PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
Tatalaksana Farmakologi Terapi Hipertensi
Yenny Kandarini
Divisi Ginjal dan Hipertensi
Bagian / SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud / RSUP Sanglah Denpasar
Pendahuluan
Hipertensi merupakan masalah kesehatan dunia, prevalensi hipertensi yang meningkat, disertai dengan penyakit lain yang menyertainya akan meningkatkan risiko kejadian kardiovaskuler dan penyakit ginjal.
Hipertensi biasanya tidak menimbulkan gejala yang spesifik, sehingga menyebabkan banyak penderita hipertensi yang tidak diobati, dari pasien hipertensi yang mendapat pengobatan, hanya sekitar 10-20% yang mencapai target kontrol tekanan darah. Diperkirakan prevalensi hipertensi akan semakin meningkat sehingga memberikan dampak pada kesehatan masyarakat.1,2
Penatalaksanaan hipertensi meliputi modifikasi gaya hidup dan terapi farmakologi dengan obat-obatan. Sebagian besar pasien memerlukan obat anti hipertensi seumur hidupdengan obat tunggal maupun kombinasi lebih dari satu obat. Klinisi dituntut memiliki kemampuan dalam menentukan indikasi memulai terapi farmakologi, target kendali tekanan darah (TD), dan jenis anti hipertensi yang harus dipilih. Pedoman penatalaksanaan hipertensi sangat diperlukan oleh para dokter untuk mencegah terjadinya komplikasi kardio-serebrovaskuler.
Perubahan gaya hidup dan obat-obatan terbukti dapat menurunkan tekanan darah dan komplikasi kardiovaskuler pada penderita hipertensi. Berikut akan dibahas mengenai strategi terapi farmakologis pada hipertensi.3,4
Klasifikasi Hipertensi
Tabel 1. Klasifikasi Tekanan Darah (TD) pada Dewasa (JNC-7)5
Klasifikasi TD SBP (mm Hg) DBP (mm Hg)
Normal <120 dan <80
Prehipertensi 120-139 atau 80-89
Hipertensi Stadium 1 140-159 atau 90-99
Hipertensi Stadium 2 ≥160 atau ≥100
Inisiasi Terapi Hipertensi
Begitu banyak definisi mengenai hipertensi, dari perspektif klinis definisi yang dianggap paling pas: hipertensi adalah “level TD dimana pengobatan untuk menurunkan TDmenjadi lebih rendah dibandingkan level tersebut akan memberikan manfaat klinis yang sangat signifikan”. Level TD yang dimaksud disini akan sangat bervariasi antar satu individu dengan individu yang lainnya tergantung faktor risiko kardiovaskular absolut yang dimiliki. Merujuk pada kondisi ini maka ditetapkan ambang batas TD secara absolut kapan memulai terapi farmakologi dan target kendali TD yang optimal.3
Sebagaian besar guideline hipertensi merekomendasikan tatalaksana farmakologi pada pasien dengan TD≥140/90 mmHg yang belum mencapai target TD yang diinginkan dengan modifikasi gaya hidup. JNC VIII merekomendasikan khusus untuk usia >60 tahun ambang batas TD memulai terapi adalah >150/90 mmHg.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa pengobatan tekanan darah >160/100 mmHg dapat menurunkan kejadian stroke, infrak jantung, gagal jantung dan kematian.4-8 Terbukti bahwa terapi tekanan darah > 140/90 mmHg khususnya pada pasien yang berisiko tinggi sangat bermanfaat. Hal yang berbeda didapat pada JNC-8 yang menyatakan bahwa batas inisiasi terapi adalah 140/90 mmHg untuk dewasa umur < 60 tahun tetapi merekomendasikan batasan yang lebih rendah yaitu pada usia > 60 tahun.9
Target Terapi Hipertensi
Target ideal dari terapi tekanan darah tergantung dari populasi pasien, tetapi guideline harus merkeomendasikan terhadap populasi secara umum. Sampai saat ini target tekanan darah adalah < 140/90 mmHg untuk hipertensi
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
uncomplicateddan target yang lebih rendah <130/80 mmHg untuk mereka yang berisiko tinggi yaitu pasien dengan diabetes, penyakit kardiovaskuler atau serebrovaskuler dan penyakit ginjal kronik. Khusus untuk guideline JNC VIII, usia
<60 tahun target kendali TD adalah sama yaitu <140/90 mmHg dan usia ≥60 tahun adalah <150/90 mmHg. (Kaplan, Comprehensive)
Tabel berikut ini menunjukkan perbandingan dari berbagai guideline mengenai target tekanan darah dan pemilihan awal obat hipertensi.
