MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY
UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
TESIS
Oleh
SUAIBATUL ASLAMIAH
097021072/MT
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY
UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
T E S I S
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat
untuk Memperoleh Gelar Magister Sains dalam Program Studi Magister Matematika pada Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Sumatera Utara
Oleh
SUAIBATUL ASLAMIAH
097021072/MT
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Judul Tesis : MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
Nama Mahasiswa : Suaibatul Aslamiah Nomor Pokok : 097021072
Program Studi : Matematika
Menyetujui, Komisi Pembimbing
(Prof. Dr. Tulus, M.Si ) (Prof. Dr. Drs. Iryanto, M.Si )
Ketua Anggota
Ketua Program Studi Dekan
(Prof. Dr. Herman Mawengkang ) (Dr. Sutarman, M.Sc )
Telah diuji pada
Tanggal : 14 Juni 2011
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. Dr. Tulus, M.Si
Anggota : 1. Prof. Dr. Drs. Iryanto, M.Si 2. Dr. Sutarman, MSc
ABSTRAK
Penyakit hepatitis B adalah penyakit yang disebabkan oleh virus hepatitis B, dapat akut atau kronis. Infeksi virus hepatitis B (HBV) merupakan masalah yang uta-ma, yang dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler primer (HCC). Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digu-nakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu ber-jankitnya infeksi virus Hepatitis B. Dengan menggunakan variabel-variabel x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi,y(t) merupakan jumlah sel yang ter-infeksi,e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah viri-on bebas. Untuk mencegah perkembangan penyakit sirosis hati dan mengurangi risiko atau kegagalan hati pada pasien digunakan terapai hepatitis B. Dengan ter-api hepatitis menunjukkan penekanan virus dapat dipertahankan bahkan setelah penghentian obat.
ABSTRACT
Hepatitis B disease is a disease caused by hepatitis B virus, can be acute or chronic. Hepatitis B virus infection (HBV) is a major problem, which can lead to cirrhosis and primary hepatocellular carcinoma (HCC) in an effort to optimize the prevention of B virus infection delay differential equation model is used to delay the acceleration time of an outbreak of hepatitis B virus infection. By using the variablesx(t)is the number of unifected cells, y(t) is the number of infected cells, e(t) is the number of exposed cells (ie, cells that have obtained the virus but do not produce new virions) and v(t) is the number of free virions. To prevent the progression of disease and reduce the risk of liver cirrhosis or liver failure theraphy used in patients with hepatitis B. With hepatitis theraphy showed viral suppression can be maintained even after stopping the medicine.
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirobbil’alamin segala Puji dan Syukur hanyalah untuk Allah SWT yang telah memberikan Rahmat dan Hidayah-Nya kepada seluruh makhluk-Nya. Oleh karena RahmatNya pula penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang berjudul: ”Model Persamaan Differensial Delay Untuk Infeksi Virus He-patitis B”. Tesis ini merupakan persyaratan tugas akhir pada Program Studi Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam ( FMIPA ) Uni-versitas Sumatera Utara. Pada kesempatan yang baik ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada:
Kepala Bappeda Propinsi Sumatera Utara beserta stafnya yang telah memberikan beasiswa kepada penulis.
Bapak Badaruddin Tarigan M.Pd. selaku Kepala SMA Negeri 1 Lubukpakam yang telah memberikan semangat dan izin kepada penulis untuk mengikuti perkuliahan program edukator 2009 .
Dr. Sutarman, M.Sc selaku Dekan Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sumatera Utara.
Prof. Dr. Herman Mawengkang selaku Ketua Program Studi Matematika FMI-PA Universitas Sumatera Utara dan selaku pembimbing yang banyak memberikan saran dan masukan kepada penulis sehingga penulisan tesis ini menjadi lebih baik.
Prof. Dr. Tulus, M.Si selaku Ketua Komisi Pembimbing yang banyak memberikan saran dan masukan kepada penulis sehingga penulisan tesis ini menjadi lebih baik.
Prof. Dr. Drs. Iryanto, M.Si selaku anggota komisi pembimbing yang juga begitu banyak memberikan saran dan masukan selama penulisan tesis ini sehingga dapat selesai menjadi lebih baik.
Prof. Dr. Opim Salim, M.Sc, Drs. Marwan Harahap, M.Eng, Drs. Open Darnius, M.Sc, Dr. Saib Suwilo,M.Sc, Dra. Mardiningsih, M.Si, dan Drs. Sawaluddin, MIT selaku staf pengajar pada Program Studi Matematika FMIPA USU atas bimbingan dan motivasinya selama masa perkuliahan.
Seluruh Staf Administrasi SPs USU, Ibu Misiani, S.Si, Johannes Sitanggang. Se-cara pribadi penulis mengucapkan ribuan terima kasih kepada Orangtua penulis M.Dalil ( alm ) dan Hasnah, atas dukungan serta doanya sehingga penulis dapat menyelesaikan studi pada Sekolah Pasca Sarjana Universitas Sumatera Utara.
Suami tercinta Boniran yang banyak menghabiskan waktu, tenaga, kesabaran dan memberikan semangat pada penulis hingga dapat menyelesaikan perkuliahan dan penulisan tesis ini. Ananda tercinta Husni Amri Chair, Muammar Chair, Muham-mad Faizul Khair, Aulia Chair yang selalu memberikan semangat kepada ibun-danya untuk menyelesaikan perkuliahan hingga penulisan tesis ini.
Khususnya kepada abang, kakak, adik, saudara dan teman-teman yang turut mem-berikan dorongan semangat dalam perkuliahan dan penulisan tesis ini hingga sele-sai. Semoga berkah, rahmat, hidayah dan kesehatan selalu dilimpahkan oleh Allah SWT kepada mereka semua serta membalas semua jasanya Amin.
Akhir kata penulis berharap bahwa tulisan ini bermanfaat terutama kepada penulis maupun para pembaca serta semua pihak yang memerlukannya. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tulisan ini sangat jauh dari sempurna. Oleh karena itu kritik dan saran sangat diperlukan untuk perbaikan.
Medan, Juni 2011 Penulis,
RIWAYAT HIDUP
DAFTAR ISI
Halaman
ABSTRAK i
ABSTRACT ii
KATA PENGANTAR iii
RIWAYAT HIDUP v
DAFTAR ISI vi
DAFTAR TABEL viii
DAFTAR GAMBAR ix
BAB 1 PENDAHULUAN 1
1.1 Latar Belakang 1
1.2 Rumusan Masalah 4
1.3 Tujuan Penelitian 4
1.4 Kontribusi 4
1.5 Metode Penelitian 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 6
BAB 3 LANDASAN TEORI 9
3.1 Infeksi Virus Hepatitis B 9
3.2 Gejala 11
3.3 Diagnosis 13
BAB 4 MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK
INFEK-SI VIRUS HEPATITIS B 16
4.2 Analisis Model 18
BAB 5 KESIMPULAN 31
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
ABSTRAK
Penyakit hepatitis B adalah penyakit yang disebabkan oleh virus hepatitis B, dapat akut atau kronis. Infeksi virus hepatitis B (HBV) merupakan masalah yang uta-ma, yang dapat menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler primer (HCC). Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digu-nakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu ber-jankitnya infeksi virus Hepatitis B. Dengan menggunakan variabel-variabel x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi,y(t) merupakan jumlah sel yang ter-infeksi,e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah viri-on bebas. Untuk mencegah perkembangan penyakit sirosis hati dan mengurangi risiko atau kegagalan hati pada pasien digunakan terapai hepatitis B. Dengan ter-api hepatitis menunjukkan penekanan virus dapat dipertahankan bahkan setelah penghentian obat.
