BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kondiloma Akuminata 2.1.1. Definisi
Kondiloma akuminata atau disebut juga dengan kutil kelamin merupakan infeksi menular seksual yang disebabkan oleh HPV, yang sering disebabkan oleh HPV tipe 6 dan 11.2,3,16
2.1.2. Epidemiologi
Pada sebuah penelitian yang berbasis populasi di Rochester, melaporkan insiden kondiloma akuminata 1,06 per 1000 populasi diakhir tahun 1970. Di Boras, Swedia, insiden kondiloma akuminata diperkirakan 2,4 per 1000 populasi pada tahun 1990. Pada individu dengan asuransi pribadi di AS, insiden kondiloma akuminata menurut usia berkisar dari 1,2 hingga 2,1 per 1000 populasi antara tahun 1998-2001.3
Pada penelitian deskriptif retrospektif di Bagian Poliklinik Kulit Kelamin dan Pusat Rekam Medik RSUP. Prof. Dr. R. D. Kandou Manado didapatkan ada 27 pasien baru kondiloma akuminata dari 1.096 kunjungan baru (2,46%) pada periode Januari 2012- Desember 2012.17
Pada penelitian yang dilakukan oleh Silitonga JT di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 2009 terdapat sebanyak 20 orang pasien kondiloma akuminata dari 67 orang pasien IMS yang berobat ke Poliklinik SMF IKKK RSUP H. Adam Malik Medan.7
2.1.3. Etiologi
Penyebab kondiloma akuminata adalah HPV yang merupakan deoxyribo nucleic acid (DNA) papovavirus.2 HPV berdiameter 55 nm, mempunyai kapsid ikosahedral dan virionnya tidak mempunyai envelope. Genom HPV berbentuk sirkuler dan panjangnya 8 kb.18
HPV tipe 6 dan 11 adalah tipe yang paling sering menyebabkan kondiloma akuminata.2
Infeksi HPV pada genital ini terutama ditularkan melalui kontak seksual. Penularan melalui kontak seksual non penetrasi dapat terjadi.3,19,20 Pada sebuah penelitian terhadap pria dan wanita penderita kondiloma akuminata, 27% subjek memiliki DNA HPV yang sama dengan yang terdeteksi pada sampel genital dan sampel sekaan jari. Penularan HPV melalui darah tidak pernah dilaporkan.3
2.1.4. Patogenesis
HPV bersifat epiteliotropik dan replikasi yang menghasilkan progeni penginfeksi terjadi dalam epitel skuamosa yang sedang berdiferensiasi.3 HPV menginfeksi keratinosit basal melalui mikroabrasi pada kulit atau mukosa dengan replikasi DNA virus, jumlah salinan virus diamplifikasikan sebanyak 50-100 kopi sel tiap sel.16 Saat ini masih kontroversi bagaimana mekanisme HPV masuk kedalam sel, sebagian bukti menunjukkan bahwa virus masuk kedalam sel melalui reseptor α6-integrin dan heparin sulfat serta laminin 5 dan kemudian terjadi internalisasi virion ke dalam sel.18 Sel basal yang terinfeksi kemudian memasuki bagian suprabasal, dimana gen late (L) dan early (E) diekspresikan melimpah dan terjadi produksi genom dalam jumlah salinan yang tinggi pada bagian diferensiasi
terminal. Perakitan virus terjadi pada lapisan atas epitel skuamosa dan virion kemudian dilepaskan dan menginfeksi jaringan yang berdekatan. Sel-sel basal yang terinfeksi bergerak ke arah lapisan permukaan yang akhirnya menimbulkan kutil genital.16
