Analisis Pemilihan Terapi Kelainan
Kulit Hiperpigmentasi
Ary Widhyasti Bandem
RS Husada Utama/Surabaya Skin Centre
ABSTRAK
Bercak hitam atau coklat disebut juga dengan kelainan hiperpigmentasi atau hipermelanosis. Kelainan ini merupakan keluhan yang sangat sering ditemukan dalam praktek sehari-hari sep-erti melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, lentigo solaris, freckles, nevus, dan keganasan kulit. Hipermelanosis bahkan dapat merupakan bagian dari kelainan sistemik seperti pada pe-nyakit Addison dan Akantosis Nigricans. Saat ini tersedia beragam modalitas terapi un-tuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi kulit , seperti misalnya berbagai bahan pemutih topi-kal, pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi dan terapi laser. Tulisan ini membahas masing-masing pilihan terapi tersebut dan dasar pe-milihannya. Supaya terapi yang dipilih efektif, diperlukan juga ketepatan dalam menentukan diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiper-pigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat-obatan dan tindakan, dosimetri, dan lain seba-gainya
Kata kunci: hiperpigmentasi, bahan pemutih,
pengelupasan kimiawi, mikrodermabrasi, laser.
ABSTRACT
Hypermelanosis is very common complain in our daily practice, and can be a sign of melas-ma, post inflammatory hyperpigmentation, lentigo solaris, freckles, nevus, skin cancer or a part of Addison diseases and Acantosis Nigricans. There are many therapies to over-come hypermelanosis such as topical bleach-ing agents, chemical peelbleach-ing, microderma-bration, and laser. This paper will discussed and analyze those options. Success treat-ments also depend on correct diagnoses, histological findings, patient’s acceptance to treatments, technical knowledge and experi-ences of the physician.
Keywords: hyperpigmentation, whitening
agents, chemical peeling, microdermabra-sion, laser.
PENDAHULUAN
Bercak hitam atau coklat disebut juga dengan kelainan hiperpigmentasi atau hipermelanosis. Kelainan ini merupakan keluhan yang sangat sering ditemukan dalam praktek sehari-hari dengan manifestasi yang dapat terdistribusi pada semua permukaan kulit. Apabila kelainan ini terdistribusi di wajah da-pat berupa melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, lentigo solaris, freckless, nevus, keganasan kulit bahkan dapat juga merupakan bagian dari kelainan sistemik seperti pada penyakit Addison, Akantosis Nigricans dan lain lain.1,2 Pemilihan terapi untuk mengatasi kelainan hiperpigmentasi sangat beragam
tergantung pada patologi kelainannya. Secara garis besar tentu dasar pemilihan tidak lepas dari cost-effectiveness yang mencakup biaya, efektivitas dan keamanannya.