ABSTRACT
Hepatitis B disease is a disease caused by hepatitis B virus, can be acute or chronic. Hepatitis B virus infection (HBV) is a major problem, which can lead to cirrhosis and primary hepatocellular carcinoma (HCC) in an effort to optimize the prevention of B virus infection delay differential equation model is used to delay the acceleration time of an outbreak of hepatitis B virus infection. By using the variablesx(t)is the number of unifected cells, y(t) is the number of infected cells, e(t) is the number of exposed cells (ie, cells that have obtained the virus but do not produce new virions) and v(t) is the number of free virions. To prevent the progression of disease and reduce the risk of liver cirrhosis or liver failure theraphy used in patients with hepatitis B. With hepatitis theraphy showed viral suppression can be maintained even after stopping the medicine.
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hepatitis B disebabkan oleh virus Hepatitis B (HBV). HBV ditemukan pada tahun 1966 oleh Dr. Baruch Blumberg berdasarkan identifikasi ”Australia antigen” yang sekarang dikenal sebagai antigen permukaan hepatitis B (HbsAg). Beliau juga berhasil menemukan vaksin hepatitis B dua tahun kemudian, sebagai vaksin pertama dan satu-satunya saat ini yang dapat mencegah keganasan (Lee William, 1997).
Hepatitis B merupakan salah satu penyakit infeksi berbahaya yang dapat dijumpai di seluruh dunia. Diperkirakan lebih dari sepertiga populasi dunia telah terinfeksi HBV. HBV adalah agen prototipe dari famili Hepadnaviridae, suatu virus DNA. Genom HBV merupakan DNA untai ganda dan mempunyai selubung. Serum dari penderita hepatitis B mengandung tiga partikel terpisah, yang paling besar disebut partikel Dane (HBV) yaitu partikel dua lapis yang kompleks dengan diameter 42nm, berisi inti 27 nm yang dikelilingi oleh 7-8 nm lapisan protein virus. Partikel Dane infeksius dan mempunyai kemampuan replikasi.
Partikel berbentuk sferis dengan diameter ± 22 nm, dan partikel berbentuk tubular atau filamentous yang ukuran diameternya sama dengan partikel sferis tetapi panjangnya 10 x partikel sferis. Partikel sferis dan tubular / filamentous sebenarnya adalah komponen - komponen partikel dane tanpa asam nukleat, ke-mudian sejumlah besar komponen yang tidak terbentuk sempurna ini erakumu-lasi. Partikbel - partikel ini mengandung antigen permukaan hepatitis B (Hb-sAg)(Madigan et al, 2003).
men-2
dapat infeksi HBV alamiah maka, mula - mula akan diteksi HbsAg yang liternya makin lama (minggu) makin tinggi dan berangsur - angsur menurun sampai tidak terdeteksi.
Angka infeksi HBV yang tinggi di negara - negara industri dan diantara masyarakat di negara non - industri meningkatkan kebutuhan akan vaksin hepatitis B. hepatitis B merupakan salah satu dari enam bentuk hepatitis yang berbeda, dapat berkembang menjadi penyakit hati kronik.
Kanker hati primer sebagai salah satu dari 10 kanker yang paling sering terja-di terja-di dunia saat ini. Oleh karena itu immunisasi terhadap Hepatitis B terja-dibutuhkan untuk kelompok dengan resiko infeksi yang tinggi sesuai dengan pola epidemiologik, faktor sosio - ekonomi, budaya dan kebiasaan seksual serta lingkungan.
Infeksi virus Hepatitis B saat ini mulai merupakan masalah kesehatan masya-rakat yang besar serta serius, karena selain manifestasinya sebagai penyakit HBV akut beserta komplikasinya, lebih penting ialah dalam bentuk sebagai pengidap HbsAg kronik, yang dapat merupakan sumber penularan bagi lingkungan. Setiap tahun jumlah pengidap semakin bertambah, karena reservoir HBV yang cukup besar merupakan wadah penularan yang terus - menerus untuk sekitarnya.
Hasil pengobatan Hepatitis B sampai saat ini masih mengecewakan, sebagian akan berlanjut ke taraf sirosis hari dan kanker hati. Vaksin memberikan harapan, tetapi dampaknya bagi masyarakat baru akan terlihat sesudah puluhan tahun ke-mudian, apalagi dengan biaya vaksinasi yang belum terjangkau oleh sebagian besar masyarakat kita.
Saat ini akupuntur memberikan harapan dalam terapi sebagai salah satu alternatif penanggulangan, karena akupuntur dapat meregulasi immunisasi tubuh baik yang spesifik maupun yang non - spesifik, sehingga akan meningkatkan daya tahan tubuh, termasuk didalamnya terhadap hepatitis B.
fenome-3
nologis (Nowak et al, 2000) berikut : ˙
dimana x, y dan v adalah masing- masing jumlah sel - sel hati terinfeksi (rentan) dan sel-sel hati yang tidak terinfeksi, dan sel yang mengandung virion bebas. sel-sel hati tidak terinfeksi diasumsikan dihasilkan pada tingkat yang konstan, λ, untuk menjaga homeostasis jaringan dalam menghadapi pergantian hepatosit, dijelaskan oleh dx istilah linear, dimana d adalah tingkat kematian per-kapita. Sebuah hati yang sehat menjaga λ/d sel sebagai titik homeostatis yang ditetapkan. Namun, selama infeksi, sehat (tidak terinfeksi) sel-sel hati diasumsikan untuk menjadi ter-infeksi pada tingkat vxβ, dimana β adalah tingkat aksi massa konstan menggam-barkan proses infeksi. sel-sel hati terinfeksi yang dibunuh oleh sel-sel kekebalan di tingkat ay dan menghasilkan virion gratis di ky tingkat, di mana k adalah kon-stan. virion Free dibersihkan oleh mekanisme limfatik dan lainnya di tingkat µv, di manaµ adalah konstanta. Selain digunakan untuk menjelaskan dinamika HBV, model ini dan berbagai ekstensi itu telah digunakan untuk menggambarkan dalam dinamika host HIV (Perelson et al,1993), (Perelson et al, 1999). Memang, umum yang membuatnya sama berlaku untuk dasarnya virus parasitizing spesies verte-brata.
Jumlah infeksi reproduksi dasar Persamaan (1.1) Ro˙ = λβk
adv (1.2)
4
dinamika mempengaruhi infeksi HBV. Model populasi yang lebih umum (Gourley et al, 2004), ( Kuang,1993).
Semua proses diatas membutuhkan waktu untuk menyelesaikannya. Sedang-kan proses fisik seperti percepatan dan perlambatan tidak mungkin memerluSedang-kan banyak waktu dibandingkan dengan waktu yang diperlukan.Saat- saat proses sering disebut menunda dan model yang yang memasukkan penundaan tersebut disebut Model Persamaan Differensial Penundaan (DDE). Dalam persamaan differensial penundaan mengungkapkan bahwa DDE mampu menghasilkan dinamika yang kaya dan masuk akal dengan nilai parameter yang realistis. Dinamika kompleks yang sering dialami dan dihasilkan oleh model DDE dirumuskan dengan baik (Kuang, 1993).
Aplikasi persamaan differensial delay selain dibidang kedokteran ada juga pa-da bipa-dang biologi, teori kontrol, model iklim, kepapa-datan berbagai partikel misalnya bakteri, bahan kimia, hewan dan sebagainya yang tergantung pada tingkat ukuran sel.
Adapun hubungan antara Virus Hepatitis B dengan persamaan Differensial Delay adalah dengan di differensialkan variabel-variabel dalam infeksi virus maka jumlah sel yang terkena virus akan berubah dan banyaknya orang yang terkena penyakit juga akan berubah.