Genom HPV terdiri dari delapan open reading frame (ORFs) dan dibagi menjadi gen E dan L. Gen E mensintesis 6 protein yaitu E1, E2, E4, E5, E6 dan E7, yang banyak terkait dalam proses replikasi virus dan onkogen. Sedangkan gen L mensintesis 2 protein L yaitu L1 dan L2 yang terkait dengan pembentukan kapsid.18 E1 ORF mengkodekan protein yang diperlukan untuk mempertahankan genom virus dan replikasinya. E2 ORF mengkodekan protein yang meregulasi transkripsi yang berinteraksi dengan tempat ikatan spesifik noncoding E4 ORF menkodekan protein yang belum sepenuhnya dimengerti tetapi terlibat dalam gangguan dari jaringan sitokeratin, menyebabkan terjadinya koilositik yang khas pada sel yang terinfeksi HPV dan mungkin meregulasi kestabilan mRNA. Protein E5 akan menyebabkan stimulasi pertumbuhan sel. Protein E6 dan E7 ORF adalah onkoprotein utama dari HPV dan penting dalam mempertahankan episom virus selama infeksi yang produktif. Terganggunya sistem pertahanan intraseluler dalam mengontrol ekspresi E6 dan E7 pada sel basal akan memberikan kontribusi terhadap progresifitas malignansi.20-22 Gen L1 mengkodekan protein kapsid mayor dan gen L2 mengkodekan protein kapsid minor yang merupakan struktur protein virion. Kedua protein ini diekspresikan saat akhir siklus hidup pada sel suprabasal akhir diferensiasi.18
Gambar 2.1.Patogenesis infeksi HPV pada sel basal keratinosit
* Dikutip sesuai aslinya dari pustaka no 23.
2.1.5. Imunologi
Pertahanan host terhadap infeksi terhadap HPV meliputi imunitas bawaan (fagosit, protein terlarut seperti sitokin, komplemen dan barier epitel) bersama dengan imunitas adaptif (antibodi dan sel efektor). Imunitas bawaan tidak memiliki memori spesifik tetapi penting dalam mengaktifkan respon imun adaptif yang akan menghasilkan respon efektor yang lebih spesifik dan bertahan lama. Respon imun adaptif dari imunitas humoral oleh antibodi akan menghilangkan partikel virus yang bebas dari cairan tubuh dan mencegah reinfeksi oleh virus, sedangkan respon imun yang dimediasi sel penting untuk menghilangkan sel yang terinfeksi.8
Infeksi HPV secara ekslusif menginfeksi intra epitel dan seharusnya HPV terdeteksi oleh antigen presenting cell (APC) pada epitel skuamos yaitu sel langerhans (LC). LC yang teraktivasi akan bermigrasi ke nodus limfe, memproses
antigen HPV dan mempresentasikannya kepada sel T naif. Pada nodus limfe tersebut sel T naïf akan berdiferensiasi menjadi sel T efektor dan bermigrasi kembali ke tempat infeksi dan menghancurkan keratinosit yang terinfeksi. Terdapat mekanisme pengelakan HPV dari sistem imun. Replikasi dan pelepasan HPV tidak menyebabkan kematian sel oleh karena keratinosit yang berdiferensiasi memang memiliki program kematian sel, sehingga tidak berperan sebagai tanda bahaya pada tempat infeksi. Selain itu tidak adanya inflamasi yang terjadi bersamaan dengan infeksi virus sehingga sangat minimal sinyal untuk mengaktifkan sensor sistem imun. Kemudian, ekspresi gen virus dan sintesis protein virus hanya terbatas pada keratinosit. Sintesis protein virus juga tidak pada APC sehingga sangat minimal terjadi viremia.8
2.1.6. Gambaran klinis
Pasien yang datang berobat biasanya mengeluhkan adanya benjolan baru pada genitalia yang terkadang disertai rasa gatal, panas, nyeri atau perdarahan. Sebagian besar penderita kutil genital sering tidak menyadari keberadaan kutil tersebut.1
Sebagian besar kutil genital terjadi pada penis, skrotum, meatus eksterna dan daerah perianal pada pria dan terjadi pada introitus vagina, vulva, perineum dan daerah perianal pada wanita, juga dapat ditemukan pada serviks dan dinding vagina pada wanita, sedangkan pada daerah pubis, paha atas atau lipatan krural dapat terjadi pada pria maupun wanita. Pada sebagian besar pasien kutil genital dengan riwayat oral seks dapat memiliki lesi pada bibir, lidah dan palatum.1
