PENGANTAR FARMAKOKINETIKA

(1)

PENGANTAR

FARMAKOKINETIKA

oleh

I M. A. GELGEL WIRASUTA

Review

Prinsip

-

prinsip

Dasar

Matematik

yang

mendasari

Farmakokinetika

Review

Prinsip

-

prinsip

Dasar

Matematik

yang

mendasari

Farmakokinetika

Exponensial

• •

a

xx

_{. a}

yy

_{= a}

((x+yx+y)) • •

(

a

xx

₎

yy

₌

_a

xyxy • •

a

xx

_/a

yy

₌

_a

(x(x--yy)) • •

1/a

x x

_{= a}

--xx

Logaritma

•

log

ab

= log a + log b

•

log a/b = log a

–

log b

•

log a

xx

_{= x log a}

•

-

log a/b = + log b/a

contoh

z z

ln

e

--xx

=

-

x

z z

log 10

--xx

=

-

x

Diferensial

-

Integral

dx/dt

=

f(t

)

z

Pernyataan

laju

∫

f(t)dt

z

Mengitung

area

dibawah

kurva

Curve Fitting

Statisitka

Penetepan

hubungan

linieritas

Reduksi

parameter

farmakokinetik

1 10 100 1000 10000 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Waktu (jam) Ko n sen tr asi ( m g /L ) Series1 Series2 Series3

Laju

dan

orde

reaksi

reaksi orde nol

reaksi orde kesatu

k

dt

dC

₌

₋

o

C

kt

C

=

−

+

kC dt dC₌₋ kt o

e

C

₌

−

k

C

t

0 ,

5

o 2 / 1

=

k

t

₁_/₂

=

0 ,

693

(2)

Pengantar menuju farmakokinetik

Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut

Fase eksposisi

zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika) Fase toksokinetik Absorpsi Distribusi Biotransformasi Eskresi Deposisi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

Fase toksodinamik terjadi interaksi tokson - reseptordalam organ

efektor

Farmakokinetika

z

mempelajari kinetika absorpsi suatu

xenobiotika, distribusi, dan eliminasi

(ekskresi dan biotransformasi).

Intensitas Efek Obat

jumlah obat aktif yang mencapai sistem sistemik

laju absorpsi dan faktor formulasi

Obat = Zat Aktif + Pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekular zat aktif

Darah

pelepasan (liberasi) pelarutan (disolusi) penyerapan (absorpsi)

ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA

Biofarmasetika

z

ilmu yang mempelajari hubungan antara

sifat fisikokimia formulasi obat terhadap

bioavailabilitas obat

z

bioavailabilitas menyatakan kecepatan

dan jumlah obat aktif yang mencapai

sirkulasi sistemik

z

Ilmu yang mempelajari masuknya zat

aktif obat ke dalam tubuh „

Science of

(3)

Farmakokinetik Klinik

z

Aplikasi metode dasar farmakokinetik dalam

pengobatan

z

Farmakokinetik klinik melibatkan pendekatan

multidisiplin untuk mengotimalkan strategi

pengobatan berbasis individu (

dosis

individual)

yang didasarkan pada tingkat

penyakit pasien dan pertimbangan spesifik

dari pasien.

Farmakokinetik Klinik

z

Therapeutic drug monitoring “TDM”

– Diperlukan pada pengobatan menggunakan obat dengan

indeks terapi sempit

– Dalam hal ini diperlukan kontrol konsentrasi obat dalam

plasma pada periode waktu tertentu

– TDM di rumah sakit dilakukan olehclinical pharmacokinetic

service yang bertujuan untuk mendapatkan pengobatan yang aman.

– TDM biasanya dilakukan seperti pada: Aminoglikosida,

antikonvulsan, dan obat chemotheraphy

Kontak / Penggunaan

Bentuk farmaseutik hancur Zat aktif melarut

Fase eksposisi

zat aktif tersedia untuk di absorpsi (ketersidaan farmeseutika) Fase toksokinetik Absorpsi Distribusi Biotransformasi Eskresi Deposisi

zat aktif tersedia untuk memberikan efek (ketersidaan biologik)

Efek Farmakologis

Efek Klinis Efek Toksik

Fase

toksodinamik

terjadi interaksi tokson - reseptordalam organ efektor

Interaksi tokson-reseptor dalam organ efektor

Umumnya Interaksi reversibel →mengakibatkan perubahan fungsional, efek akan hilang apabila tokson tereliminasi dari tempat kerjanya

Interaksi ireversibel→contoh luka kimia

Toksikokinetik – toksikologi klinik

z Toksikokinetik adalah aplikasi prinsip dasar farmakokinetik

untuk melakukan disain, mengontrol, dan menginterpretasikan hasil-hasil studi evaluasi keamanan obat, serta digunakan dalam validasi/ekstrapolasi dosis aman dari percobaan pada binatang

z Toksikologi klinik melakukan telaah efek samping obat dan

toksikan bagi tubuh.