1.2 Rumusan Masalah
Rumusan permasalahan dalam tesis ini adalah bagaimana memperoleh model persamaan differensial delay untuk infeksi virus hepatitis B
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah menentukan model persamaan differensial delay untuk infeksi virus hepatitis B.
5
dalam mencari penyelesaian pengendalian virus serta mencegah viral dan invek-si baru.
1.5 Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan dengan metode tinjauan pustaka, Adapun langkah - langkah yang akan dilakukan adalah:
1. Mengumpulkan jurnal - jurnal, buku atau dari penelitian sejenis yang pernah dilakukan sebelumnya.
2. Menyajikan secara matematis pemodelan virus hepatitis B
3. Menjelaskan analisis masalah optimasi
4. Menjelaskan metode numerik dan hasil simulasi yang sesuai
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
Seorang pasien terinfeksi secara kronis khas HBV memiliki beban total serum sekitar 2×1011 untuk 3×1012 virion (Murray et al, 2006), (Nowak et al, 1996).
Hati manusia rata - rata memiliki sekitar jumlah sel yang sama (dengan asumsi massa hati sekitar 1,5 kg). Angka-angka besar menunjukkan bahwa model HBV lebih masuk akal harus menggunakan fungsi standar kejadian, bukan kejadian aksi massa yang digunakan dalam persamaan (2.1).
Selain itu periode inkubasi 45 - 180 hari, dan penundaan pelepasan virus yang disebutkan keduanya menunjukkan bahwa penundaan produksi virus secara signifikan dapat berdampak dinamika infeksi dan karenanya harus secara eksplisit di modelkan. Oleh karena itu pemodelan matematika virus hepatitis B (HBV) menggunakan model yang berisi variabel, yaitu : x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi,y(t) merupakan jumlah sel yang terinfeksi,e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah virion bebas.
Dari asumsi itu sel-sel yang tidak terinfeksi terpapar memiliki tingkat kema-tian yang sama, menyiratkan asumsi biologi bahwa sel-sel saat ini tidak menampil-kan antigen virus untuk CTLs. Rosenberg, et al (2000) mengemukamenampil-kan model un-tuk infeksi virus hepatitis B (HBV) diberbagai faktor telah dipertimbangkan dalam pemodelan infeksi virus hepatitis B (HBV) sebagai salah satu yang biasanya harus memilih sebuah bagian penting dari banyak kemungkinan kompartemen biologis dan interaksi.
7
terinfeksi dan ada beberapa aspek biologis yang berbeda pada usia ketergantungan. Parameter lainnya adalah sama seperti pada model virus dasar (1). Nilai parameter yang tepat dari model yang sangat sulit. untuk mendapatkan HBV, karenanya hanya menginfeksi manusia dan sipanse . Dengan menggunakan model terstruktur-umur sebagai berikut :
Y(t, α) menunjukkan kepadatan sel pada waktu t yang terinfeksi unit waktu α sebelum t (yaitu, sel - sel usia α penyakit). Sehingga :
y(t) =Y(t, τ)−ay(t),
KarenaY(t, τ) adalah tingkat dimana sel - sel bergerak dari terkena kelas yang ter-infeksi, karena membutuhkan unit waktuτ untuk infeksi dalam sel yang diberikan. Y(t, τ) harus ditemukan, karena perkapita laju kematian untuk kelas yang terkena konstanta (d) adalah tepat untuk mengasumsikan bahwa Y(t, α) memenuhi von Foerster usia terstruktur model McKendrick.
Dalam upaya untuk mengoptimalkan pencegahan infeksi virus hepatitis B digunakan Model Persamaan Differensial Delay untuk menunda percepatan waktu berjankitnya infeksi virus Hepatitis B. Sebagai contoh menggunakan model fenome-nologis (Nowak et al, 2000) berikut :
˙
8
BAB 3
LANDASAN TEORI
3.1 Infeksi Virus Hepatitis B
Virus hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV) merupakan faktor etiologi yang paling penting dari HCC, dihitung lebih dari 70 % kasus diselu-ruh dunia. Peran HBV dalam formasi tumor tampaknya menjadi kompleks dan mungkin melibatkan baik mekanisme langsung dan tak langsung. Integrasi HBV DNA kedalam genom inang terjadi pada langkah awal dari ekspansi tumor klonal, dan telah ditunjukkan untuk mendorong mutagenesis insersional langsung terkait kanker gen beragam dalam sejumlah kasus. Peradangan kronis hati dan regene-rasi hati yang disebabkan oleh respon imun selular dapat mendukung akumulasi perubahan genetik pada hepatosit yang terinfeksi (Cougot et al, 2005).
Pengobatan kronis virus hepatitis B (HBV) infeksi dengan lamivudine in-hibitor reverse transcriptase menyebabkan penurunan cepat dalam viremia plas-ma dan menyediakan perkiraan untuk konstanta kinetika penting replikasi HBV. Pasien yang terinfeksi terus- menerus, partikel HBV akan dibersihkan dari plasma dengan waktu paruh sekitar 1,0 hari, yang berarti omset harian 50 % dari popu-lasi virus bebas. Meskipun sel yang terinfeksi tidak memiliki pengukuran , dapat diperkirakan tingkat pergantian sel - sel ini ada dua cara : yaitu dengan memban-dingkan tingkat produksi virus sebelum dan sesudah terapi atau dari penurunan antigen hepatitis B selama pengobatan (Nowak et al, 1996).
Virus hepatitis B (HBV) menyebabkan penyakit hati akut dan kronis necroin-flammatory dan Carsinoma Hepatoselluler (HCC). Sebagian besar luka hati yang terkait dengan infeksi ini mencerminkan respon imun. Sedangkan respon kekebalan tubuh bawaan mungkin tidak memberikan kontribusi signifikan terhadap patoge-nesis penyakit hati atau clearance virus, respons virus adptif, khususnya limfosit T sitotoksik (CTL) respon, kontribusi untuk keduanya.
10
hidup. Infeksi kronis dapat menyebabkan gagal hati dengan sirosis dan karsinoma hepatoseluler. Studi tentang bagaimana respon imun menyebabkan infeksi transien berkepanjangan dengan viremia tinggi dan infeksi seumur hidup dengan peradang-an berkelperadang-anjutperadang-an. Perperadang-an virus dalam kperadang-anker hati masih sulit dipahami (Seeger et al, 2000).
Diseluruh dunia, virus hepatitis B (HBV) adalah yang paling umum di an-tara virus hepatitis lain yang menyebabkn infeksi kronis hati pada manusia,dan itu merupakan masalah kesehatan masyarakat global. Hepatitis kronis yang dise-babakan oleh HBV merupakan penyebab utama dari karsinoma hepatocellular di seluruh dunia (HCC), dan tetap karena itu masalah kesehatan masyarakat. Fakta ini terkait dengan kedua terjadinya infeksi baru. Hepatitis B dan semua komplikasi yang dihasilkan dari itu, dan komplikasinya, secara global dapat di cegah dengan vaksinasi hepatitis B, dan karena itu eliminasi transmisi HBV dan infeksi akut dan kronis baru adalah tujuan yang layak (Lavanchy, 2005).
Setengah virion kehidupan virus hepatitis B (HBV) saat ini diperkirakan sekitar 1 hari. Perkiraan ini telah diperoleh dari percobaan gangguan obat dengan inhibotor reverse transcriptase.
Namun, analisis tersebut eksprimen belum mempertimbangkan ekspor virion di hasilkan dari preformed capsds HBV DNA yang mengandung sel yang terinfeksi. Data dari 3 simpanse yang terinfeksi akut menunjukkan bahwa ada sekitar 10 kali lipat lebih total intraselluler HBV DNA dari HBV DNA dalam darah, dan karenanya paruh virion untuk simpanse selama infeksi akut adalah 10 kali lipat lebih pendek 3,8 jam dari setengah hidup yang terkait dengan ekspor total HBV DNA intraselluler.
he-11
reverse seperti lamivudine dan adefovir dipivoxil, yang menyediakan satu blok par-sial dalam pematangan capsids mengandung HBV RNA yang mengandung HBV DNA intaselluler.
