BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. ATEROSKLEROSIS
Istilah aterosklerosis berasal dari bahasa Yunani, athere berarti lemak, oma berarti masa dan skleros berarti keras.
Pada aterosklerosis terjadi pengerasan dinding arteri akibat penimbunan berbagai komponen termasuk lipid, kristal kolesterol dan garam-garam kalsium yang mengakibatkan arteri menjadi kaku. Proses ini pada akhirnya akan menyebabkan penyempitan lumen arteri.
19
20
Menurut definisi WHO, aterosklerosis merupakan kombinasi dari perubahan tunika arteri, yang meliputi penimbunan lemak dan karbohidrat, yang diikuti oleh terbentuknya jaringan fibrosis, kalsifikasi dan disertai perubahan pada tunika media arteri.
Aterosklerosis bukanlah suatu penyakit yang berdiri sendiri, tetapi merupakan suatu proses patogenesis terjadinya infark, baik secara serebral maupun miokard. Aterosklerosis merupakan hasil interaksi yang kompleks dari berbagai faktor, meliputi disfungsi endotel, perekrutan monosit, inflamasi, proliferasi sel otot polos, akumulasi dan oksidasi lipid, nekrosis, kalsifikasi dan trombosis. Aterosklerosis itu sendiri bukanlah suatu penyakit yang berbahaya, tetapi apabila plak aterosklerosis ruptur dan terjadi ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme
proteksi maka dapat menyebabkan terjadinya trombosis.22,23 Kerusakan endotel menimbulkan perubahan permeabilitas endotel, perubahan sel endotel atau perubahan hubungan antara sel endotel dengan jaringan ikat di bawahnya. Sel endotel dapat terlepas sehingga terjadi hubungan langsung antara komponen darah dengan dinding arteri. Kerusakan endotel akan menyebabkan pelepasan growth factor yang akan merangsang masuknya monosit ke lapisan intima pembuluh darah. Demikian pula halnya lipid akan masuk ke dalam pembuluh darah melalui transport aktif dan pasif. Monosit pada dinding pembuluh darah akan berubah menjadi makrofag oleh Macrophage Colony Stimulating Factor
(M-CSF), akan memfagosit kolesterol LDL, sehingga akan terbentuk sel busa “foam sel”, yang akan menjadi fatty streak (prekusor plak aterosklerosis) dan selanjutnya akan menjadi plak fibrosa. Aterosklerosis biasanya terjadi pada arteri-arteri dengan aliran dan tekanan yang tinggi, seperti jantung, otak, ginjal dan aorta, khususnya pada percabangan arteri.
Penyakit Jantung Koroner atau penyakit jantung iskemik adalah penyakit jantung yang timbul akibat penyumbatan sebagian atau total dari satu atau lebih pembuluh darah koroner dan atau cabang-cabangnya, sehingga aliran darah dalam pembuluh darah menjadi tidak adekuat lagi, akibatnya dinding otot jantung mengalami iskemia dan dapat sampai infark , karena oksigenasi otot jantung sangat tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolisme sel-selnya.
24,25
PJK adalah penyakit jantung akibat ketidakseimbangan antara kebutuhan dan suplai oksigen menyebabkan iskemia pada miokardium. Penyebab utama iskemia pada PJK adalah aliran darah yang tidak memadai akibat penyempitan arteri koroner sebagai komplikasi adanya aterosklerosis.
