendi.
a. Foto Polos b. USG c. Computed Tomografi d. MRI IX. PENATALAKSANAAN 1. Non Medikamentosa
Bagi yang telah menderita gangguan asam urat, sebaiknya membatasi diri terhadap hal-hal yang bisa memperburuk keadaan. Misalnya, membatasi makanan tinggi purin dan memilih yang rendah purin.
Penggolongan makanan berdasarkan kandungan purin :
Golongan A: Makanan yang mengandung purin tinggi (150-800 mg/100 gram makanan) adalah hati, ginjal, otak, jantung, paru, lain-lain jeroan, udang, remis, kerang, sardin, herring, ekstrak daging (abon, dendeng), ragi (tape), alkohol serta makanan dalam kaleng.
Golongan B: Makanan yang mengandung purin sedang (50-150 mg/100 gram makanan) adalah ikan yang tidak termasuk golongan A, daging sapi, kerang-kerangan, kacang-kacangan kering, kembang kol, bayam, asparagus, buncis, jamur, daun singkong, daun pepaya, kangkung.
Golongan C: Makanan yang mengandung purin lebih ringan (0-50 mg/100 gram makanan) adalah keju, susu, telur, sayuran lain, buah-buahan.
Pengaturan diet sebaiknya segera dilakukan bila kadar asam urat melebihi 7 mg/dl dengan tidak mengonsumsi bahan makanan golongan A dan membatasi diri untuk mengonsumsi bahan makanan golongan B. Juga membatasi diri mengonsumsi lemak serta disarankan untuk banyak minum air putih.
2. Medikamentosa
Gout tidak dapat disembuhkan, namun dapat diobati dan dikontrol. Gejala-gejala dalam 24 jam biasanya akan hilang setelah mulai pengobatan. Gout secara umum diobati dengan obat anti inflamasi. Yang termasuk di dalamnya adalah :
Gambar 1. Penatalaksanaan Gout.
Penting diperhatikan agar tidak memberikan urat lowering agent pada saat serangan akut. Hal ini dapat merangsang penguraian Kristal asam urat dan menjadikan proses peradangan menjadi semakin lama dan semakin berat.
a. Urat lowering Agent : Allupurinol 100-300 mg. mulai diberikan 2 minggu setelah fase akut reda.
b. Uricosuric : probenesid 2 x 250 mg hanya diberikan jika ekskresi asam urat total melalui urin dalam 24 jam kurang dari 250 mg
Pada fase akut:
a. Jika penderita datang dalam 12-24 jam pertama serangan, maka cukup dengan colchicines 0,5 – 1 mg/ 1-2 jam sampai nyeri hilang dengan dosis maksimal 6 mg/hari. Dilanjutkan 1 x 0,5 mg/hr sampai 2-4 minggu
b. NSAID, lebih diutamakn yang onsetnya cepat seperti indometasin 25-100 mg/hari selam 1 minggu , Diklofenak sodium 3 x 50 mg selam 7 hari . Nimesulide 3 x 100 mg selam 5 hari. Namun demikianpun yang long acting pun dapt digunakan seperti Tenoxicam dosis awal 40 mg dilanjutkan 20 mg selam 5 hari . celecoxib 2 x 200 mg selam 7 hari
c. Jika kontraindikasi terhadap NSAIDs terpaksa diberikan methyl prednisolone depo atau triacinolone hexacetonide 40 mg intraartrikular atau Im sekali saja
d. Bicarbonas natrium diberikan untuk menaikkan Ph darah
Jika serangna akut gout lebih dari 3 kali dalm satu tahun atau ada batu urat pada ginjal atau ada tofus, maka urate lowering agent harus dimakan secara berkesinambungan untuk mengendalikan kadar asam urat serum agar selalu dibawah 5 mg/dl.