Terdapat 4 tipe morfologi kondiloma akuminata yaitu bentuk akuminata (dengan tampilan seperti bunga kol), bentuk papular (dengan tampilan seperti papul berbentuk kubah, berwarna seperti daging, dan berukuran diameter 1-4 mm), bentuk keratotik (dengan tampilan lapisan seperti krusta tebal dan tampak seperti kutil biasa atau keratosis seboroik) dan bentuk datar atau subklinis (dengan tampilan berupa papul-papul datar yang tampak seperti makula atau sedikit meninggi).1,12 Bentuk subklinis ini diduga terjadi terkait respon imun host yang baik. Selain itu, dijumpai pula bentuk klinis lain bentuk giant condyloma atau Busche-Lowenstein yang merupakan lesi kondiloma jinak yang luas, agresif dan destruktif yang sering ditemukan pada keadaan imunosupresi seperti infeksi HIV, kehamilan, diabetes, penggunaan steroid jangka panjang dan transplantasi organ.1,4,24,25
2.1.7. Pemeriksaan penunjang 2.1.7.1. Pemeriksaan acetowhite
Pemeriksaan ini menggunakan larutan asam asetat 3-5%, yang dapat digunakan untuk mendeteksi infeksi HPV subklinis.1,2 Dalam waktu 1-5 menit lesi akan berubah warna menjadi putih.26
2.1.7.2. Histopatologi
Pada epitel yang terinfeksi HPV pada pemeriksaan histopatologi akan tampak adanya akantosis, papilomatosis, hiperkeratosis, parakeratosis dan koilositosit.3,27 Koilosit yang merupakan sel skuamosa matur dengan daerah perinukleus besar dan bening, mungkin tersebar diseluruh lapisan sel. Nukleus koilosit mungkin membesar dan hiperkromatik.3
2.1.7.3. Deteksi DNA HPV
Dapat ditemukan DNA HPV dan tipe HPV yang spesifik dengan hibridisasi pada hapusan dan spesimen biopsi, antara lain dengan menggunakan southern blot, nothern blot dan polymerase chain reaction (PCR).2
2.1.8. Diagnosis banding
Diagnosis banding untuk kutil genital berbentuk papul meliputi skin tag, pearly penile papule, kelenjar sebasea (Tyson), nevus melanositik, moluskum kontangiosum, penyakit Crohn, keratosis seboroik, liken planus dan kondilomalata. Untuk lesi makula atau lesi datar diagnosis banding kutil genital meliputi dermatitis seboroik, balanitis sirsinata, sindrom Reiter, penyakit Bowen dan kanker sel skuamosa terkait HPV.2,3
2.1.9. Penatalaksanaan
Pengobatan kondiloma akuminata biasanya efektif dalam memicu keadaan bebas kutil dan mungkin mengurangi jumlah virus penginfeksi yang ada. Walaupun manifestasi klinis dan morfologi dari infeksi HPV biasanya dapat hilang dengan pengobatan, namun tetap ada kemungkinan bahwa virus akan tetap bertahan pada sel epitel. Kutil genital biasa menghilang, tetap sama atau bertambah jumlah dan ukuran tanpa pengobatan. Sebagian besar kutil genital diterapi oleh karena tidak menyenangkan secara estetis.3,6,28
Pasien dengan kondiloma akuminata juga diperiksa dan diterapi untuk penyakit infeksi menular lainnya. Pasangan seksual mereka juga diperiksa dan diobati untuk kondiloma akuminata yang tampak secara makroskopis dan infeksi
menular seks lainnya. Kunjungan ini dapat menjadi kesempatan untuk member konseling berupa pengarahan kepada pasien mengenai diagnosis, pilihan pengobatan dan kemungkinan rekurensi.3