Tabel 3. Perbandingan target dan pemilihan obat antihipertensi dari berbagai guideline.4
Prinsip Penatalaksanaan Hipertensi
Berdasarkan analisis dari berbagai penelitian didapatkan beberapa hal yang penting dalam penatalaksanaan hipertensi.
1. Penurunan tekanan darah sangat penting dalam menurunkan risiko mayor kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensi, jadi prioritas utama dalam terapi hipertensi adalah mengontrol tekanan darah
2. Penelitian pendahuluan memfokuskan pada pengobatan tekanan darah diastolik tetapi tekanan darah sistolik lebih sulit dikontrol dan lebih berpengaruh pada outcome kardiovaskuler.
3. Monoterapi jarang bisa mengontrol tekanan darah, dan banyak pasien memerlukan lebih dari 1 obat anti hipertensi
4. Respon terhadap berbagai klas anti hipertensi adalah heterogen, beberapa pasien mungkin akan berespon lebih baik dari pasien yang lain.
5. Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa penyakit komorbiditas seperti diabetes, dan kerusakan target organ seperti LVH dan CKD mengindikasikan pemilihan klas obat yang spesifik dalam terapi hipertensi tetapi hal ini jangan sampai menyampingkan pentingnya kontrol tekanan darah.
6. Penurunan tekanan darah 20/10 mmHg pada pasien hipertensi akan menurunkan 50% risiko kejadian kardiovaskuler.
Strategi Terapi Hipertensi
Obat anti hipertensi terdiri dari beberapa jenis, sehingga memerlukan strategi terapi untuk memilih obat sebagai terapi awal, termasuk mengkombinasikan beberapa obat anti hipertensi. Asessmen awal meliputi identifikasi faktor risiko, komorbid, dan adanya kerusakan organ target memegang peranan yang sangat penting dalam menentukan pemilihan obat anti hipertensi. Sebelum membahas lebih mendetail mengenai terapi farmakologi pada hipertensi, peran tatalaksana modifikasi gaya hidup tetap memegang peranan penting. Modifikasi gaya hidup selama periode observasi (TD belum mencapai ambang batas hipertensi) harus tetap dilanjutkan meskipun pasien sudah diberikan obat anti hipertensi. Perubahan gaya hidup dapat mempotensiasi kerja obat anti hipertensi khususnya penurunan berat badan dan asupan garam. Perubahan gaya hidup juga penting untuk memperbaiki profil risiko kardiovaskuler disamping penurunan TD.
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
Terapi Farmakologi Awal
Terapi farmakologi hipertensi diawali dengan pemakaian obat tunggal. Tergantung level TD awal, rata-rata monoterapi menurunkan TD sistole sekitar 7-13 mm Hg dan diastole sekitar 4-8 mmHg. Apabila respon terhadap monoterapi awal ini tidak adekuat, maka terdapat beberapa pilihan:
1. Jika terdapat respon terhadap monoterapi dosis awal dan belum terkontrol dengan monoterapi (TD 10/5 mmHg di atas target) maka dosis obat harus dinaikkan.
2. Jika respon tidak adekuat, namun tekanan darah mulai mendekati target maka dapat ditambahkan kombinasi obat jenis lain secara terpisah atau dalam bentuk tablet kombinasi.
3. Jika tidak terdapat respon terhadap monoterapi obat awal yang diberikan, maka obat tersebut dapat distop dan digantikan dengan obat golongan lain.
Pilihan Terapi Inisial
Terdapat beberapa variasi dalam pemilihan terapi awal pada hipertensi primer.