Secara patologi, hiperpigmentasi yang terjadi dapat disebabkan oleh:
• Peningkatan jumlah melanin di epidermis seperti pada lentigines
• Peningkatan jumlah melanin di epidermis dan dermis bagian atas yang tersebar seperti pada melasma dan apabila sebaran melanin ini bersama makrofag dapat dijumpai pada hiperpigmentasi pasca inflamasi
• Dijumpainya melanin di dalam melanosit dan melanofag pada dermis bagian tengah dan bawah seperti pada blue nevi
• Deposisi melanosit pada dermis yang teruta-ma dijumpai pada kelainan hiperpigmentasi kongenital
• Peningkatan jumlah melanosit (hipermela-nositosis) pada epidermis dan dermis seperti pada nevus pigmentosus
• Adanya melanin pada keratinosit bersama dengan sebaran hemosiderin pada melano-fag, misalnya pada hemokromatosis dan • Deposisi pigmen eksogen pada dermis pada
tato.1,2
Dengan melihat patologi ini, maka seseorang dapat menentukan pilihan terapi untuk men-gatasi kelainan hiperpigmentasi. Secara umum dikenal beberapa modalitas terapi untuk kelain-an pigmentasi seperti hidrokuinon sebagai ba-han pemutih kulit, baba-han kosmeseutikal alami, chemical peeling (pengelupasan kimiawi), mik-rodermabrasi dan terapi laser.3,4 Bahan pemutih
kulit tersedia sangat beragam; di samping men-gatasi hiperpigmentasi, pada pemakaian jangka panjang dapat memicu peradangan yang pada akhirnya meninggalkan hiperpigmentasi yang justru dapat lebih berat dari sebelumnya. Pera-dangan yang berakibat munculnya hiperpigmen-tasi ini juga dapat terjadi pada pilihan terapi lainn-ya seperti chemical peeling, mikrodermabrasi dan laser, sehingga diperlukan penanganan kelainan hiperpigmentasi dengan penuh kehati-hatian. Pada kelainan hiperpigmentasi, melanin sebagai pigmen kulit normal memegang peran pent-ing dalam manifestasi klinisnya, sehpent-ingga pada makalah ini dibahas mengenai biosintesis mela-nin, beberapa bahan pemutih topikal yang ser-ing dipakai untuk mengatasi hiperpigmentasi,
pengelupasan kimiawi superfisial, mikroderma-brasi dan terapi laser dengan tujuan mengatasi kelainan hiperpigmentasi.
BIOSINTESIS MELANIN 1,2
Sebelum membahas pilihan terapi hiperpig-mentasi, sangatlah penting untuk memahami sintesis melanin. Melanin adalah turunan indole DOPA (dihidroksi fenilalanin) yang dibentuk dalam melanosom melalui beberapa tahapan oksidasi. Berdasarkan atas warna akhir dari sinte-sis melanin, berat molekul dan derajat kelarutan-nya, dikenal dua tipe melanin yaitu melanin den-gan ciri berwarna hitam atau coklat, sukar larut dan berat molekulnya tinggi disebut eumelanin. Sementara melanin yang berwarna kuning kem-erahan, mudah larut dan berat molekul lebih rendah disebut feomelanin.
Sintesis melanin dimulai dengan hidroksilasi asam amino tirosine oleh enzim tirosinase men-jadi L-DOPA. L-DOPA berfungsi sebagai co-factor dalam proses oksidasi berikutnya dan sebagai substrat enzim tirosinase. L-DOPA dioksidasi menjadi DOPAquinone, kemudian DOPAqui-none dikonversi menjadi DOPAchrome. DO-PAchrome kemudian dikonversi oleh enzim ti-rosinase menjadi DHI (5,6-dihydroxyindole) atau dikatalisis oleh enzim DOPAchrome taumerase atau TRP2 menjadi DHICA (5,6-dihydroxy-in-dole-2-carboxylic acid). DHI kemudian di kon-versi menjadi melanin DHI yang berwarna hitam, tidak larut dan mempunyai berat molekul tinggi, sedangkan DHICA dikonversi menjadi melanin DHICA yang berwarna coklat, kurang larut dan mempunyai berat molekul sedang.
DOPAquinone juga dapat berikatan dengan glutahione atau cysteine membentuk cysteinyl DOPA yang berwana kuning kemerahan, larut, dan mempunyai berat molekul ringan yang di-sebut feomelanin.
BAHAN PEMUTIH TOPIKAL
Sampai saat ini dikenal banyak sekali jenis ba-han pemutih dengan efektivitas yang bervariasi bahkan masih banyak yang belum terbukti efek-tivitasnya berdasar pada kaidah-kaidah ilmiah.