Pilihan pengobatan ditentukan oleh pilihan pasien dengan pertimbangan terhadap usia dan kemampuan pasien mematuhi petunjuk-petunjuk yang cukup rumit, lokasi, jumlah kondiloma akuminata dan kemampuan ahli klinis. Pengobatan diklasifikasikan atas terapi yang dilakukan oleh pasien sendiri dan dilakukan oleh ahli klinis. Pengobatan yang dilakukan oleh pasien sendiri berupa larutan dan gel podofilox dan krim imiquimod, sedangkan pengobatan yang dilakukan oleh ahli klinis meliputi krioterapi, podofilin, TCA, eksisi, bedah listrik, injeksi interferon dan gel 5-FU.3
Larutan atau gel podofilox 0,5% adalah agen antimitotik yang dimurnikan dari podofilin resin. Berbeda dengan podofilin, podofilox mempunyai shelf life yang stabil dan tidak perlu dicuci setelah pemakaian, dan lebih kecil kemungkinannya menyebabkan toksisitas sistemik. Terapi terdiri dari pemakaian 2 kali sehari dengan swab berujung kapas selama 3 hari yang diikuti dengan tanpa terapi 4 hari hingga selama 4 minggu. Krim imiquimod 5% menstimulasi produksi interferon dan sitokin lainnya, digunakan pada kutil dengan jari tiga kali per minggu (setiap dua malam) hingga selama 16 minggu. Daerah pengobatan dicuci dengan sabun ringan dan air 6-10 jam setelah penggunaan krim imiquimod. Keamanan pemakaian obat ini pada pasien hamil tidak ada dipastikan.3
Krioterapi menghancurkan kutil dan daerah kecil jaringan sekitarnya melalui pembekuan, direkomendasikan untuk kutil kecil yang tidak luas.Mungkin dibutuhkan satu sampai enam siklus beku cair per kutil per tahap pengobatan.
Sebagian besar pasien akan membutuhkan satu sampai dua tahap pengobatan per minggu selama rata-rata 4-6 minggu. Cryoprobe, ujung Q yang dimodifikasi atau spray halus digunakan untuk membubuhkan nitrogen cair ke masing-masing kutil.Krioterapi mungkin menimbulkan nyeri dan anastesi lokal direkomendasikan kecuali bila hanya satu atau dua kutil kecil yang diobati. Keamanan dan efikasi sangat tergantung pada keahlian ahli klinis.3
Podofilin resin adalah suatu senyawa tumbuhan antimitotik, digunakan pada kutil dalam larutan 10-25% dalam etanol atau tinktura benzoin dan dibiarkan kering. Satu hingga empat jam setelah pengobatan, senyawa dicuci bersih. Ini digunakan pada kutil oleh ahli klinis dengan menggunakan swab berujung kapas, satu sampai dua kali seminggu hingga 6 minggu. Pemakaian dibatasi 0,5 ml atau 10 cm2 per tahap pengobatan untuk mengurangi potensi efek sistemik seperti depresi sumsum tulang. Podofilin tidak digunakan pada kehamilan.3
TCA dalam larutan 80-90% dapat digunakan untuk mengobati kutil, selain itu TCA dengan konsentrasi 50% juga dapat digunakan, yang dioleskan pada setiap kutil oleh ahli klinis. Pengobatan dapat diulang setiap minggu. Karena viskositas larutan ini rendah dan adanya resiko iritasi lokal, harus hati-hati untuk mengurangi kontak larutan dengan epitel normal disekelilingnya.3
Kutil juga dapat diangkat dengan bedah listrik dan eksisi. Anastesi lokal diperlukan sebelum prosedur. Bedah eksisi sering diguanakan untuk kutil yang luas atau besar dan untuk pengobatan kutil selama kehamilan. Bedah listrik dikontraindikasikan pada pasien dengan alat pacu jantung.3
Pengobatan dengan interferon dan 5-FU juga dikatakan efektif pada kutil dengan jumlah dan ukuran yang kecil namun efek samping dan biaya membatasi