Namun obat ini tidak menghambat ekspor virion yang dihasilkan dari pre-formed capsids intraselluler HBV DNA yang mengandung kompeten untuk balu-tan. Oleh karena itu, dinamika virus dalam darah setelah setelah diketahui meli-batkan 2 proses yaitu : ekspor yang baru diselimuti intraselluler HBV DNA yang mengandung capsids untuk mengisi tempat virion dan membersihkan darah dari virus. Ini dapat menimbulkan kemungkinan bahwa tingkat peluruhan virus dalam darah mungkin tidak mewakili clearance lambat, tetapi lebih lambat tingkat eks-por dengan tingkat clearance lebih cepat tersembunyi di bawah ini. Setengah lebih pendek hidup untuk HBV memiliki implikasi signifikan untuk risiko individu kronis terinfeksi kebal terhadap terapi antivirus (Murray et al, 2006).
Tujuan utama terapi hepatitis B kronis adalah untuk mengurangi dan mem-pertahankan penindasan virus hepatitis B replikasi ke tingkat terendah. Tujuan penekanan virus adalah untuk mencegah perkembangan penyakit sirosis hati dan mengurangi (menghilangkan) risiko atau kegagalan hati perkembangan hepatocel-luler carsinoma (HCC) pada pasien. Kehilangan HbsAg adalah satu - satunya mut-lak titik akhir terapi HbeAg - positif dan HbeAg - negatif penyakit kronis. Sebuah tujuan terapi antivirus HBeAg pasien positif adalah hilangnya HBeAg dan pengem-bangan anti HBeAg yang disebut serokonversi. Serokonversi HBeAg ini jarang ter-jadi, meskipun meningkat dengan tingkat terapi antivirus yang berkepanjangan. Serokonversi HBeAg menunjukan bahwa antivirus terapi dapat dihentikan setelah periode konsolidasi , dan bahwa penekanan virus dapat dipertahankan bahkan sete-lah penghentian pengobatan. Pada sebagian besar pasien dengan HBeAg positif serokonversi HBeAg tidak terjadi dan dengan demikian bertahun tahun terapi diperlukan. Terapi untuk pasien HBeAg negatif lebih sulit untuk menilai karena serokonversi tidak dapat digunakan sebagai titik akhir.
3.2 Gejala
12
anoreksia), diikuti dengan mual, dan kemudian mungkin muntah - muntah. Pa-da beberapa orang gejala ini bisa serius, selama beberapa minggu Pa-dan memer-lukan perawatan medis. Pada pasien dengan sirosis lanjut, hati mulai gagal.Ini adalah kondisi yang mengancam kehidupan. Beberapa komplikasi terjadi pada sirosis tingkat lanjut. Kebingungan dan bahkan koma (ensefalopati) hasil dari ketidakmampuan hati untuk mendetoksifikasi zat-zat beracun tertentu. Peningka-tan tekanan dalam pembuluh darah hati (hipertensi portal) menyebabkan cairan untuk membangun di dalam rongga perut (asites) dan dapat berakibat pada pem-buluh darah membesar dalam tabung menelan (esophageal varises) yang mudah robek dan dapat menyebabkan pendarahan besar.
Hipertensi portal juga dapat menyebabkan gagal ginjal atau pembesaran limpa yang mengakibatkan penurunan sel darah dan perkembangan anemia, pe-ningkatan risiko infeksi dan pendarahan. Dalam lanjutan sirosis, kegagalan hati juga mengakibatkan penurunan produksi faktor pembekuan. Hal ini menyebabkan kelainan pada pembekuan darah dan kadang - kadang spontan berdarah. Pasien dengan sirosis maju sering mengalami sakit kuning karena hati yang rusak tidak dapat menghilangkan senyawa berwarna kuning, yang disebut bilirubin.
Sakit kuning, yang merupakan kimia akumulasi bilirubin dalam jaringan tubuh, mungkin lain gejala. Ini muncul sebagai pewarna kuning pada kulit dan putih disekitar mata. Walaupun ini adalah yang paling dikenali gejala virus he-patitis, sakit kuning hanya berkembang sekitar 30 % orang dengan hepatitis B, sebagian besar orang dengan hepatitis B akut akan tidak punya penyakit kuning. Bahkan tidak jarang untuk orang dengan hepatitis B akut tidak memiliki gejala. Orang - orang ini dikatakan asimtomatik dan mungkin bahkan tidak menyadari infeksi mereka. Cara yang paling umum penyebaran virus hepatitis B adalah de-ngan hubude-ngan sex atau sangat akrab kontak dede-ngan seseorang yang terinfeksi, berbagi jarum suntik dengan orang yang terinfeksi, dan proses ke disebut prina-tal transmisi, sangat umum sehingga pejabat kesehatan masyarakat mulai rutin merekomondasikan vaksinasi hepatitis B masa kanak - kanak. Pasien dengan he-patitis B kronis berisiko mengembangkan kanker hati.
13
mengalami sakit perut dan bengkak, pembesaran hati, penurunan berat badan, dan demam. abat kesehatan masyarakat mulai rutin merekomondasikan vaksinasi hepatitis B masa kanak kanak.
Virus hepatitis B dan kanker hati primer (hepatocellular carcinoma) pasien dengan hepatitis B kronis berisiko mengembangkan kanker hati. Cara di mana kanker berkembang tidak sepenuhnya dipahami. Gejala kanker hati yang spesifik. Pasien mungkin tidak memiliki gejala, atau mereka mungkin mengalami sakit perut dan bengkak, pembesaran hati, penurunan berat badan, dan demam.
Hati adalah organ vital yang memiliki banyak fungsi. Ini termasuk peran dalam sistem kekebalan, faktor-faktor pembekuan produksi, memproduksi empe-du untuk pencernaan, dan zat-zat beracun dll. Pasien dengan hepatitis B kronis mengalami gejala sebanding dengan tingkat kelainan pada fungsi-fungsi ini. Tanda-tanda dan gejala hepatitis B kronis sangat bervariasi tergantung pada tingkat keparahan kerusakan hati. Mereka berkisar dari yang relatif sedikit dan tanda - tanda dan gejala ringan untuk tanda - tanda dan gejala penyakit hati yang parah seperti sirosis atau gagal hati.
3.3 Diagnosis
Virus hepatitis B paling mudah ditularkan melalui cairan tubuh yang ter-infeksi masuk ke dalam kontak dengan selaput lendir atau darah. Cairan tubuh yang paling sering diidentifikasi sebagai infeksi adalah darah, air liur, air mani dan cairan vagina.
Kekebalan tubuh respon terhadap virus biasanya sangat efektif karena ke-banyakan orang akan benar - benar menyingkirkan virus. Tergantung pada seber-apa kuat respon imun ini, dan tingkat infeksi, kita bahkan tidak sadar bahwa kita adalah sakit. Hepatitis B tidak menyebar melalui makanan, air, atau kontak biasa.
14
air liur. Hepatitis B tidak menyebar melalui makanan, air, atau kontak biasa. Di Amerika Serikat, hubungan seksual merupakan cara paling umum transmisi, diikuti dengan menggunakan jarum suntik terkontaminasi narkoba, tato, tindik, atau akupuntur. Selain itu, hepatitis B dapat ditularkan melalui berbagi sikat gigi dan pisau cukur terkontaminasi dengan cairan atau darah yang terinfeksi.