Mekanisme kerja bahan pemutih adalah dengan menghambat pada satu atau beberapa tahapan sintesis melanin. Beberapa bahan pemutih yang sering dipakai untuk kelainan hiperpigmentasi adalah sebagai berikut:
Hidrokuinon3,4,6-8
Komponen fenol hidrokuinon dipakai secara luas untuk melasma, hiperpigmentasi pasca inflamasi, dan kelainan hiperpigmentasi lain-nya. Hidrokuinon didapatkan secara alamiah pada kopi, teh, bir, dan anggur. Mekanisme kerja hidrokuinon adalah dengan mengham-bat aktivitas tirosinase sehingga mengganggu konversi tirosin menjadi melanin. Besarnya ak-tivitas penghambatan tirosinase sampai 90%. Di samping itu hidrokuinon ini juga mengham-bat sintesa DNA dan RNA serta mempercepat degradasi melanosom.
Hidrokuinon di pasaran tersedia dalam kon-sentrasi 2%-5%. Secara umum hidrokuinon ter-golong relatif aman, labil mudah berubah warna terutama apabila terpapar UV dan merupakan baku emas sebagai bahan pemutih kulit. Be-berapa efek samping yang sering terjadi adalah iritasi kulit dan dermatitis kontak. Walaupun de-mikian, kadang dijumpai efek samping berupa okronosis yang berdampak kurang baik dalam prognosis terapi kelainan pigmentasi. Okrono-sis ini terutama muncul apabila diberikan dalam konsentrasi tinggi dan jangka waktu lama pada pasien berkulit gelap. Hidrokuinon ini dilapor-kan mempunyai efek mutagenik, sehinga di be-berapa negara seperti Afrika, Jepang dan Eropa melarang penggunaan hidrokuinon untuk tera-pi kelainan hipertera-pigmentasi. Untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan, hidrokuinon dian-jurkan pemakaiannya selama 4 bulan kemudian diganti dengan bahan pemutih lainnya, begitu seterusnya secara periodik.
Asam Kojik (5-hydroxymethyl-4 pyrone)3,4,6-8
Merupakan inhibitor tirosinase yang berasal dari Aspergilus dan Penicilium. Pada industri makanan, asam kojik dipakai untuk mencegah perubahan warna makanan menjadi kecoklatan dan untuk mempercepat pematangan buah strawberi. Di pasaran tersedia dalam konsentrasi 1% dan 4%
yang dioleskan 2 kali sehari. Efek pencerahan kulit akan tampak setelah pemakaian selama 1-2 bulan. Asam kojik juga sering memunculkan efek iritasi kulit sehingga sering dikombinasikan dengan preparat steroid topikal.
Asam Azeleat (Azelaic Acid)3,4,6-8
Merupakan asam dekarbosilat berasal dari Pity-rosporum ovale. Efek lightening bersifat selektif dengan menghambat enzim tirosinase pada melanosit yang sangat aktif, sehingga tidak ber-pengaruh pada perubahan warna kulit normal. Di pasaran, tersedia pada konsentrasi 20%, di-oleskan sehari 2 kali selama 3-12 bulan. Asam azeleat secara umum ditoleransi dengan baik se-hingga dapat digunakan dalam jangka panjang. Efek samping dirasakan sedikit rasa menyengat beberapa saat setelah dioleskan berupa erite-ma, rasa gatal, panas dan skuamasi yang akan menghilang setelah 2-4 minggu pemakaian.
Vitamin C Topikal4,6-8
Vitamin C berefek pada beberapa tahap oksi-dasi melanogenesis. Mekanisme terjadinya efek pengurangan pigmentasi, disebabkan oleh ka-rena vitamin C ini mampu berinteraksi dengan ion Cu (copper/tembaga) pada tempat kerja ti-rosinase dan mengurangi konversi menjadi DO-PAquinon. Secara umum sediaan vitamin C topi-cal bersifat labil, tetapi di antara sediaan vitamin C topical ternyata magnesium Lascorbic acid 2 phosphate (MAP) merupakan yang paling stabil.