Proses aterosklerosis merupakan dasar mekanisme utama timbulnya Penyakit Jantung Koroner. Aterosklerosis bukan suatu penyakit
tetapi merupakan suatu sindroma yang disebabkan berbagai keadaan yang disebut faktor risiko. Beberapa penelitian prospektif pada dekade terakhir ini menyebutkan bahwa fibrinogen merupakan parameter terbaru
sebagai faktor risiko yang mempengaruhi terjadinya aterosklerosis. Pada umumnya terjadi oklusi Oklusi trombosis pada arteri koroner yang mengalami plak ateromatous. Oklusi tersebut biasanya disebabkan oleh
adanya perubahan pada plak ateroma yang menyebabkan tertutupnya lumen arteri koronaria secara mendadak. Ini disebabkan karena area tersebut sering terdapat gangguan aliran darah sehingga mengurangi aktivitas molekul ateroprotektif endotel seperti nitrit oksida (NO) dan menyebabkan ekspresi vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). Pada disfungsi endotel dan aterosklerosis terjadi inflamasi disertai adanya
tanda inflamasi antara lain IL-6, TNF-α, PAI-1 dan pada orang dengan obesitas dapat terjadi resistensi insulin dan hipertensi. Terjadi kenaikan
IL-6, TNF-α, LDL-C serta penurunan HDL-C dan adiponektin. Inflamasi ini dapat menstimulasi hati untuk mengeluarkan fibrinogen dan CRP, Apo B,
trigliserida menimbulkan ateroma yang dengan aktivasi trombosit dapat terjadi keadaan “protrombotic state” hingga menimbulkan trombus.24,25
Gambar 2.1 Formasi Sel Busa ( Osterud, 2003 )
informasi tentang lokasi lesi, derajat obstruksi, ada tidaknya sirkulasi kolateral serta derajat penyempitan atau oklusi arteri koroner pada penderita PJK. Dilakukan dengan kateterisasi arterial dengan anastesi lokal. Biasanya pada arteri femoralis, arteri radialis atau brakialis. Lesi yang sering tampak pada angiogram koroner adalah stenosis atau oklusi oleh ateroma yang bervariasi derajat luas dan beratnya.31,32 Penyakit arteri koroner yang signifikan didefinisikan sebagai penyempitan lumen proksimal > 70% baik di arteri desendens anterior kiri, arteri sirkumfleksa, atau arteri koroner kanan atau cabang utama kiri. Pasien kemudian diklasifikasikan sebagai memiliki single, double, or triple vessel disease.33
2.2. FIBRINOGEN
Fibrinogen adalah glikoprotein dengan berat molekul 340 kDa, dengan nilai normalnya di plasma sekitar 1,5-3 g/L. Kompleks proteinnya
berisi dua set dari tiga rantai polipeptida, yaitu rantai Aα, Bβ, dan γ. Ketiga
pasang rantai ini dihubungkan oleh ikatan disulfida di N terminal. Molekul fibrinogen ini terbagi atas 2, domain D yang letaknya di bagian ujung dan domain E yang terletak di bagian tengah atau diantara kedua domain D dari molekul fibrinogen tersebut, yang diikat oleh ikatan disulfide.
Proses perubahan fibrinogen menjadi fibrin terdiri dari 3 tahap yaitu tahap enzimatik, polimerisasi dan stabilisasi. Pada tahap enzimatik, melalui peranan trombin yang merubah fibrinogen menjadi fibrin yang larut, selanjutnya dipecah menjadi 2 fibrinopeptida A dan 2 fibrinopeptida B. Tahap polimerisasi, yang pertama terjadi pelepasan fibrinopeptida A yang menyebabkan agregasi side to side kemudian dilepaskan fibrinopeptida B yang akan mengadakan kontak dengan unit-unit monomer lebih kuat sehingga menghasilkan bekuan yang tidak stabil. Tahap selanjutnya adalah stabilisasi dimana ada penambahan trombin, faktor XIIIa dan ion kalsium sehingga terbentuk unsoluble fibrin yang stabil.