– Pada kasus keracunan umumnya dosis jauh diatas konsentrasi aman,

– hal ini dapat menggangu sistem metabolise tubuh yang berakibat pada penyimpangan data/parameter farmakokinetik jika dibandingkan pada kasus normal

Toksokinetik – Tosikologi Forensik

z

Pemanfaatan prinsip dasar farmakokinetik

dalam bidang toksikologi forensik,

–

Merekonstruksi profil konsentrsi toksikan guna

menjawab pertanyaan;

zEfek toksikan yang muncul pada saat kejadian

zPerhitungantime intakedapat digunakan oleh penyidik

dalam penentuan Tempat Kejadian Perkara –

Diperlukan pemahaman

zBiotrasformasi toksikan

zMetabolit kinetik

Penetapan konsentrasi obat

z

Sampling spesimen biologik

z

Konsentrasi obat dalam

–

darah, plasma atau serum

zprofil konsentrasi plasma vs waktu

–

Jaringan

–

Urin atau Feses

–

Cairan Saliva

(4)

Dasar-dasar Farmakokinetik

vs

Pemodelan Farmakokinetik

z

Farmakokinetik melakukan studi kuantitatif

terhadap semua proses kinetik (absorpsi,

distribusi, metabolisme dan eliminasi

“ADME” )

z

Proses distribusi obat di dalam tubuh adalah

sangat kompleks dan umumnya antara

proses ADME terjadi secara simultan

z

Model farmakokinetik adalah hipotesis yang

menggunakan ekspresi matematik untuk

menggambarkan secara singkat dan jelas

hubungan kuantitatif semua proses yang

terjadi

Dasar-dasar Farmakokinetik

vs

Pemodelan Farmakokinetik

Pemodel Farmakokinetik

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 w a k t u ( m i n ) ko n sen tr asi -p la sm a ( µ g /m l)

Pemodel Farmakokinetik

z Konsentrasi obat dalam bak setelah pemberian suatu dosis ditentukan oleh dua parameter:

– volume cairan bak

– laju eliminasi obat persatuan waktu. Sistem cairan pengisi kembali secara otomatis untuk menjaga volume yang tetap Cairan dan obat keluar

Pemodel Farmakokinetik

z

Perlu disadari bahwa model didasarkan atas suatu

hipotesa dan penyederhanaan anggapan, yang

menggambarkan sistem biologi dalam istilah

matematik,

z

maka dalam pemanfaatannya untuk keperluan

tertentu diperlukan suatu pemahaman yang lebih

dalam.

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

z

model kompertemen

– tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem

dari ruang-ruang berhubungan secara timbal-balik satu dengan yang lainnya

– kompartimen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik

yang nyata, tetapi sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama

– masing-masing kompartemen dianggap obat terdistribusi

(5)

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

1 k

MODEL 1. Model kompartemen satu-terbuka, injeksi iv

1 ke

MODEL 2. Model kompartemen satu-terbuka,dengan absorpsi orde kesatu

ka

1 k12

MODEL 3. Model kompartemen dua-terbuka,injeksi iv

ke k21

2

1 k12

MODEL 4. Model kompartemen dua-terbuka, dengan absorpsi orde kesatu

ke k21

2

ka

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

z

Model fisiologik ”model aliran“

– merupakan model farmakokinetik yang didasarkan atas data anatomik dan fisiologik yang diketahui

– konsentrasi xenobiotika di jaringan diperkirakan melalui

zukuran jaringan organ,

zaliran darah melalui

–pendekan laju aliran darah melalui organ atau jaringan, –percobaan ditentukan perbandingan konsentrasi antara

jaringan dan darah.

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

darah VbCb

Oragan/jaringan VoCo

Qo

Unit dasar model fisiologik.

Qo = laju aliran darah melalui organ/jaringan,

V= volume organ, subkrip b = darah, o = organ/jaringan

Berbagai pendekatan dari farmakokinetik

z

Model-indenpenden farmakokinetik

–

pemodelan yang tidak bergantung pada suatu

struktur pasti, sehingga model ini juga disebut

dengan analisis non-kompartemen

Kompartemen-satu terbuka

z

Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

k Div b b

_kA

dt

dA

₌

₋

kt o b b

A

e

A

₌

− d b p

A

_V

C

=

kt o p p

C

e

C

₌

−

Kompartemen-satu terbuka

z

Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

slop = -k/2,3 log Co 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 waktu (t) lo g C _o p d

D

_C

V

=

(6)

Kompartemen-satu terbuka

z

Pemberian obat secara oral,

z

Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,

dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan

eliminasi xenobiotika

k ka

dt

dA

dt

dA

dt

dA

_b _GI _e

−

=

_dt

b

F

k

a

A

GI

kA

b

dA

−

=

Kompartemen-satu terbuka

Cp m a k s 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0 w a k t u (m i n ) ko n se n tr as i-p la sm a (µ g /m l) t m a k s

Kompartemen-dua terbuka

10 1 00 10 0 0 0 1 5 30 4 5 w a ktu ko n s en tr a s i-p lasma

Kompartemen-dua terbuka

K sentral VcCp k12 k10 k21 K perifer VjCj Div bt at p

Ae

Be

C

=

−

+

−

Kompartemen-dua terbuka

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen perifer dan sentral ”plasma”

0 ,1 1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 3 0 6 0 w a k tu (m i n ) ko n sen tr as i ( µ g /m l) Pla s m a Ja r in g a n p e r if e r

model independen-farmakokinetik

Skema dasar model non-kompartemen, disadur dari Wagner, 1993

central measurement

pool sources EndogenousExogenous

Recirculation or Exchanges sinks Eliminations

(7)

model independen-farmakokinetik

Skema dasar model n-kompartemen terbuka, (Wagner, 1993)

1 input input 2 3 n

)

(

*

)

(

)

](

[

C

t

=

I

t

fd

t

∑

= −

=

n i t i

e

i

t

fd

1 λ

α

)

(

∑

= −

=

n i t i iv

_e

_i

D

t

C

1

λ

α

)

](

[

Manfaat model farmakokinetik

z memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urin pada

berbagai pengaturan dosis,

z menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara

individu,

z memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau

metabolit-metabolit,

z menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau

toksikologik,

z menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika dan

hayati antar formulasi,

z menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang

mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat,