BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Histologi
Ovarium merupakan salah satu organ sistem reproduksi wanita, yang
berlokasi pada pelvis yang menyokong uterus menutupi dinding lateral pelvis, di
belakang ligamen dan bagian anterior dari rektum. Kedua ovarium terletak
dikedua sisi uterus dalam rongga pelvis. Selama masa reproduksi ovarium
mempunyai ukuran 4 x 2,5 x 1,5 cm.
1,2,3,11,13,17
Gambar 1. Anatomi ovarium 11
Ovarium dilapisi oleh satu lapisan yang merupakan modifikasi
macam-macam mesotelium yang dikenal sebagai epitel permukaan dan germinal. Stroma
ovarium dibagi dalam region kortikal dan medulari, tapi batas keduanya tidak
jelas. Stroma terdiri dari sel-sel spindel menyerupai fibroblas, biasanya tersusun
berupa whorls atau storiform pattern. Sel-sel terdiri atas cytoplasmic lipid dan
dikelilingi oleh suatu serat retikulin. Beberapa sel menyerupai gambaran seperti
miofibroblastik dan immunoreaktif dengan smooth muscle actin (SMA) dan
desmin.2,3,10,13,19,
Bagian korteks dilapisi suatu lapisan biasanya ditutupi oleh jaringan ikat
kolagen yang aseluler. Folikel mempunyai tingkatan maturasi yang bervariasi di
luar korteks. Setiap siklus menstruasi, satu folikel akan berkembang menjadi suatu
folikel grafian, yang mana akan berubah menjadi korpus luteum selama
ovulasi.2,3,5,10,12,13
Medula ovarium disusun oleh jaringan mesenkim yang longgar dan terdiri
dari kedua duktus (rete ovarii) dan small clusters yang bulat, sel epitel yang
mengelilingi pembuluh darah dan pembuluh saraf.2,3,11,12
Ovarium mempunyai dua fungsi yaitu : (1). Menyimpan ovum (telur) yang
dilepaskan satu setiap bulan, (2). Memproduksi hormon estrogen dan progesteron.
Pembuluh darah limfe ovarium mengalir ke saluran yang lebih besar membentuk
pleksus pada hilus, dimana akan mengalir melewati mesovarium ke nodus
paraaorta, aliran lain ke iliaka interna, iliaka eksterna, interaorta, iliaka pada
2.2 Epidemiologi
Menurut data statistik American Cancer Society insiden kanker ovarium
sekitar 4% dari seluruh keganasan pada wanita dan menempati peringkat kelima
penyebab kematian akibat kanker, diperkirakan pada tahun 2003 ditemukan
25.400 kasus baru dan menyebabkan kematian sebesar 14.300, dimana angka
kematian ini tidak banyak berubah sejak 50 tahun yang lalu. Tingginya angka
kematian oleh karena tumor ganas epitel ovarium disebabkan oleh karena tidak
timbulnya gejala pada stadium awal sehingga seringkali terdeteksi setelah stadium
lanjut.
Tumor ganas epitel ovarium sering mengenai wanita usia di atas 40 tahun,
rata-rata terdiagnosa pada usia 58 tahun. Angka kelangsungan hidup 5 tahun
sekitar 40% dan tergantung pada stadium. Bervariasinya epidemiologi akan
2,8
Gambar 3. Skema siklus ovulasi 5
meningkatkan faktor resiko obstetrik, endokrin, dan ginekologi menimbulkan
kesulitan, dan tidak menghasilkan kesimpulan (Runnebaum dan Stickeler, 2001).5
2.3 Etiologi dan Faktor Resiko
Penyebab dari tumor epitel ovarium saat ini belum diketahui secara pasti,
namun ada beberapa faktor resiko yang berhubungan dengan tumor epitel ovarium
antara lain: (1). Usia : biasanya mengenai wanita usia di atas 40 tahun, (2).
Nullipara, (3). Hubungan kekeluargaan, (4). Kontrasepsi oral, (5). Mutasi gen :
memegang peranan penting dalam perkembangan tumor, (6). Makanan, (7).