Makanan yang mengandung tinggi purin dan tinggi protein sudah lama diketahui dapat menyebabkan dan meningkatkan risiko terkena gout. Untuk menurunkan kadar asam urat dalam darah dapat dilakukan sebagai berikut :
o Kalori sesuai kebutuhan
Jumlah asupan kalori harus benar disesuaikan dengan kebutuhan tubuh berdasarkan pada tinggi dan berat badan. Penderita gangguan asam urat yang kelebihan berat badan, berat badannya harus diturunkan dengan tetap memperhatikan jumlah konsumsi kalori. Asupan kalori yang terlalu sedikit juga bisa meningkatkan kadar asam urat karena adanya badan keton yang akan mengurangi pengeluaran asam urat melalui urin.
o Tinggi karbohidrat
Karbohidrat kompleks seperti nasi, singkong, roti dan ubi sangat baik dikonsumsi oleh penderita gangguan asam urat karena akan meningkatkan pengeluaran asam urat melalui urin. Konsumsi karbohidrat kompleks ini sebaiknya tidak kurang dari 100 gram per hari. Karbohidrat sederhana jenis fruktosa seperti gula, permen, arum manis, gulali, dan sirop sebaiknya dihindari karena fruktosa akan meningkatkan kadar asam urat dalam darah.
o Rendah protein
Protein terutama yang berasal dari hewan dapat meningkatkan kadar asam urat dalam darah. Sumber makanan yang mengandung protein hewani dalam jumlah yang tinggi, misalnya hati, ginjal, otak, paru dan limpa. Asupan protein yang dianjurkan bagi penderita gangguan asam urat adalah sebesar 50-70 gram/hari atau 0,8-1 gram/kg berat badan/hari. Sumber protein yang disarankan
adalah protein nabati yang berasal dari susu, keju dan telur.
o Rendah lemak
Lemak dapat menghambat ekskresi asam urat melalui urin. Makanan yang digoreng, bersantan, serta margarine dan mentega sebaiknya dihindari. Konsumsi lemak sebaiknya sebanyak 15 persen dari total kalori.
o Tinggi cairan
Konsumsi cairan yang tinggi dapat membantu membuang asam urat melalui urin. Karena itu, Anda disarankan untuk menghabiskan minum minimal sebanyak 2,5 liter atau 10 gelas sehari. Air minum ini bisa berupa air putih masak, teh, atau kopi. Selain dari minuman, cairan bisa diperoleh melalui buah-buahan segar yang mengandung banyak air. Buah-buahan yang disarankan adalah semangka, melon, blewah, nanas, belimbing manis, dan jambu air. Selain buah-buahan tersebut, buah-buahan yang lain juga boleh dikonsumsi karena buah-buahan sangat sedikit mengandung purin. Buah-buahan yang sebaiknya dihindari adalah alpukat dan durian, karena keduanya mempunyai kandungan lemak yang tinggi.
o Tanpa alcohol
Berdasarkan penelitian diketahui bahwa kadar asam urat mereka yang mengonsumsi alkohol lebih tinggi dibandingkan mereka yang tidak mengonsumsi alkohol. Hal ini adalah karena alkohol akan meningkatkan asam laktat plasma. Asam laktat ini akan menghambat pengeluaran asam urat dari tubuh.
Pasien yang telah menderita arthritis gout tidak akan sembuh sepenuhnya. Pasien tersebut harus terus menjaga diet sepanjang hidup dan mengurangi makanan yang mengandungi purin seumur hidupnya. Ini untuk memastikan penyakitnya tidak kambuh lagi.
BAB III LAPORAN KASUS
A. Identitas penderita
Nama : Manto Sitorus
Jenis Kelamin : laki-laki
Usia : 68 Tahun
Pekerjaan : Supir
Pendidikan : SD
B. Anamnesis
Keluhan Utama : benjolan pada kaki
Telaah :
Keluhan pasien sudah berlangsung sejak 2 tahun lalu, keluhan muncul diawali nyeri pada sendi ibu jari kaki. Riwayat trauma (-), demam (-). Pasien mengaku sering mengkonsumsi daging sapi dan jeroan. Setiap kali pasien mengkonsumsi makanan tersebut sering muncul nyeri pada sendi yang muncul tiba-tiba terutama pada malam hari ketika tidur. Keluhan ini haya diberikan obat anti nyeri yaitu parasetamol dan biarkan saja, hingga hilang sendiri. Setelah beberapa lama, muncul benjolan pada sendi tersebut, teraba keras dan nyeri bila digerakkan. selain itu pasien juga mengeluhkan sakit pada pinggang kanan yang sudah dirasakan cukup lama. pasien juga mengeluhkan tidak selera untuk makan sejak 1 minggu ini, sebelumnya pasien makan cukup kuat.