Kekebalan tubuh respon adalah faktor penentu utama dari hasil di hepatitis akut B. Individu yang mengembangkan kekebalan yang kuat terhadap infeksi lebih mungkin untuk menghilangkan virus dan sembuh. Untuk mencegah terjadinya infeksi pada individu setelah terjadi kontak dengan HBV diberikan gabungan im-munisasi aktif menggunakan vaksin.
Semua proses diatas membutuhkan waktu untuk menyelesaikannya. Saat - saat proses sering disebut menunda dan model yang memasukkan penundaan tersebut disebut Model Persamaan Differensial Penundaan (DDE). DDE adalah persamaan differensial dimana turunan dari beberapa fungsi diketahui dan tergan-tung pada nilai - nilai fungsi sebelumnya.
Selanjutnya, mempresentasikan hasil pada stabilitas global bebas equilibrium (x, e, y, v) = (λ/d,0,0,0) dari persamaan (4.1). Sebuah linearisasi pada equilibrium virus bebas dan pengalaman yang bersifat stabilitas yang lengkap dengan ekspresi untuk jumlah infeksi reproduksi dasarR persamaan (4.1), yang ternyata diberikan oleh
R0 =
βke−dτ
aµ (3.1)
Analisis linear ini secara efektif bagian dari bukti teorema berikutnya, di mana argumen yang di gunakan sebagai perbandingan untuk menunjukkan bahwa komponen y dan v solusi persamaan (4.1) pada bab 4 dibatasi oleh solusi dari linierisasi dari persamaan y dan v. perhatikan bahwa R0 tidak lagi sebanding
dengan bebas keseimbangan nilai penyakitx(=λ/d)).
15
BAB 4
MODEL PERSAMAAN DIFFERENSIAL DELAY UNTUK INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
4.1 Model Matematika untuk Infeksi Virus Hepatitis B (HBV)
Berdasarkan penelitian yang dilakukan dan mempertimbangkan model ma-tematis sederhana untuk infeksi virus hepatitis B yang rumusnya telah ditunjukan sebelumnya maka pada bagian ini, disajikan model matematis untuk infeksi virus hepatitis B. Model untuk infeksi virus hepatitis B ditunjukkan dengan persamaan differensial delay.
x(t) =λ−dx(t)− βv(t)x(t)
x(t) +y(t) +e(t) e(t) =−de(t) + βv(t)x(t)
x(t) +y(t) +e(t)−
βe−dτv(t−τ)x(t−τ) x(t−τ) +y(t−τ) +e(t−τ) y(t) = βe
−dτv(t−τ)x(t−τ)
x(t−τ) +y(t−τ) +e(t−τ) −ay v(t) =ky(t)−µv(t)
(4.1)
Dengan variabelx(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi,y(t) merupakan jumlah sel virus yang terinfeksi, e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel -sel yang telah memperoleh virus, tetapi belum menghasilkan virion baru) danv(t) merupakan jumlah virion bebas. Sel-sel yang tidak terinfeksi terpapar memiliki tingkat kematian yang sama, menyiratkan asumsi biologi bahwa sel yang tidak terkena virus tidak menampilkan antigen virus untuk CTLs.
17
Tabel 1 Parameter deskripsi, nilai dan dasar untuk Persamaan (4.1)
Parameter Deskripsi Nilai
λ Laju produksi sel hati 1.3×10−5 −7.3×105 Hari/ml
d Angka kematian sel hati 1.1×10−2 Hari/ml
β Tingkat infeksi maksimum 9.8×10−5 Hari/ml
τ Waktu tunda untuk produksi virion 1-2 Hari a Angka kematian sel hati yang terinfeksi 0.011-0.11/Hari k Virion laju produksi 29-376/Hari µ Virion angka kematian 0.67/Hari (Min et al, 2008)
Sehingga untuk mendapatkan HBV yang hanya menginfeksi manusia dan simpanse dan tidak ada yang baik dalam persamaan in vitro. Beberapa nilai pa-rameter khas dari literatur disajikan pada tabel 1. Istilah dalam persamaan (4.1) mewakili antara tingkat transfer dan kelas yang terkena infeksi dan di perketat se-hingga diperoleh persamaan dengan menggunakan pendekatan umur tersetruktur. AmbilY(t, α) dengan catatan Y(t, α) menunjukkan kepadatan sel yang terinfeksi pada waktu t bahwa ada yang terinfeksi unit waktu α sebelum t (yaitu, sel - sel usia α penyakit). Sehingga di peroleh :
y(t) =Y(t, τ)−ay(t)
KarenaY(t, τ) adalah tingkat di mana sel-sel bergerak dari kelas yang terkena infeksi, karena membutuhkan waktu τ unit untuk infeksi yang matang dalam sel yang di berikan. Sehingga diperlukan Y(t, τ). Karena laju kematian per kapita untuk kelas yang terkena konstan (d), adalah tepat untuk mengasumsikan bahwa Y(t, α) memenuhi persaman usia terstruktur The Mc Kendrick- von Foerster,
∂Y(t, α) Karena Y(t,0) adalah tingkat dimana infeksi baru muncul.
Tentukan Y ξ(α) =Y(α+ξ, α).
Menggunakan persamaan (4.2) di peroleh bahwa Yξ(α) memenuhi dYξ(α)/dα =
−dYξ(α). Dengan demikian
18
Dimana α=τ dan ξ =t−τ menghasilkan
Y(t, τ) = βe
−dτv(t−τ)x(t−τ) x(t−τ) +y(t−τ) +e(t−τ)
Penyelesaian derivasi. Tepatnya, penurunan di atas berlaku hanya untuk t > τ, tapi harus di asumsikan bahwa pada persamaan (4.1) berlaku untuk semua t > 0 dengan data standart awal pada interval [−τ,0].
4.2 Analisis Model
Perhatikan bahwa persamaan differensial untuk e(t) memiliki solusi implicit
e(t) =β
Yang merupakan total akumulasi sel yang terpapar.
Data awal untuk persamaan (4.1) memiliki bentuk
x(s) = x0(s)≥0, y(s) =y0(s)≥0, v(s) = v0(s)≥0, s∈[−τ,0] (4.5) abel memiliki hubungan dengan variabel-variabel lain seperti untuk mmemenuhi persamaan (4.5) yang secara efektif merupakan kendala terpisahkan pada fungsi e0 : [−τ,0] → R. Jika kendala itu tidak puas solusi positif tidak dapat di
perta-hankan,meskipun pengaruhe salah pada dinamika hanya akan bersifat sementara. Model populasi Stage- terstruktur umumnya memiliki kendala seperti pada data awal.
Proposisi 4.1 Setiap komponen dalam sistem persamaan (4.1), di kenakan untuk persamaan (4.5), non - negatif untuk semua t >0.
19
untuk x dalam persamaan (4.1). Bahkan, x(t) > 0 untuk semua t > 0. Non-negatif dalam y, v dan e akan ditampilkan berikutnya, dengan menggunakan me-tode langkah. Pada interval t ∈ (0, τ], y ≥ ay, sehingga y(t) ≥ 0 pada interval sebagai sebuah argument standart. Hal ini berarti bahwa v(t)≥ −µv pada (0, τ], sehinggav(t)≥0 dalam interval ini. Sekarang anggap bahwae(t) kehilangan non -negatif pada suatu waktut∗ ∈(0, τ]. Kemudian,e(t∗) = 0 dan, karenax(t) sangat
positif, ekspresi persamaan (4.4) menunjukkan bahwa v(t) ≡ 0 dalam [t∗−τ, t∗].
V dalam persamaan (4.1) menunjukkan bahway(t)≡0 pada [t∗−τ, t∗]. Sekarang,
satu-satunya cara bahwa y dan v dapat teridentik nol pada interval dari τ yang panjang, jika semuanya tetap identik nol untuk semua waktu berikutnya, y dan v sebagaipersamaan yang menunjukkan dalam sistem (4.1). Jadi ,untuk solusi non-trivial,e(t)>0 pada (0, τ].