Glabridin (Ekstrak Licorice)4,6-8
Didapat dari akar Glycyrrhiza glabra linneva yang mengandung 10-40% glabridin, sebagai bahan aktifnya. Glabridin dapat menghambat aktivitas tirosinase tanpa efek sitotoksik. Glabri-din 0,5 % dapat mengurangi eritema dan pig-mentasi akibat UVB dan mempunyai efek anti-inflamasi karena dapat menghambat produksi anion superoksid.
Bearberry dan Arbutin4,6-8
Arbutin merupakan beta D glucopyranoside dari hidrokuinon yang berasal dari tanaman bear-berry (Uva ursi folium) dan juga didapatkan dari
daun cranberry dan blueberry. Mekanisme aksi diperkirakan pada penghambatan tirosinase dan DHICA (5,6 hydrokyindole 2 carboxylic acid) polimerase, serta penghambatan maturasi mela-nosom. Di Jepang bahan ini dipakai dalam kon-sentrasi 3%, tetapi konkon-sentrasi yang lebih tinggi dapat menimbulkan hiperpigmentasi paradok-sal.
Kedelai (Soy)4,6-8
Dikenal dua fraksi protein yang berefek mengu-rangi pigmentasi yaitu soybean trypsin inhibitor dan Bowman-Birk inhibitor. Kedua protein ini terbukti secara in vitro dan in vivo mengurangi pigmentasi dan mampu mencegah pigmen-tasi yang disebabkan oleh paparan UV. Me-kanismenya melalui penghambatan pecahnya protease-activated receptor 2 (PAR-2) yang diek-spresikan di keratinosit, sehingga diperkirakan berefek menghambat transfer melanosom dari melanosit ke keratinosit. Mekanisme yang sama juga terdapat pada niasinamid yang merupakan turunan vitamin B3. Pemakaian susu soya segar dan tidak dipasteurisasi, dua kali sehari selama 12 minggu memperbaiki lesi hiperpigmentasi dengan efek samping minimal.
Niasinamid4,6-8
Niasinamid atau nikotinamid, merupakan ben-tuk aktif dari vitamin B3. Niasinamid dapat menghambat transfer melanosom ke keratinosit epidermis. Pemakaian niasinamid 5% dua kali sehari selama 8 minggu memperbaiki lesi hi-perpgimentasi. Kombinasi niasinamd 3,5% dan retinil palmitat dua kali sehari menunjukkan perbaikan lesi hiperpigmentasi setelah 4 min-ggu dibandingkan vehikulum saja.
BAHAN YANG MENINGKATKAN EFEKTIVITAS BAHAN PEMUTIH
Asam Retinoat dan Retinol4,6-8
Asam retinoat merupakan turunan vitamin A dan telah banyak digunakan sebagai bahan pemutih pada kelainan melasma dan hiperpig-mentasi pasca inflamasi (HPI) akibat acne. Me-kanisme kerja sebagai bahan pemutih belum
jelas, tetapi suatu penelitian pada binatang di-dapatkan bahwa asam retinoat mampu dapat menghambat tirosinase.
Pada tahun 1975 Kligman dan Willis menyatakan bahwa mekanisme kerja asam retinoat mampu lebih meratakan distribusikan granula pig-men di keratinosit. Penelitian lain pig-mengatakan bahwa asam retinoat juga mengganggu trans-fer melanin ke keratinosit dan mempercepat pengelupasan epidermis. Sehingga dari berba-gai pernyataan di atas terlihat jelas bahwa asam retinoat akan berefek mengurangi pigmentasi pada kelainan-kelainan pigmentasi yang berupa bercak atau peninggian kulit akibat percepatan epidermopoiesis. Asam retinoat tersedia dalam konsentrasi 0,025%; 0,5%; 0,1% dalam vehiku-lum solusio, gel maupun krim. Di samping asam retinoat dikenal turunan turunan vitamin A yang lain seperti retinol dan adapalene, walaupun kurang efektif dibandingkan asam retinoat dan tretinoin. Efek samping yang tidak diinginkan berupa eritema, deskuamasi dan rasa seperti ter-bakar yang disebut dengan retinoid dermatitis.