Trombin menyebabkan aktivasi faktor XIII menjadi XIIIa yang berperan sebagai transamidinase. Faktor XIIIa menyebabkan ikatan silang (cross-linked) fibrin monomer yang saling berdekatan dengan membentuk ikatan kovalen yang stabil (fibrin mesh). Rantai α dan γ berperan dalam
Gambar 2.2 Struktur Fibrinogen ( Mosesson, 1997 )
2.2.1 Fungsi Fibrinogen
Fibrinogen pertama kali dikenal bukan hanya peranannya dalam hemostasis tetapi ia juga dibutuhkan untuk kepentingan reaksi inflamasi. Fibrinogen merupakan suatu reaktan fase akut, dengan kadar yang meningkat selama inflamasi. Selama keadaan ini, fungsi fibrinogen sebagai jembatan molekul dalam interaksi sel-sel. Fibrin dan fibrinogen merupakan suatu matriks yang dapat membuat modulasi respon selular melalui suatu jenis dari jenis sel yang berbeda meliputi sel endotel, sel epitel, leukosit, platelet dan fibriblast.41
Fibrinogen merupakan suatu glikoprotein yang sangat penting pada proses pembekuan yang disintesa di hati, terdapat didalam trombosit alfa granul dan larut di dalam plasma. Fibrinogen merupakan protein fase akut dimana kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma, nekrosis jaringan, akibat peningkatan kadar fibrinogen ini akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit serta agregasi eritrosit.11
2.2.2 Produksi dan Metabolisme Fibrinogen
Fibrinogen terutama diproduksi oleh hepatosit dan dalam jumlah
kecil diabsorbsi oleh megakariosit dan dikumpulkan di dalam α granul
makrofag yang aktif atau sel endotel yang rusak dan mekanisme umpan balik berhubungan dengan terbentuknya produk degradasi fibrinogen, berbagai mekanisme lain mungkin juga terlibat.42
Konsentrasi fibrinogen dalam plasma 150-400 mg/dl, yaitu sekitar 75% dari fibrinogen yang beredar. Sekitar 10-25 % didistribusikan ekstravaskuler di dalam cairan interstitial dan getah bening. Waktu paruh biologis fibrinogen sekitar 3-5 hari (±100 jam).Penghancuran fibrinogen berlangsung terus menerus dan kemungkinan terjadi perubahan fibrinogen menjadi derivate yang larut dengan berat molekul yang rendah, yaitu sekitar 20 % dari fibrinogen plasma yang kemungkinan karena adanya thrombin dan plasmin. Sebagian mekanisme dan metabolisme fibrinogen belum jelas, diduga terjadi di hati. Fibrinogen yang berada di
dalam α granul trombosit diabsorbsi ke permukaan trombosit dan dilepas
bila terjadi aktivasi trombosit.43
2.2.3.Patofisiologi Fibrinogen Pada Kardiovaskular
peranan untuk terjadinya trombosis dan peningkatan terjadinya suatu aterogenesis. Peningkatan agregasi trombosit berperan untuk terjadinya pembentukan aterosklerotik dimana fibrinogen akan mengikat reseptor-reseptor pada mambran trombosit dan hal ini akan memulai terjadinya agregasi dari trombosit. Selanjutnya fibrinogen tersebut langsung berintegrasi dengan lesi aterosklerotik dan fibrinogen tersebut akan diubah menjadi fibrin dan Fibrin Degradation Products ( FDP ), mengikat LDL yang membutuhkan banyak fibrinogen. Fibrinogen dan FDP akan merangsang migrasi dan proliferasi sel otot polos yang akan menyebabkan terjadinya pembentukan dari plak. Peran fibrinogen sebagai reaksi fase akut juga dipertimbangkan peranannya pada aterosklerotik dimana peranannya hampir sama dengan proses inflamasi yang akan ditunjukkan dengan peningkatan dari protein fase akut dan beberapa variable lain pada respon fase akut.44
James Stecc dalam penelitiannya menyatakan ada beberapa mekanisme dimana fibrinogen dapat meningkatkan risiko Kardiovaskular yaitu:
1. 45
2.
Fibrinogen terikat secara spesifik pada platelet yang aktif melalui glikoprotein IIb / IIIa
3.
Peningkatan kadar fibrinogen merupakan kontributor utama terhadap viskositas plasma.
2.2.4. Fibrinogen dan Aterogenesis
Dari beberapa penelitian mendapatkan bahwa deposit fibrin akan memprakarsai aterogenesis dan menambah pertumbuhan dari plak. Dari berbagai mekanisme ditemukan bahwa fibrinogen dan metabolismenya dapat menyebabkan kerusakan pada endotel. Pada lapisan intima dari arteri, fibrin akan menstimulasi proliferasi sel dan melalui ikatan fibronectin akan menstimulasi migrasi dan adhesi dari sel. Fibrinogen degradation products pada intima arteri akan merangsang mitogenesis dan sintesa kolagen, menarik leukosit dan merubah permeabilitas endotel dari pembuluh darah. Pada plak yang telah lanjut fibrin akan mengikat LDL sehingga terjadi akumulasi lipid pada lesi yang aterosklerotik.11,46
2.2.5 Fibrinogen dan Trombogenesis
suatu senyawa glikoprotein yang berfungsi untuk menghubungkan antara trombosit dan fibrinogen yang akan menjadi benang-benang fibrin (fibrin mesh) oleh pengaruh trombin sehingga terbentuklah trombus.47
Gambar 2.4 Trombus pada pembuluh darah ( Ross, 1999 )
2.2.6 Faktor – faktor yang mempengaruhi kadar plasma fibrinogen Hipertensi
Pada penderita Hipertensi menurut penelitian Framingham study selalu terjadi peningkatan kadar fibrinogen dibandingkan dengan pada orang yang memiliki tekanan darah normal.11 Pada penelitian ini defenisi operasional untuk Hipertensi bila TD sistole
≥ 140 mmHg dan TD diastole ≥ 90 mmHg pada seseorang yang
percobaan memperlihatkan bahwa free fatty acid ( FFA) dapat menekan biosintesa dari fibrinogen. Kecepatan sintesa fibrinogen di hati ditingkatkan oleh glukosa dan FFA, terutama palmitat. Kadar fibrinogen yang tinggi pada hipertensi dan dislipidemia merupakan faktor resiko untuk terjadinya penyakit-penyakit kardiovaskular.
Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus merupakan penyakit yang kompleks yang melibatkan berbagai organ. Framingham study juga memperlihatkan adanya korelasi positif antara kadar fibrinogen plasma dengan kadar gula darah.48,11,49
Indeks Masa Tubuh ( IMT)
Konsentrasi plasma fibrinogen mempunyai korelasi secara positif dengan IMT. Kadar plasma fibrinogen secara signifikan meningkat pada pasien-pasien dengan IMT > 30 kg/m2 dibandinngkan dengan IMT < 25 kg/m2 .11
Merokok
yang merupakan efek dari merokok berperan dalam peningkatan kadar plasma fibrinogen. Bertambahnya setiap rokok yang dihisap/ hari meningkatkan rata-rata plasma fibrinogen 35 mg/dl. Pada penelitian Framingham selama lebih dari 10 tahun diikuti pada kedua jenis kelamin terdapat peningkatan yang progresif dari nilai plasma fibrinogen > 180-450 mg/dl pada perokok dibanding dengan tidak perokok.50,13
2.2.7. METODA PEMERIKSAAN KADAR FIBRINOGEN
Untuk dapat melakukan pemeriksaan fibrinogen di laboratorium dapat dipakai dengan beberapa metoda. Metoda yang digunakan di Instalasi Patologi Klinik adalah Clauss. Metoda ini pertama kali dibuat oleh Clauss pada tahun 1957. Metoda ini didasarkan pada kecepatan terbentuknya bekuan dari plasma sitrat yang diencerkan setelah penambahan trombin. Waktu yang dibutuhkan untuk terbentuknya bekuan setelah penambahan enzim trombin kedalam plasma yang diencerkan dibandingkan terhadap pooled standard plasma yang konsentrasi fibrinogennya sudah dikalibrasi terhadap reference plasma.34,51
2.3. Angiografi Koroner
penyempitan atau oklusi arteri koroner pada penderita PJK. Dilakukan dengan kateterisasi arterial dengan anastesi lokal, biasanya pada arteri femoralis, arteri radialis atau brakialis.
Penyakit arteri koroner yang signifikan didefinisikan sebagai penyempitan lumen proksimal > 70% baik di arteri desendens anterior kiri, arteri sirkumfleksa, atau arteri koroner kanan atau cabang utama kiri. Pasien kemudian diklasifikasikan sebagai memiliki single, double, or triple vessel disease.
Kateter dimasukkan di bawah kontrol spesialis kardiologi ke ventrikel kiri dan arteri koronaria kiri dan kanan, kemudian dimasukkan kontras media. Lesi yang sering tampak pada angiogram koroner adalah stenosis atau oklusi oleh ateroma yang bervariasi derajat luas dan beratnya, dengan kemungkinan adanya sirkulasi kolateral. Lokasi, morfologi dan beratnya lesi stenosis dapat dianalisis lebih rinci, dan dapat memberikan informasi penting untuk rencana tindakan selanjutnya.
33
Single vessel disease yaitu luas penyempitan pada 1 pembuluh epikardial utama ≥70%, double vessel disease yaitu luas penyempitan pada 2 pembuluh epikardial utama atau tiap pembuluh
≥70%, sedangkan triple vessel disease luas penyempitan pada 3
2.4. Kerangka Konsep
↑ Fibrinogen
↑ Reaktivitas pembuluh darah ↑ Kekentalan
darah
Kerusakan pada endotel