Sebelumnya guideline JNC VII merekomendasikan thiazide dosis rendah. JNC VIII saat ini merekomendasikan ACE-inhibitor, ARB, diuretic thiazide dosis rendah, atau CCB untuk pasien yang bukan ras kulit hitam. Terapi awal untuk ras kulit hitam yang direkomendasikan adalah diuretic thiazide dosis rendah atau CCB. Di lain pihak guideline Eropa terbaru merekomendasikan 5 golongan obat sebagai terapi awal yaitu ACE-inhibitor, ARB, diuretic thiazide dosis rendah, CCB atau β- blocker berdasarkan indikasi khusus (Gambar 1).
Guideline UK. NICE memakai pendekatan berbeda, menekankan etnik dan ras merupakan faktor determinan penting dalam menentukan pilihan obat awal pada hipertensi. Hal ini selanjutnya diadaptasi oleh guideline JNC VIII.
Rasionalisasi dari konsep ini adalah RAAS bersifat lebih aktif pada usia muda jika dibandingkan pada usia tua dan ras kulit hitam. Jadi guidelina UK. NICE merekomendasikan ACE-inhibitor atau ARB pada usia <55 tahun, bukan ras kulit
hitam sedangkan CCB untuk untuk usia >55 tahun (bukan ras kulit hitam) dan ras kulit hitam dengan semua rentang usia. Batasan untuk rekomendasi ini adalah: (1) diuretics thiazide lebih dipilih dibandingkan CCB untuk kondisi gagal jantung atau pasien dengan risiko tinggi untuk mengalami gagal jantung; (2) ACE inhibitor atau ARB tidak digunakan pada wanita hamil, dalam kondisi ini β-blocker lebih dipilih.
Guideline UK. NICE dan JNC VIII membatasi pemakaian β-blocker sebagai terapi awal dengan pengecualian adanya indikasi spesifik seperti pasien gagal jantung kronik, angina simtomatik, atau pasca infark miokard. Alasan dibatasinya pemakaian β-blocker sebagai terapi awal adalah: (1) Kurang efektif dalam menurunkan risiko stroke dan penyakit jantung iskemik jika dibandingkan dengan golongan obat lain; (2) meningkatkan risiko diabetes terutama jika dibandingkan dengan terapi diuretik; (3) lebih mahal dari segi pembiayaan jika dipakai sebagai terapi awal.
Pengobatan antihipertensi dengan terapi farmakologis dimulai saat seseorang dengan hipertensi tingkat 1 tanpa faktor risiko, belum mencapai target TD yang diinginkan dengan pendekatan nonfarmakologi.
Penelitian besar membuktikan bahwa obat-obat antihipertensi utama berasal dari golongan : diuretik, ACE inhibitor, antagonis kalsium, angiotensin receptor blocker (ARB) dan beta blocker (BB). Semua golongan obat antihipertensi di atas direkomendasikan sebagai pengobatan awal hipertensi dan terbukti secara signifikan menurunkan TD.
Guideline terbaru dari JNC-8 merekomendasikan pemilihan obat antihipertensi sebagai berikut : pada populasiumumnonblack, termasukorang- orang dengandiabetes, pengobatanantihipertensipada awalharus mencakupdiuretic tipe thiazide, calcium channelblocker (CCB), angiotensin- convertingenzymeinhibitor (ACEI), ataupenghambat reseptorangiotensin (ARB).4
Tabel 4. Indikasi Spesifik Pemilihan Obat Awal Pada Hipertensi1.