Asam Glikolat4,6-8
Asam glikolat merupakan asam hidroksi alfa yang berasal dari gula tebu, yang mempunyai efek pencerahan. Manifestasi klinis GA sangat tergantung pada konsentrasi. Pada konsentrasi rendah, GA mampu melepaskan ikatan antar keratinosit sehingga deskuamasi keratinosit yang berpigmen menjadi lebih cepat, sedang dalam konsentrasi tinggi menyebabkan efek epidermolisis sehingga dapat digunakan dalam pengelupasan kimiawi guna menghilangkan la-pisan epidermis sampai lala-pisan dermis bagian atas.
Kombinasi dengan kortikosteroid dan kom-ponen lainnya4,6-8
Dikenal berbagai formulasi berbagai bahan yang mampu mengatasi permasalahan kelainan hiperpigmentasi. Formulasi ini ditujukan untuk meningkatkan efek terapi kelainan hiperpig-mentasi dan mengurangi efek samping kom-ponen bahan-bahan formula. Salah satu yang paling dikenal adalah Formula Kligman yang
terdiri dari hidrokuinon 5%, asam retinoat 0,1%, dan dexametason 0,1% dalam vehikulum ber-basis krim. Karena efektivitas yang cukup tinggi dengan efek samping yang relatif rendah maka terjadilah booming dalam pemakaiannya, se-hingga mulai banyak dijumpai efek samping akibat formula ini. Dalam rangka meningkatkan efektivitas dan efek samping formula ini, maka dikembangkanlah formula modifikasi Kligman, salah satunya adalah Triluma® yang terdiri dari campuran fluocinolone 0,01%, hidrokuinon 4%, dan tretinoin 0,05%
PENGELUPASAN KIMIAWI3.4,9
Pengelupasan kimiawi merupakan salah satu prosedur pengolesan bahan kimia yang mengak-ibatkan perubahan struktur epidermis maupun dermis, mempercepat turnover epidermis dan menghilangkan keratinosit berpigmen, sehingga dapat dipakai untuk kelainan hiperpigmentasi. Dikenal berbagai bahan pengelupas kimiawi sep-erti asam glikolat (GA), trichlor acetic acid (TCAA) 50% dan asam salisilat 20%-30%. Pengelupasan kimiawi dengan asam glikolat 30%-40% setiap 2-3 minggu ternyata mampu meningkatkan kerja bahan pemutih seperti hidrokuinon, wa-laupun untuk itu diperlukan kehati-hatian dalam pemakaiannya oleh karena pemakaian bahan ini pada pasien berkulit gelap dapat menyebabkan munculnya hiperpigmentasi pasca inflamasi. Satu penelitian kasus kontrol, paralel pada 40 orang India (tipe kulit III-IV) dengan melasma sedang sampai berat, didapatkan bahwa pada kelompok kasus yang diterapi kombinasi modi-fikasi Kligman setiap hari dengan GA 30%-40% yang diberikan setiap 2-3 minggu dan dievaluasi sampai 21 minggu terjadi perbaikan yang lebih nyata dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya mendapatkan terapi modifikasi Klig-man saja.
MIKRODERMABRASI10
Mikrodermabrasi merupakan tindakan non in-vasif yang diperkenalkan pertama kali di Itali pada tahun 1985. Sejak saat itu, walaupun tin-dakan ini belum dibuktikan efektivitas dan efek jangka panjangnya, namun tindakan ini paling
sering dilakukan untuk keperluan estetik. Prose-dur tindakan ini memerlukan waktu sekitar 20-30 menit dan dianjurkan untuk dilakukan pen-gulangan setiap 2-4 minggu.