Riwayat Penyakit Dahulu:
Riwayat stroke (-), Hipertensi (-), Diabetes Mellitus (-)
Riwayat Penyakit Keluarga: Tidak diketahui
C. Pemeriksaan Fisik
Keadaan Umum: Sakit sedang, lemas
Kesadaran: Kompos mentis GCS: 4-5-6
Tanda Vital.
Nadi : 88 x / menit
Respirasi : 28 x/ menit
Suhu : 36,50C
Kepala dan Leher Inspeksi : DBN
Palpasi : Pembesaran KGB (-/-), Peningkatan JVP (-/-)
Telinga
Inspeksi : serumen minimal, sekret (-/-)
Palpasi : Nyeri mastoid (-/-)
Hidung Inspeksi : epistaksis (-/-) Palpasi : Nyeri (-/-) Mulut Inspeksi : DBN Mata
Inspeksi : Konjungtiva anemis (-/-), sklera ikterik (-/-)
Thoraks
Inspeksi : Simetris, kiri sama dengan kanan, bentuk fusiformis
Palpasi : Fremitus vokal simetris kiri = kanan
Perkusi : sonor lapangan paru atas, tengah, dan bawah kiri = kanan
Jantung
Inspeksi : Iktus tidak tampak
Palpasi : Iktus teraba di ICS V linea midklavikula sinistra Perkusi : Batas kanan: ICS V linea parasternalis dektra
Batas kiri: ICS V 1 jari dari linea mid clavicularis sinistra
Batas jantung atas : ICS III linea midclavivularis sinistra Abdomen
Inspeksi : bentuk normal
Auskultasi : Bising usus (+) Perkusi : timpani
Palpasi : tidak terdapat massa dan nyeri tekan Ekstremitas
Akral hangat + + edem - - Parese - -
+ + - - - -
Terdapat pembengkakan pada sendi ibujari (metatarso phalangeal ) kiri.
D. Pemeriksaan Penunjang 1. Hasil Laboratorium Darah
• Pemeriksaan laboratorium darah , urin, dan fesses rutin
Darah Urin Tinja
Hb 12,5 gr
%
Warna Kuning Warna kecoklatan
109/L
LED TDP Protein + Eritrosit
-Eritrosit 4,31 x 1012/L Bilirubin - Leukosit -Hitung jenis TDP Urobilinogen 3,5 EU/dl Amuba/kista -Trombosit 469 x 109/L
Sediment - Telur cacing
-Eritrosit - Askaris
-Leukosit - Ankilosis
-Silinder +/lpb t.trichuira
-Epitel +/lpb Kremi
-Differensial diagnosa
1. Gout arthritis + Penyakit ginjal kronik 2. Pseudo Gout+ Penyakit ginjal kronik 3. Osteo Arthritis+ Penyakit ginjal kronik 4. Rheumatoid Arthritis + Penyakit ginjal kronik 5. Infeksious Arthritis + penyakit ginjal kronik
Diagnosa sementara : Gout arthritis + Penyakit ginjal Kronik
Terapi :
− Bed rest
− IVFD RL 20 gtt/i
− Diet Ginjal 1 bentuk MII rendah purin − Inj. Dexamethason 1 amp/ 8 jam − Inj. Ketorolac 1 amp/ 8 jam − Meloxicam 15 mg tab 1 x 1 − B Complex Tab 1 x 1
DISKUSI
Pasein Di diagnosa: PGK + Gout Arthritis
Menurut Teori:
Gout Akut biasanya monoartikular dan timbulnya tiba – tiba. Tanda tanda awitan serangan gout adalah rasa sakit yang hebat dan peradangan lokal. Pasien mungkin juga menderita demam dan jumlah sel darah putih meningkat. Meskipun yang paling sering terserang mula-mula adalah ibu jari kaki, tetapi sendi lainnya dapat juga terserang. Dengan semakin lanjutnya penyakit maka sendi jari, lutut, pergelangan tangan, pergelangan kaki dan siku dapat terserang gout. Serangan gout akut biasanya dapat sembuh sendiri. Kebanyakan gejala – gejala serangan akut akan berkurang setelah 10 – 14 hari walaupun tanpa pengobatan. Kejadian
gout juga dapat menyerang beberapa sekaligus. Kejadian tersebut muncul seiring dengan adanya penyakit penyerta lain yaitu penyakit ginjal kronik.