Kondisi Obat
Kerusakan organ asimptomatik
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
Hipertrofi ventricular kiri ACEI, antagonis kalsium, ARB Aterosklerosis asimptomatik Antagonis kalsium, ACEI
Mikroalbuminuria ACEI, ARB
Gangguan ginjal ACEI, ARB
Kejadian kardiovaskular
Riwayat stroke Setiap zat efektif menurunkan TD Riwayat infark miokrad BB, ACEI, ARB
Angina pektoris BB, Antagonis kalsium
Gagal jantung Diuretik, BB, ACEI, ARB,
Antagonis Mineralokortikoid
Aneurisma aorta BB
Fibrilasi atrial, pencegahan Pertimbangkan ARB, ACEI, BB atau antagonis mineralkortikoid Fibrilasi atrial, pengendalian denyut
ventrikel
BB, antagonis kalisum nonhidropiridin
Penyakit arteri perifer ACEI, Antagonis kalsium Lainnya
Hipertensi sistolik terisolasi (usia lanjut)
Diuretik, Antagonis kalisum
Sindrom metabolik ACEI, ARB, Antagonis kalsium
Diabetes mellitus ACEI, ARB
Kehamilan Methyldopa BB, Antagonis kalsium
Kulit hitam Diuretik. Antagonis Kalsium
ACE = angiotensin-converting enzyme; ARB = angiotensin reseptor blocker; BB = beta=blocker
Pada populasikulit hitam, termasukorang-orang dengandiabetes, pemilihan obat antihipertensi awal harus mencakupdiuretic tipe thiazideatauCCB. Pada beberapa kasus didapatkan hasil yang berbeda antara populasi umum dan populasi kulit hitam, sehingga dibuatkan rekomendasi yang terpisah.Pada populasiberusia ≥18 tahundenganCKDdan hipertensi, pemilihan
pengobatanantihipertensi(atau add-on) harus mencakupACEIatauARB untuk memperbaiki outcome ginjal.Hal ini berlaku untuk semua pasien CKDdengan hipertensitanpa memandang rasatau statusdiabetes.4
Table 5. Dosis Obat Antihipertensi Berdasarkan Evidence-Based4
Kombinasi Obat Antihipertensi
Guideline JNC VIII merekomendasikan kombinasi ACE-inhibitor atau ARB dengan CCB dan atau thiazid. Konsep ini sama dengan guideline UK.NICE yang pertama merekomendasikan kombinasi ACE-inhibitor atau ARB dengan CCB (A+C).
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
Gambar 1. Algoritma Penatalaksanaan Hipertensi Esensi Kombinasi (Guideline UK. NICE)2
Terapi Kombinasi Inisial
Tujuan utama pengobatan hipertensi adalah untuk mencapai dan mempertahankan target TD. Jika target TD tidak tercapai dalam waktu satu bulan pengobatan,maka dapat dilakukan penin
menambahkan obat keduadari salah satu kelas (diuretik thiazide, CCB , ACEI , atau ARB ).4 Kombinasi dua obat dosis rendah direkomendasikan untuk kondisi TD
>20/10 mmHg di atas target dan tidak terkontrol dengan monoterapi fisiologis konsep kombinasi 2 obat
terhadap obat tunggal sering dibatasi oleh mekanisme
contoh kehilangan air dan sodium oleh thiazide akan dikompensasi oleh RAAS ILMU PENYAKIT DALAM XXV
Algoritma Penatalaksanaan Hipertensi Esensial, Terapi Awal dan
Tujuan utama pengobatan hipertensi adalah untuk mencapai dan mempertahankan target TD. Jika target TD tidak tercapai dalam waktu satu bulan pengobatan,maka dapat dilakukan peningkatan dosis obat awal atau dengan menambahkan obat keduadari salah satu kelas (diuretik thiazide, CCB , ACEI , Kombinasi dua obat dosis rendah direkomendasikan untuk kondisi TD
>20/10 mmHg di atas target dan tidak terkontrol dengan monoterapi. Secara fisiologis konsep kombinasi 2 obat (dual therapy) cukup logis, karena respon terhadap obat tunggal sering dibatasi oleh mekanisme counter aktivasi. Sebagai contoh kehilangan air dan sodium oleh thiazide akan dikompensasi oleh RAAS al, Terapi Awal dan
sehingga akan membatasi efektivitas thiazide dalam menurunkan tensi. Kombinasi 2 golongan obat dosis rendah yang direkomendasikan adalah penghambat RAAS+diuretic dan penghambat RAAS+CCB. Penting harus diingat jangan menggunakan kombinasi ACEI dan ARB pada 1 pasien yang sama. Jika target TD tidak bisa dicapaimenggunakan 2 macam obat antihipertensi dalam rekomendasi di atas atau karena kontraindikasi atau dibutuhkan lebih dari 3 obat untuk mencapai target TD, obat antihipertensidari kelas lain dapat digunakan. Rujukan kespesialis hipertensi dapat diindikasikan untuk pasien yangtarget TD tidak dapat dicapai dengan menggunakan strategi di atas atau untuk pengelolaan pasien yang kompleks yang memerlukan tambahan konsultasi.4
Mengkombinasikan Penghambat Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS)
Kombinasi beberapa jenis obat dari golongan penghambat RAAS dewasa ini sudah tidak direkomendasikan. Data dari trial ONTARGET(3) (ACE inhibitor+ARB) dan ALTITUDE (ARB+Direct Renin Inhibitor)(4) mendapatkan jika kombinasi ini tidak lebih efektif jika dibandingkan ACE inhibitor tunggal dalam menurunkan risiko penyakit kardiovaskuler pada populasi berisiko tinggi termasuk dengan diabetes.