Mikrodermabrasi diindikasikan untuk tujuan es-tetik, termasuk untuk mengatasi kelainan hiper-pigmentasi seperti melasma, hiperhiper-pigmentasi pasca inflamasi, dan kelainan diskromia akibat penuaan kulit. Cottellessa dkk melakukan pe-nelitian kasus kontrol untuk menilai efikasi mik-rodermabrasi pada 40 pasien dengan bercak hitam di wajah. Dua puluh pasien mendapatkan mikrodermabrasi saja, sedang 20 pasien lain-nya mendapatkan terapi kombinasi mikroder-mabrasi dan TCA 15%. Delapan dari 20 pasien (40%) yang mendapatkan mikrodermabrasi mengalami perbaikan komplit lesi hiperpig-mentasi setelah 4-8 kali tindakan, sepuluh lain-nya (50%) halain-nya terjadi perbaikan parsial dan dua orang lainnya (10%) tidak ada perubahan setelah 8 kali terapi. Pada kelompok yang men-dapatkan mikrodermabrasi dan TCA 15% terjadi penurunan frekuensi terapi menjadi 4-6 kali dan tidak didapatkan efek samping yang serius. Pada penelitian lainnya, didapatkan bahwa mikroder-mabrasi aman dilakukan pada berbagai kelainan hiperpigmentasi dan pada berbagai tipe kulit I.
TERAPI LASER11
Prinsip penggunaan laser untuk terapi hiperpig-mentasi sama dengan untuk indikasi lain yaitu berdasarkan prinsip selektif fototermolisis. La-ser yang dipilih adalah jenis Q switched dengan panjang gelombang 500-1100 nm yang sesuai dengan target kromofornya berupa melanin. Be-berapa contoh Q switched yang dipakai adalah QS Nd YAG 532 nm, 1064nm, QS Ruby 694nm dan QS Alexanderite 755 nm. Kelainan hiperpig-mentasi yang dapat diterapi dengan laser adalah lesi-lesi hiperpigmentasi di epidermis dan der-mis, seperti: lentigo, efelid, berbagai nevus, dan tato. Seperti halnya modalitas terapi lain untuk kelainan hiperpigmentasi, terapi laser ini akan efektif dan sedikit menimbulkan efek samping apabila diawali dengan peningkatan ketepatan diagnosis, pengetatan seleksi pasien, perawatan pre laser dan post laser dengan benar.
TABIR SURYA 3,7
Tabir surya adalah bahan yang ditujukan untuk menvgurangi efek buruk pajanan sinar matahari seperti efek terbakar surya, tanning dan supresi respon imun dengan cara menyerap, memantul-kan atau menghamburmemantul-kan enerji sinar matahari yang sampai di kulit. Merujuk pada mekanisme aksi tabir surya pada kejadian pigmentasi karena paparan sinar matahari, maka merupakan kewa-jiban penggunaan tabir surya pada pasien yang mendapatkan terapi untuk kelainan hiperpig-mentasi.
Dikenal dua macam tabir surya yaitu tabir surya sistemik seperti beta karoten, vitamin C, vitamin E dan tabir surya topikal baik yang bersifat fisik maupun kimiawi. Tabir surya sistemik belum ter-bukti mempunyai efek perlindungan terhadap terbakar sinar matahari dan penurunan respon imun, sedangkan tabir surya topikal dapat di-ukur efek proteksinya terhadap efek terbakar sinar matahari dengan melihat Faktor Pelindung Surya (FPS). Tabir surya yang beredar dipasaran mempunyai variasi nilai FPS dari 15 sampai 50 sesuai rekomendasi dari berbagai institusi ke-sehatan dunia bahwa penggunaan tabir surya dianjurkan dengan FPS > 15. Tidak dianjurkan tabir surya dengan FPS tinggi oleh karena ber-isiko terhadap timbulnya perasaan aman yang berlebihan, biaya tinggi, lebih berisiko terjadi reaksi iritasi, alergi, fototoksik maupun fotoa-lergi.