Argumen ini sekarang dapat di ulang untuk menyimpulkan non - negatif y , v dan e pada interval t ∈ (τ,2τ] dan kemudian pada interval yang berurutan t∈(nτ,(n+ 1)τ],n = 2,3, . . .untuk semua waktu yang positif.
Selanjutnya, mempresentasikan hasil pada stabilitas global bebas equilibrium (x, e, y, v) = (λ/d,0,0,0) dari persamaan (4.1). Sebuah linearisasi pada equilibrium virus bebas dan pengalaman yang bersifat stabilitas yang lengkap dengan ekspresi untuk jumlah infeksi reproduksi dasarR persamaan (4.1), yang ternyata diberikan oleh
R0 =
βke−dτ
aµ (4.6)
Analisis linear ini secara efektif bagian dari bukti teorema berikutnya, di mana argumen yang di gunakan sebagai perbandingan untuk menunjukkan bahwa komponen y dan v solusi persamaan (4.1) dibatasi oleh solusi dari linierisasi dari persamaan y dan v. perhatikan bahwa R0 tidak lagi sebanding dengan bebas
keseimbangan nilai penyakitx(=λ/d). Dari solusi yang positif, jelas bahwa y dan vmemenuhi ketidaksamaan differensial
y(t)≤βe−dτv(t−τ)−ay(t),
v(t) =ky(t)−µv(t). (4.7)
20
kedua meningkat sehubungan dengan y(t). Ini tepat memberikan sistem struktur quasi - monoton dan Theorema 5.1.1 dalam halaman 78 (Smith,1995), berlaku bah-wa (y(t), v(t)) dibatasi oleh solusi dari sistem persamaan differensial yang sesuai diperoleh dengan mengganti ≤ oleh = di persamaan (4.7) dan subjek pada da-ta awal untuk y dan v dalam persamaan (4.5). Solusi ini juga akan ditunjukkan oleh (y(t), v(t)), dan tentu saja sudah cukup untuk menunjukkan bahwa akan cen-derung nol sebagai t→ ∞. Menjadikan linear, sistem persamaan differensial yang sesuai terkait dengan persamaan (4.7) dan dapat di analisis melalui persamaan karakteristik.
(σ+α)(σ+µ) =βke−dτe−στ
Dan Theorema 5.5.1 dalam halaman 92 (Smith,1995) menunjukkan bahwa itu cukup untuk mempertimbangkan akar yang nyata persamaan karakteristik (ada akar yang rumit akan bagian nyata lebih kecil dari akar real yang terbesar). Ke-mudian argumen grafis sederhana akan menunjukkan bahwa jikaR0 <1 maka akar
sesungguhnya semuanya negatif, sehingga (y(t), v(t))→ (0,0) dengan t → ∞. Ini pembuktian yang komplit. 4.3. Simulasi numerik
21
Perhatikan bahwa dalam persamaan sederhana x dan y tidak melibatkan e dan membentuk subsistem tertutup dari dua persamaan. Mekanis dari persamaan (4.8) adalah mirip dengan model sel ke model sel yang terinfeksi virus HIV(Culshaw et al, 2003). Infeksi reproduksi dasar nomorR0 untuk model yang disederhanakan
sama dengan yang digunakan dalam theorema 3.2 , bahwa solusi ini lebih sederhana lagi pendekatan negara yang bebas virus jika R0 < 1, dengan R0 diberikan oleh
persamaan (4.6).
Sistem pada persamaan (4.8) adalah kuat untuk solusi dengan kondisi awal non-negatif jika ada sebuah konstanta positifM
Sehingga lim
t→∞sup max(x(t), e(t), y(t)}< M
Dan jika lim
t→∞inf min{x(t), e(t), y(t)}>0
Akan ditunjukkan dibawah ini bahwa persamaan (4.8) adalah terus-menerus, dalam arti di atas,jika R0 > 1. Hasil ini akan dibutuhkan ketika kita membuktikan
kestabilan global kesetimbangan endemik untukR0 >1. Sedangkan hasilnya dapat
dilakukan dengan menerapkan hasil generik yang ada (Thieme,1993), di bawah ini diberikan sebuah petunjuk dan bukti sederhana.
Lemma 4.2.1 Untuk kondisi awal non-negatif di mana y0(s)6≡0on [−τ,0). Per-samaan (4.8) tetap dilakukan jika R0 > 1, dengan R0 diberikan oleh persamaan (4.6).
Bukti : Untuk Persamaan (4.8) solusi dari komponen non-negatif dapat dibentuk dengan sebuah argumen 3.1. Selain itu, perbaikan ke teknik yang digunakan ada untuk menunjukkan bahwa, jika y0(s) 6≡ 0 maka y(t) > 0 untuk beberapa waktu
dalam [0, τ] dan bahwa y(t) > 0 untuk semua waktu tindakan. Dengan menter-jemahkan waktu jika perlu, oleh karena itu dapat diasumsikan bahwa semua kom-ponen solusi dari persamaan (4.8) memuaskan data awal yang benar-benar positif bagi semua s ∈ {−τ,0} komponen x(t), e(t), dan y(t) masing-masing tetap ketat positif untuk semua waktu berikutnya.
Perhatikan bahwa d(x+e+y)
dt =−dx−de−ay ≥λ(x+e+y) max(a, d) dan bahwa
d(x+e+y)
22
Secara khusus, berikut bahwa keduanya x(t) dan y(t) adalah dibatasi dari atas untuk semua t.
Selanjutnya, di catat bahwa dari persamaan dalam persamaan (4.8) dan ke-positifan solusi,
lim
t→∞supx(t)≤
λ δ
Sekarang mengklem bahwa, untuk solusi persamaan (4.8), limt→∞infx(t) > 0.
Andaikan ini salah, maka terdapat urutan waktu tj → ∞ sedemikian sehingga x(tj) → 0 dan x(tj) → 0 selama j → ∞. Perhatikan bahwa y(t)
(x(t) +y(t)) tetap dibatasi oleh 1, jika dievaluasi persamaan xpada persamaan (4.8) di tj dan mem-biarkan j → ∞ diperoleh kontradiksi. Singkatnya telah ditunjukkan bahwa x(t) tetap di batasi dari atas, dan melompat jauh dari nol.
Pilihδ >0 cukup kecil sehingga
δ < min
s∈{−τ,0}y0(s),
Yang mungkin karena,seperti yang dijelaskan sebelumnya, dapat diasumsikan tan-pa kehilangan yang umum bahwa mins∈{−τ,0}y0(s) > 0. Dengan δ menyusut jika
diperlukan, menganggap δ yang memenuhi kecilnya kendala tambahan, untuk se-muat,
yang mungkin karena x(t) adalah seragam dibatasi dari atas dan jauh dari nol, dan karena R0 > 1. Sekarang di peroleh y(t), dimana dimulai dari atas δ, tidak
pernah dapat memberikan dari bawahδdalam perkembangan model. Memang jika ini tidak terjadi di sana akan ada t∗ >0 sedemikian sehingga y(t∗) = δ, y(t∗)≤ 0
dan y(t) > δ untuk semua t < t∗. Mengevaluasi persamaan y dalam persamaan
23
Oleh persamaan (4.9). Ini bertentangan dengany(t∗)≤ 0. Dengan demikian telah
menunjukkan bahway(t) dimulai dari batas nol. Sehingga
e(t) = β
Perhatikan bahwa e(t) juga di batasi jauh dari nol. Hal ini melengkapi bukti kegigihan pada persamaan (4.8).