penggunaan metode ini. Interferon merupakan famili alami sitokin endogen yang memiliki aktifitas antiviral, antitumor dan imunomodulator. Pemberian IFN topikal, intralesi, intramuskular, subkutaneus dan sistemik dapat digunakan pada pengobatan kutil kelamin. Efek samping dapat berupa gejala flu, gangguan gastrointestinal, leukopenia, trombositopenia dan gangguan fungsi hati. Terapi interferon (IFN) dapat juga digunakan sebagai adjuvan yang digunakan bersamaan dengan modalitas terapi konvensional seperti krioterapi, podofilin dan terapi bedah.28 5-FU tersedia dalam bentuk krim 1-5% yang bersifat sebagai antimetabolit yang dapat mengganggu sintesis DNA, antineoplasma dan merangsang aktivitas imun. Biasanya digunakan untuk kondiloma akuminata pada daerah uretra dan vulvovagina.3
2.1.10. Pencegahan 2.1.10.1. Perilaku
Terdapat bukti epidemiologi yang menunjukkan bahwa intervensi perilaku dapat efektif dalam mengurangi penularan HPV dan morbiditas terkait HPV. Sebagai contoh melalui pendekatan “ABC” yang merupakan singkatan dari abstain, be faithful dan condom. Abstinensia atau monogami seumur hidup dapat mengurangi resiko infeksi HPV. Kondom juga dapat mengurangi resiko infeksi HPV dan penyakit infeksi menular seksual lainnya, namun tidak begitu bermakna untuk infeksi HPV oleh karena HPV juga dapat ditularkan melalui kontak seksual non penetrasi dengan pasangan pria maupun wanita.3
2.1.10.2. Vaksin
Perkembangan vaksin profilaksis terhadap HPV berkembang dalam kurun waktu 15 tahun terakhir setelah berkembangnya teknologi untuk memproduksi virus like particles (VLPs) yaitu protein kapsid dari virus HPV. Teknologi DNA rekombinan digunakan untuk menghasilkan virus yang menyerupai virus alami dan dapat menghasilkan titer antibodi netralisir yang tinggi. Dengan cara ini akan diekspresikan protein L1 yang menyerupai virus asli, tidak bersifat infeksius dan dapat menginduksi kadar antibodi netralisir spesifik yang tinggi.24 Dilaporkan terjadi respon imun yang cepat, poten dan menetap setelah pemberian vaksin kuadrivalen dan bivalen. Titer antibodi mencapai puncaknya setelah dosis ketiga, kemudian menurun secara gradual namun tetap dalam titer yang lebih tinggi daripada infeksi alami.29
Proteksi yang diinduksi vaksin terhadap infeksi HPV adalah melalui antibodi netralisir IgG yang akan mencegah masukknya virus ke dalam sel basal dengan cara mencegah perubahan konformasi virus dan pengikatan ke reseptornya di sel basal. Vaksin HPV akan menginduksi kadar antibodi yang tinggi dan menetap lebih lama dibandingkan infeksi alami.30,31 Proteksi yang dihasilkan bersifat spesifik, namun dapat terjadi reaksi silang karena jenis-jenis HPV yang berhubungan secara filogenetik saling berbagi epitop.32
2.2. TCA 50%
TCA merupakan zat asam kaustik pada kulit serta membran mukosa untuk mengobati lesi lokal maupun berbagai penyakit kulit dan bersifat sangat efektif terhadap lesi lembab pada membran mukosa yang memiliki kandungan air yang tinggi.33
TCA pertama kali disintesis pada tahun 1840 dengan proses klorinasi asam asetat terhadap paparan sinar matahari dan memiliki rumus molekul C2HCl3O2 dengan berat molekul sekitar 163.38714 gram/mol. TCA bekerja
dengan cara menyebabkan nekrosis koagulatif melalui proses denaturasi protein yang luas sehingga mengakibatkan nekrosis sel yang terinfeksi. Zat kaustik ini bersifat self-neutralizing dan tidak diabsorbsi ke dalam sirkulasi sistemik sehingga tidak mengakibatkan toksisitas sistemik yang serius. Dalamnya penetrasi terhadap jaringan bergantung pada tingginya konsentrasi yang digunakan. TCA dengan konsentrasi 35-50% dapat menyebabkan nekrosis lapisan epidermis, dermis papiler hingga 1/3 atas dermis.34