Di lain pihak kombinasi tersebut meningkatkan efek samping seperti gangguan fungsi ginjal.
Tabel di bawah ini menunjukkan strategi penentuan titrasi dosis atau kombinasi obat anti hipertensi.
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV Tabel 6. Strategi penentuan dosis obat antihipertensi4
Bagan di bawah ini menunjukkan pilihan kombinasi obat anti hipertensi, dimana 4 dasar dari proses fisiologi dalam pengaturan tekanan darah dan penempatan dari klas utama obat antihipertensi dihubungkan dengan proses yang bertanggungjawab terhadap efek primer dari antihipertensinya. Obat kombinasi dalam mengontrol tekanan darah biasanya lebih efektif dari sisi yang berbeda (misalnya : diuretik + ARB) dan sebaliknya pada sisi yang sama dari diagram (Misalnya Beta blocker + alfa-2 agonis).
Gambar 2. Skema terapi kombinasi obat antihipertensi5
(ACE-I. Angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; CCB, calcium channel blocker; MRS, mineralcorticoid antagonist).
Obat – obat Anti Hipertensi
Ada berbagai kelas obat antihipertensi dengan mekanisme kerja dan efek samping yang berbeda-beda. Tabel di bawah ini menunjukkan kelas obat antihipertensi, mekanisme kerja dan efek samping yang bias terjadi.
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
Tabel 7. Mekanisme kerja dan efek samping obat antihipertensi 5
Class Mechanisms Side Effects
Diuretics Reducing renal sodium absorption
Thiazide diuretics Inhibiting sodium and chloride cotransporter in the renal distal convoluted tubule; more effective in BP control than loop diuretics
Hypokalemia, hyponatremia, hypomagnesemia, hyperuricemia,
photosensitivity, and metabolic effects including dyslipidemia and impaired glucose tolerance
Loop diuretics Inhibiting sodium, potassium, and chloride cotransporter in the thick ascending limb of the loop of Henle
Hypokalemia, but fewer other metabolic side effects
Potassium-sparing diuretics
Inhibiting the epithelial sodium channel in the renal distal tubule
Hyperkalemia
Renin-Angiotensin System Blockers
Dampening arterial wave reflections, increasing aortic distensibility, and venodilation
Angiotensin
converting enzyme (ACE) inhibitors
Blocking the conversion of angiotensin I to angiotensin II
Cough, hyperkalemia, elevated creatinine, angioedema, and fetal toxicity
Angiotensin II receptor type I
Blocking binding of angiotensin II to the type 1
Similar to ACE inhibitors, except no cough
blockers (ARB) angiotensin receptor
Direct renin inhibitors Blocking the conversion of angiotensinogen to angiotensin I
Similar to ARB; diarrhea at high doses
Calcium Channel Blockers
Inhibiting the L-type voltage-gated plasma membrane channel
Dihydropyridine Vasodilation Dependent edema, gingival hyperplasia
Diltiazem Vasodilation and AV nodal blockade
Bradycardia
Verapamil Vasodilation and AV nodal blockade
Bradycardia, constipation
Beta Blockers Inhibiting adrenergic receptors
Reduced exercise
tolerance, depression, and bronchospasm
Nonselective beta blockers
Inhibiting both beta 1 and 2 receptors
More bronchospasm
Selective beta blockers
Blocking beta 1 receptors Less bronchospasm
Combined alpha and beta blockers
Blocking both beta and alpha receptors
Aldosterone Blocker Blocking aldosterone receptor
Spironolactone Androgen blocking effect,
including irregular menses, gynecomastia, and impotence
Eplerenone Less potent, but fewer side
effects related to androgen
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV
blocking
Direct Vasodilators Smooth muscle relaxant Peripheral edema Alpha-1 Blockers Vasodilatation Postural hypotension Central Adrenergic
Agonists
Inhibiting central adrenergic tone
Drowsiness, fatigue, and dry mouth
Penatalaksanaan hipertensi secara menyeluruh berdasarkan JNC VIII dapat dilihat pada gambar di bawah ini :
Gambar 4 Algoritme Manajemen Hipertensi Berdasarkan JNC 84
PKB-TRIGONUM SUDEMA-ILMU PENYAKIT DALAM XXV Ringkasan
Penurunan tekanan darah sangat penting dalam menurunkan risiko mayor kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensi. Monoterapi jarang bisa mengontrol tekanan darah, dan banyak pasien memerlukan lebih dari 1 obat anti hipertensi.
Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa penyakit komorbiditas seperti diabetes, dan kerusakan target organ seperti LVH dan CKD mengindikasikan pemilihan klas obat yang spesifik dalam terapi hipertensi.
Pemilihan obat awal terapi hipertensi dan kombinasi obat antihipertensi memerlukan pemahaman yang menyeluruh baik jenis-jenis obat antihipertensi, mekanisme kerja maupun efek samping yang bisa timbul.
Lampiran
Compelling Contraindications and Possible Contraindications
Drugs Compelling Possible
Diuretics (thiazides) Gout Metabolic syndrome
Glucose intolerance Pregnancy
Hypercalcemia Hypokalaemia Metabolic syndrome
β-Blockers Asthma
A-V block (grade 2 or 3)
Metabolic syndrome Glucose intolerance Physically active patients Chronic obstructive pulmonary disease (except for vasodilating β- blockers)
CCBs (DHPs)
CCBs (verapamil, diltiazem)
A-V block (grade 2 or 3) Severe LV dysfunction Heart failure
Tachyarrhytmia, heart failure
ACE inhibitors Pregnancy, angioneurotic edema hyperkalaemia bilateral renal artery stenosis
Women with childbearing potential
ARBs Pregnancy, hyperkalemia bilateral renal artery stenosis
Women with childbearing potential
Mineralocorticoid receptor blockers
Acute or severe renal failure (eGFR < 30 mL/min) hyperkalaemia
Sumber: Kaplan NM and Victor RG. 2015. Kaplan’s CLinical Hypertension. 11th Edition. Wolters Kluwer; Philadelphia:179-193.
Daftar Pustaka
1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected major risk factors and global and regional burden disease. Lancet 2002;
360(9343):1347-1360.
2. James PA. Oparil S, Cushman WC, Dennison-Himmerlfarb C, Handler J, dkk. 2014. Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report form the panel members appointed to the Eight Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014:311(5):507-20.
3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105e87.
4. Johnson RJ, Feehally J, Floege J. 2015. Comprehensive Clinical Nephrology. 5th edition. Elseiver Saunders; Philadelpia
5. JAMA. Special Communication 2014 Evidence – Based Guideline For the Management of High Blood Pressure in Adults Report from the Panel Members Appointed to the Eight Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 2014, 311(5).507-520.
6. Huan Y and Townsend RR. Evaluation and Management of Hypertension.
In: Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA and Tonelli M.
National Kidney Foundation’s Primer on Kidney Disease. 6th ed. China.
Elzeiver Sanduers.2014. pp;590-600.
7. InaSH, 2014. Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2014. Perhimpunan Dokter Hipertensi Indonesia. Jakarta.
8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Eventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2008 2003; 42 (6):1206-52.