Kemudian memastikan kestabilan asimtotik keseimbangan lokal dalam kese-imbangan endemik unik (x∗, e∗, y∗) dalam persamaan (4.8) untuk R
0 >1.
Teorema 4.2.2 Jika R0 > 1, dengan R0 diberikan oleh persamaan (4.6), maka Persamaan (4.8) memiliki keseimbangan unik (x∗, e∗, y∗), dengan x∗, e∗, y∗ > 0.
Selain itu keseimbangan ini secara lokal asimtotik stabil.
Bukti: Dari persamaan yang menentukan keseimbangan, adalah mudah untuk membuktikan mendukung terjadinya keseimbangan endemik dari yang unik un-tuk R0 > 1. Untuk stabilitas, tentunya cukup hanya untuk mempertimbangkan
dari persamaan pertama dan persamaan ketiga di persamaan (4.8). Setelah cukup banyak bentuk aljabar, dan dengan puas menggunakan keseimbangan komponen dan ekspresi (4.6). Akan ditunjukkan juga linearisasi dari persamaan tentang (x∗, y∗) memiliki solusi non-trivial dengan exp ((σt ketergantungan jika dan hanya
24
Harus ditunjukkan bahwa semua akar dari persamaan (4.10) memenuhiReσ < 0. Hal ini mudah dilihat sebagai kasus ketika τ = 0 dengan R0 > 1. Sehingga
persamaan (4.10) dapat disusun kembali menjadi persamaan kuadrat sempurna yang koefisiennya memiliki tanda yang sama, dan pertanyaannya adalah apakah sepasang akar kompleks bisa conjugate dalam sumbu koordinat t adalah imajiner. Menunjukkan bahwa hal ini tidak dapat terjadi. Memang misalkan sepasang akar imajiner murniσ =±iω, denganωnyata dan positif, telah diselesaikan persamaan (4.10). Mengambil penafsiran yang lengkap dan menghilangkan exp(−ωτ) dengan cara yang biasa, menemukan bahwaω harus memenuhi
ω4+ Karena R0 > 1, mudah untuk melihat bahwa jangka waktu ω independen dan
koefisien ω2 keduanya positif. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk menemukan
nilai riilω dari persamaan (4.11).
Theorema selanjutnya akan memberikan syarat cukup bagi stabilitas global endemis keadaan stabil persamaan (4.8).
Teorema 4.2.3 Misalkan R0>1, dengan R0 diberikan oleh persamaan (4.6), dan bahwa persamaan
Bukti : Seperti tercantum dalam bukti Lemma 4.1, asumsi bahwa y0(s) 6≡ 0,
bersama dengan R0 > 1, menjamin bahwa y(t) adalah dibatasi dari nol setelah
25
Sebelumnya dicatat bahwa limt→∞supx(t) ≤
λ
δ. Asimtok ini memberikan batas atas ¯x1 :=
λ
δ dimana akan membentuk titik awal untuk urutan batas atas dan bawah asimtok di transisi dari tahapnke tahap (n+1) adalah sebagai berikut. Misalkan batas atas ¯xn untuk limt→∞supx(t), i, e.,
lim
t→∞supx(t)≤x¯n
Ambil sebarang ε >0. Ada eksistensi T >0 seperti ini,untuk semua t≥T
x(t)≤x¯n+ε
Menggunakan penafsiran pada persamaan y dalam persamaan (4.8), dan fakta bahwa ungkapan xy
(x+y) meningkat baik sehubungan denganx dan y, ditemukan bahwa untukt≥T +τ,
Ruas kanan pada persamaan (4.13) meningkat sehubungan dengan masing-masing untuk y(t−τ) dan oleh karena itu digunakan
Teorema 4.2.4 pada halaman 78 ( Smith, 1995),y(t)berada pada batas atas seba-gai penyelesaian y¯(t)dalam persamaan differensial yang sesuai, dimana R0 adalah
y(t) =a
Theorema 4.9.1 Pada halaman 159 (Kuang, 1993), atau proposisi 5.4.2 pada halaman 90(Smith,1995), memberikan keyakinan bahwa salah satu pendekatan ke-seimbangan pada persamaan (4.14). Seperti dikatakan sebelumnya,y(t) tidak bisa mendekati nol, dan karena itu tidak ada bisa ¯y(t) oleh karena itu, ¯y(t) mendekati sebuah keseimbangan bukan nol ¯yε
n seimbang
R0( ¯xn+ε) ¯
26
KarenaR0 >1, keberadaan ¯ynε >0 dijamin. Mengambil batas limitt→ ∞di ketidaksetaraany(t)≤y¯(t) kemudian ¯yε
n sebagai batas atas untuk limt→∞supy(t),
dan ε menyusut ke nol untuk mendapatkan
lim
t→∞supy(t)≤y¯n (4.15)
Dimana
¯
yn= (R0−1) ¯xn (4.16) Argumen lain yang melibatkan penggunaan persamaan (4.15) dalam persamaanx pada persamaan (4.8) ketidaksetaraan differensial untukx, dan dapat disimpulkan bahwa
lim
t→∞infx(t)≥xn (4.17)
Dimana xn memenuhi persamaan
λ=dxn+
βky¯nxn µ( ¯yn+xn)
(4.18)
Namun argumen perbandingan yang lain melibatkan penggunaan persamaan (4.17) dalam persamaan ydari persamaan (4.8) diperoeh bahwa
lim
t→∞infy(t)≥yn (4.19)
Dimana
yn= (R0−1)xn (4.20) Akhirnya, penggunaan persamaan (4.19) dalam persamaan x pada persamaan (4.8) memberikan
Menggunakan persamaan (4.16) dan (4.20), diperoleh bahwa n th asimtotik batas atas ¯xn untuk x(t).
27
dan xn kemudian menghasilkan berikutnya batas atas xn¯+1 melalui persamaan
λ=dxn¯+1 +βk
bahwa untuk setiap n bilangan positif,
xn ≤xn≤x∗ ≤xn¯+1≤ x¯n, (4.24)
Yang sekarang akan dibuktikan dengan induksi.Perhatikan bahwa jika persamaan (4.24) di pegang, maka persamaan (4.16) dan (4.20) meyakinkan bahwa properti yang sama berlaku untuk variabely. Asumsikan bahwa persamaan (4.24) dipegang untuk bilangan positif n tertentu. Harus dibuktikan bahwa hal itu juga berlaku untuk bilangan positif berikutnya juga, dan ini menunjukkan bahwa
x∗ ≤xn¯+1 ≤xn¯+1 danxn+1 ≤xn+2 ≤x∗
Ketidaksetaraan di atas harus dibuktikan dalam urutan yang benar. Yang per-tama dibuktikan dari : x∗ ≤ x¯
28
Dari persamaan (4.24), ada batas limit ¯
dan bahwa untuk e(t) di persamaan (4.8) menggunakan argumen yang jelas dan benar (Markus, 1956). Membiarkann→ ∞ dalam persamaan (4.25) dan (4.23) di peroleh Dengan hipotesis, mengikuti dari persamaan (4.25) dan (4.26) bahwa (x,¯x) = (x∗, x∗). Dalam hasil selanjutnya, disediakan beberapa kondisi eksplisit yang cukup
untuk konvergensi global ke negara endemik.
Corollary 4.2.5 Misalkan R0>1, dengan R0 dibrikan oleh persamaan (4.6) dan
R0 ≥2atau d≥
Bukti Akan ditunjukkan bahwa dalam kondisi yang lain persamaan (4.27) memas-tikan bahwa persamaan (4.12) tidak mempunyai penyelesaian dengan u, v > 0 selain itu (u, v) = (x∗, x∗) sehingga theorema 4.3 berlaku. Membiarkan
Ini jelas tidak mungkin jika R0 ≥ 2. Jadi misalkan bahwa 1 < R0 <2. Sekarang,
29
Karenanya
d < βk(R0−1)(2−R0) µR2
0
Dimana yang kedua bertentangan dalam persamaan (4.27).