PERTIMBANGAN TERAPI HIPERPIGMENTASI
Telah disebutkan diatas berbagai bahan dan modalitas terapi kelainan hiperpigmentasi. Hal yang lebih penting dari semua terapi dan tinda-kan di atas adalah ketepatan dalam diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat-obatan dan tindakan, dosimetri, mengetahui indikasi, kontra indikasi, faktor risiko dan efek samping.
KESIMPULAN
Telah dibahas beberapa pilihan bahan topikal dan modalitas terapi untuk kelainan hiperpig-mentasi kulit yang meliputi berbagai bahan pe-mutih topikal, pengelupasan kimiawi, mikroder-mabrasi dan terapi laser. Dasar pemilihan terapi adalah ketepatan dalam diagnosis, mengetahui patologi kelainan hiperpigmentasi, kesiapan pasien dalam menerima terapi atau tindakan, pengetahuan teknis obat obatan dan tindakan, dosimetri, mengetahui indikasi, kontra indikasi, faktor risiko dan efek samping. Di samping itu pemakaian tabir surya yang sesuai merupakan kewajiban untuk pasien yang mendapatkan terapi kelainan hiperpigmentasi untuk mengu-rangi kemungkinan terjadinya efek samping seperti reaksi iritasi, alergi, fototoksik maupun fotoalergi, hiperpigmentasi pasca inflamasi dan timbulnya perasaan aman yang berlebihan serta biaya tinggi pada pasien.
1. Saghari S. Skin pigmentation and Pigmentation Disorders. In: Baumann L, Saghari S, Weisberg E (eds) Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. 2nd ed. New York. Mc Graw Hill Medical. 2009; 98-108.
2. Lapeere H, Boone B, Schepper SD, Verhaeghe e, Ongenae K, Geel NV. Hypomelanosis and Hypermelanosis. In: Wolf K, Gold-smith LA, Katz St, Gilchrest BA, (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7thed, vol 1, new York, McGraw Hill medical, 2008;623-40.
3. Rebat M, Halder Georgianna M, Richards. Management of Dys-chromias in Ethnic Skin. Dermatol Therapy 2004, vol 17:153-7. 4. Policarpio B. Skin Lightening and Depigmenting Agents. http://
emedicine. medscape.com. Updated Oct 26, 2009; 1-11. 5. Park HY, Pongpudpunth M, Lee J, Yaar M. Biology of Melanocyttes.
In: Wolf K, Goldsmith LA, Katz St, Gilchrest BA, (eds) Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7thed, vol 1, new York, Mc Graw Hill medical, 2008;593-608.
6. Marta I, Rendon, Jorge I, Gaviria. Skin Lightening Agents. In: Draelos ZD (ed) Cosmeceuticals 2nd , China, Elsevier Saun-ders,2009;103-9,
7. Marta I, Rendon, Jorge I, Gaviria. Review of Skin-Lightening Agents. Dermatol Surg 2005:31:886-9.
8. Baumann L and Allemann IB. Depigmenting Agents. In Baumann L, Saghari S, Weisberg E (eds) Cosmetic Dermatology, Principles and Practice. 2nd ed. New York. Mc Graw Hill Medical.; 2009;279-91
9. Gupta AK, Gover MD, Nouri K, Taylor S. The treatment of me-lasma: a review of clinical trials. J Am Acad Dermatol. Dec 2006;55(6):1048-65.
10. Grimes P. Microdermabrasion. In: Draelos ZD (ed) Cosmetic Der-matology. Products and Procedures.Wiley-Blackwell. 2010. 418-25.
11. Rohrer TE, Ort RJ, Arndt KA and Dover JS. Laser in the treatment of pigmented lesions. In: Kaminer MS, Arndt KA, Dover JS RohreTE, Zachary CB (eds), Atlas of Cosmetic Surgery, 2nd ed, Philadel-phia, Saunders Elsevier, 2009; 155-177.