Powell merekomendasikan TCA sebagai kauter kimia untuk mengobati kutil genital oleh karena TCA memiliki aktivitas koagulan dan pengeringan segera dan mengakibatkan nekrosis lapisan kulit superfisial.35 Sedangkan CDC 2010 merekomendasikan TCA 80%-90% sebagai salah satu modalitas pengobatan untuk kondiloma akuminata dengan tingkat keberhasilan TCA 80-90% untuk terapi kondiloma akuminata mencapai 56-81% dan tingkat rekurensi 36%. Kelebihan dari TCA ini antara lain, tidak membutuhkan peralatan khusus karena dapat diaplikasikan langsung diatas lesi sehingga mudah digunakan, biaya lebih murah dan aman digunakan pada ibu hamil karena tidak mengalami absorbsi
sistemik.14 Sedangkan kekurangan dari TCA adalah adanya sensasi nyeri seperti terbakar setelah pengolesan TCA yang dapat berlangsung selama 5 sampai 15 menit, tidak boleh diberikan pada daerah meatus serviks atau saluran uretra, kemudian, dengan konsentrasi yang sangat tinggi TCA ini sangat bersifat korosif sehingga dapat menimbulkan rasa nyeri yang berlebihan, ulserasi sampai ke lapisan dermis dan terjadi pembentukan skar.15,36 Untuk mengurangi resiko efek samping dari TCA dengan konsentrasi yang sangat tinggi dapat digunakan TCA dengan konsentrasi yang lebih rendah yaitu TCA 50%, dengan konsentrasi yang lebih rendah ini diharapkan resiko efek samping yang terjadi juga lebih minimal.
TCA ini dikatakan lebih efektif digunakan untuk lesi akuminata yang kecil atau lesi papul namun kurang efektif untuk lesi ditempat berkeratin atau lesi besar.15 Namun jika dibandingkan dengan podofilin dalam mengobati lesi kondiloma akuminata yang kering dan berkeratin, TCA lebih baik oleh karena penetrasi dan sifat koagulannya yang lebih baik.35
Pengobatan kondiloma akuminata dengan menggunakan TCA ini dilakukan 1 kali seminggu yang dioleskan langsung dipermukaan lesi dengan lidi kapas. Setelah dioleskan TCA ini tidak perlu dicuci seperti pada podofilin. Dapat terjadi sensasi rasa nyeri/ terbakar sampai setelah 10 menit pengolesan TCA.14,15 Pengolesan TCA ini sering memerlukan pengulangan sekitar 3-4 kali, pendapat lain ada yang menganjurkan pengulangan setiap minggu selama 6 – 10 minggu sebelum dialihkan pada modalitas terapi lain.2
Di dalam penelitian yang dilakukan oleh Nath, et al., 100 pasien kutil genital dengan tipe morfologi yang berbeda secara acak diberikan terapi podofilin 25% dan TCA 50% dan di follow-up selama 3 bulan. Sebanyak 78% pasien
mengalami remisi lesi setelah diterapi dengan podofilin 25%, sedangkan 81% pasien mengalami remisi lesi setelah diterapi dengan TCA 50% dan kekambuhan lebih sering dijumpai terhadap pasien yang diterapi dengan podofilin 25%.35 Pada sebuah laporan kasus juga melaporkan hasil yang memuaskan dari pengobatan TCA 50% pada wanita hamil dengan pengurangan 90% lesi kondiloma akuminata setelah 6 kali pengolesan tanpa adanya efek samping pada pasien dan janin.14
2.3. Kerangka Teori
Kondiloma akuminata
Gambar 2.1. Kerangka teori
HPV Penularan :
Kontak seksual (genito-genital, genito-oral, genito-anal)
Mikroabrasi anogenital
Denaturasi protein sehingga terjadi nekrosis sel Replikasi HPV Modalitas Pengobatan Podofilotoksin Interferon Laser CO2 Eksisi Bedah listrik TCA 50% 5-FU Podofilin Imiquimod
2.4. Kerangka Konsep
Gambar 2.2. Kerangka konsep penelitian
Angka Keberhasilan Pengobatan TCA 50% pada