Keterangan 4.1 Bahwa kondisi yang baik perlu dan cukup untuk konvergensi global terhadap kesetimbangan endemik sulit uuntuk ditemukan. Untuk strategi tertentu yang di adopsi disini ,salah satunya memerlukan kondisi untuk dua kurva dalam (u, v) yang didefinisikan oleh persamaan F(u, v) = λ, G(u, v) = λ, dengan F dan G diberikan oleh persamaan (4.28), tidak memiliki titik persimpangan di kuad-ran pertama selain itu titik (u, v) = (x∗, x∗). Kedua kurva tersebut sebenarnya
bayangan satu sama lain dalam garis v=u. Kurva F(u, v) =λ asimtotik vertikal dan memenuhiu-sumbu di u= λ
d. Pernyataan dari grafik sederhana (tetapi tidak dapat di sebut sebagai kesimpulan) bahwa jika lereng dari kurva didefinisikan oleh F(u, v) = λ kurang dari atau sama dengan -1 di (u, v) = (x∗, x∗) maka akan ada
persimpangan lain dan, jika tidak, yang pasti akan muncul persimpangan yang lain. Berdasarkan kriteria ini mengarah kepertidaksamaan
R2
0µd+βk(R0−1)2 ≥βk(R0 −1) (4.29)
Inilah ketidaksetaraan kedua persamaan (4.27). Tentu saja, kemungkinan dapat dibuat penyelesaian dalam bentuk lain. Tetapi setidaknya pengamatan di atas menunjukkan bahwa metode yang digunakan tidak harus di pertahankan.
Grafik untuk simulasi model, ditunjukkan dengan memformulasikan model infeksi HBV yang masuk akal yang memperluas sebuah model yang sudah ada dengan menggabungkan sebuah keterlambatan produksi virus yang tergambar se-cara biologis dan memakai pengaruh fungsi standar yang lebih nyata. Model yang di tampilkan di sini memiliki tampilan yang lebih nyata secara biologis .Secara khusus,nomor reproduksi infeksi dasar dalam dalam model di lepas dari ukuran hati λ
d ketika keterlambatan produksi virus di abaikan (ketika τ = 0).
Persamaan (4.1) secara biologis lebih nyata dari pada persamaan (1.1), anal-isis properti stabilitas kesetimbangan yang bersifat endemis baik lokal dan keselu-ruhan dalam persamaan (4.1) adalah matematis.
30
tidak memotongnya pada jarak yang dekat) yang tetap.
Gambar 1 Solusi dalam persamaan (4.1) dengan kondisi (x(s), e(s), y(s), v(s)) = (1.2×107,1.8×106,6×105,1.2×107), s∈[−2,0]
Gambar 1 menunjukkan sebuah solusi dalam persamaan (4.1) dengan kon-disi (x(s), e(s), y(s), v(s)) = (1.2×107,1.8×106,6×105,1.2×107), s ∈ [−2,0].
Parameter-parameter itu adalah τ = 2, λ= 1.5×105, d= 0.0011, β9.8×10−7, k =
150, α= 0.1, µ= 0.67 DanR0 = 0.2146.
BAB 5
KESIMPULAN
Istilah ”hepatitis” berarti radang hati. Virus hepatitis B mereproduksi dalam sel hati, tetapi virus itu sendiri bukan penyebab langsung kerusakan dalam hati. Virus hepatitis B paling mudah ditularkan melalui cairan tubuh yang terinfeksi masuk ke dalam kontak dengan selaput lendir atau darah.
Dalam tulisan ini, model matematika yang digunakan untuk pengendalian in-feksi virus hepatitis B yaitu dengan menggunakan model yang berisi variabel yaitu Model untuk infeksi virus hepatitis B ditunjukkan dengan persamaan differensial delay.
Selain itu periode inkubasi 45 - 180 hari, dan penundaan pelepasan virus yang disebutkan keduanya menunjukkan bahwa penundaan produksi virus secara signifikan dapat berdampak dinamika infeksi dan karenanya harus secara eksplisit di modelkan. Oleh karena itu pemodelan matematika virus hepatitis B (HBV) menggunakan model yang berisi variabel, yaitu : x(t) merupakan jumlah sel yang tidak terinfeksi,y(t) merupakan jumlah sel yang terinfeksi,e(t) merupakan jumlah sel terpapar (yaitu, sel-sel yang telah memperoleh virus tetapi belum menghasilkan virion baru) dan v(t) merupakan jumlah virion bebas.
32
DAFTAR PUSTAKA
Cougot D, Neuveut C, and Buendia M.A, 2005, HBV- induced carcinogenesis ,J. Clin.Virology 34, pp. 575-578.
Gourley S.A, and Kuang Y, 2004, A stage structured predator- prey model and its dependence on maturation delay and death rate, J. Math. Biol, 49, pp.188-200. Lavanchy D, 2005, Worldwide epidemiology of HBV infection,disease burden, and
vaccine prevention, J. Clin. Virology 34 , pp.51-53.
Murray J.M, Purcell R.H, and Wieland S.F, 2006, The half- life of hepatitis B virions, Hepathology , pp.1117-1121.
Nowak M.A, 1996 Viral dynamics in hepatitis B virus infection, Proc. Nat. Acad. Sci., USA 93.
Nowak M.A and May R.M, 2000, Viral Dynamics, Oxford University Press, Oxford. Perelson A.S and Nelson P.W, 1999, Mathematical analysis of HIV -I dynamics in
vivo, SIAM Rev.41, pp.3-44.
Perelson A.S, kirschner D.E, and De Boe R, 1993, Dynamics of HIv infection of CD4+ T cells,Math. Biosci 114, pp.81-125
Seeger C and Mason W.S, 2000, Hepatitis B virus biology ,Mikrobiol. Mol. Biol. Rev. 64 ,pp. 51-68..
Min L.Q, Su Y.M, and Kuang Y, 2007, Mathematical analysis of a basic virus infection model with application to HBV infection, to appear in the proceedings of ICMB-4. World Scientific.
Kuang Y, 1993, Delay differential equations with aplications in population Dynamic. Academic Press,Boston.
Ciupe S.M, 2007, Modeling the mechanisms of acute hepatitis B virus infection,J. Theor. Biol.247, pp.23-35
Markus L, 1956, Asymptotically autonomous differential systems, Contributions to the theory of non Linear oscillation, Annals of Mathematics Studies, No.36, Vol.3,pp.17-29, Princeton Unuversity Press, Princeton. NJ.
Hwang T.W and Kuang Y, Deterministic extinction effect of parasites on host po-pulations, J.Math.Biol 46 , pp.17-30
Perelson and Nelson P , 1999, Mathematical analysis of HIV I dynamics in vivo, SIAM Rev. 41, pp. 3-44
Smith L, 1995, Monotone Dynamical Systems : An Introduction to the Theory of Competitive and Cooperative Systems, American mathematical Society, provi-dence.
34
Culshaw R.V, S. Ruan S, and Webb G, 2003, A mathematical model of cell spread of HIV I that inclu des a time delay, J.Math.Biol.46, pp.425-444.
Rosenberg, E.S., Altfeld, M., Poon, S.H., Phillips, M.N., Wilkers, B., Eldridge R.L, Robin G.K, DAquila, R.D. Goulder, P.J.L, Walker B.D,2000,Immun Control of HIV-I After Only Treatment of Acute Infection. Nature 407, 523-526. Madigan M.T, Martinko J M, Parker J, 2003, Brock Biology of Microorganisms,
10th Edition, Southerm Illinois University carbondale, pearson Education, Inc.
upper Saddle, NJ.