Gout didasarkan pada riwayat pasien yang sering makan daging sapi dan jeroan, dan keluhan akan muncul setelah pasien selesai mengkonsumsi makanan tersebut. Hal ini khas pada gout, karna daging sapi merupakan substansi yan banyak mengandung purin dan akan meningkatkan produksi MSU yang bila terdeposit pada sendi akan mnyebabkan peradangan sendi ( gout). Serangan gout berulang yang menahun /chronic gout dapat menyebabkan terjadinya deposit kristal yang memicu reaksi peradangan hingga muncul pembengkakan pada sendi tersebut.
Dari yang ditemukan pada pasien:
Pasien mengeluhkan rasa sakit yan hebat pada sendi ibu jari kaki dan terdapat peradangan ( Podagera ). Pasien tidak merasakan keluhannya berkurang selama lebih dari 2 bulan, dan setelah mengkonsumsi obat anti nyeri. Dari pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboraturium, pasien selain mengalami hal tersebut juga di diagnosa penyakit ginjal kronik yang dapat memperberat keadaan pasien tersebut. Selain itu pasien juga sering mengkonsumsi makanan seperti banyak makan daging sapi dan jeroan. dari pemeriksaan fisik pasien tampak oedem pada muka (sembab) akibat dari penyakit ginjal kronik yang di deritanya, dan peradangan pada sendi MTP 1 yang sesuai dengan teori yang telah disebutkan diatas.
KESIMPULAN
Telah dilaporkan pasien tn.Manto Sitorus, laki-laki umur 68 tahun dengan keluhan nyeri pada sendi dan bengkak, yaitu pada sendi MTP pada kaki kiri, yang didiagnosa sebagai gout artritis dengan dignosa banding pseudogout dan septic sinovitis. Pada pasien juga ditemukan adanya Penyakit ginjal kronik yang menyertainya. Pasien ditegakkan diagnosa Gout Artritis + Penyakit ginjal kronik atas dasar dari pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang yang telah dilakukan.
SARAN
Pada penderita gout arthritis sebaiknya pasien tidak melakukan aktifitas berat, sehingga tidak memperberat peradangan pada sendi ibu jari yang dialaminya. karena pasien tersebut juga mengalami penyakit ginjal kronik, obat-obat yang bersifat nefrotoksik harus dihindari seperti allopurinol, karena dapat memperberat fungsi dari ginjal tersebut. selain itu pasien juga disarankan untuk mengkonsumsi makanan yang rendah purin agar tidak terjadi penumpukan kristal urat yang berlebihan dan memperburuk dari keadaan ginjal tersebut.
DAFTAR PUSTAKA
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan RI.2007.,Riset Kesehatan Dasar Tahun 2007., Jakarta.,200.
Djoko Widodo.2006.,Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Ed. IV.,Jakarta 2006.
Gunawan, SG, dkk. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta: FKUI.
Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia, 2006, Standar Pelayanan Medik, PB PABDI, Jakarta.
Harrison’s Principles of Internal Medicine (16th ed), 897-900.
Luk A J and Simkin PA. 2005. Epidemiologi of Hyperuricemia and gout, The american Journal of Managed care, Vol 11, : 11 : 435 - 442
Michael CA., Patofisiologi konsep klinis proses-proses penyakit, Jakarta, EGC, Edisi 4, 1995: 1243 - 7