Faktor lingkungan : radiasi, asbestosis, infeksi virus.
Pada karsinoma ovarium ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada
2/3 familial atau 5% secara keseluruhan,yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada
kromosom 17 (17q21) dan gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q-12-13.
Walaupun BRCA1 dan BRCA2 tidak menunjukkan kesamaan rangkaian, tetapi
memiliki fungsi yang sama dan berinteraksi dengan kompleks multiprotein yang
sama. Keduanya berfungsi sebagai penekan tumor, dan apabila kehilangan fungsi
dapat menyebabkan terjadinya resiko keganasan. Fungsi dari kedua gen tersebut
dalam memproteksi genom dari kerusakan dengan penghentian siklus sel dan
perbaikan DNA belum sepenuhnya diketahui. Adanya mutasi dan delesi BRCA1
yang bersifat herediter pada 85% menyebabkan terjadinya peningkatan resiko
untuk terjadinya kanker ovarium. Mutasi dari BRCA1 menunjukkan perubahan
1,2,3,11,18,24
2.4 Patogenesis
kearah karsinoma, cenderung high grade, mitotik yang banyak, dan mempunyai
prognosis yang buruk.4,8,10,14,18
Mutasi gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17q dan BRCA2 yang
berlokasi pada kromosom 13q, meningkatkan kerentanan terjadinya karsinoma
ovarium. Mutasi gen BRCA1 terjadi pada sekitar 5% pada penderita karsinoma
ovarium yang berusia kurang dari 70 tahun. Resiko karsinoma ovarium karena
mutasi gen BRCA1 dan BRCA2 adalah 20%-60% pada penderita berusia 70 tahun.
Sebagian besar peristiwa ini terjadi pada penderita Cystadenocarcinomas
Serosa.1,4,8,10,18
2.5 Gejala Klinis
Kanker ovarium sulit terdeteksi, hanya sekitar 10% dari kanker ovarium yang
terdeteksi pada stadium awal. Umumnya lebih dari 60% penderita setelah berada
pada stadium lanjut. Pada stadium lanjut biasanya dijumpai gejala-gejala : (1).
penekanan pada rongga abdomen berupa rasa mual, muntah, hilang nafsu makan,
dan gangguan motilitas usus, (2). pembesaran abdomen akibat penumpukan cairan
dalam rongga abdomen, (3). perasaan tidak nyaman pada rongga abdomen dan
pelvis, (4). menstruasi tidak teratur, (5). perasaan lelah, (6). keluarnya cairan
abnormal melalui vagina (vaginal discharge), (7).nyeri saat berhubungan seksual,
(8). penurunan berat badan.
Semakin dini tumor ganas ovarium ditemukan dan mendapat pengobatan
harapan hidup yang semakin baik. Metode pemeriksaan yang sekarang ini
1,21
digunakan sebagai skrining karsinoma ovarium adalah : (1). pemeriksaan pelvik
dan rektal : termasuk perabaan uterus dan ovarium untuk mengetahui bentuk dan
ukuran yang abnormal,meskipun pemeriksaan rektovaginal tidak dapat
mendeteksi stadium dini karsinoma ovarium, (2). ultrasonografi (USG), (3).
penanda tumor CA-125.15,17,,24,25
2.7 Klasifikasi
Klasifikasi WHO untuk karsinoma ovarium berdasarkan jenis sel berasal.
Karsinoma ovarium dibagi ke dalam tiga komponen : (1). Epitel permukaan
ovarium yang berasal dari epitel selomik atau epitel endometrium ektopik. Epitel
ini akan meningkatkan epitel mullerian selama perkembangan embrionik. Ini
berasal dari tuba falopi (sel kolumnar serosa yang bersilia), lapisan endometrium
(sel kolumnar tanpa silia), atau kelenjar endoserviks (sel musinosum tanpa silia);
(2). Sel germinal, yang bermigrasi ke ovarium dan (3). Stroma ovarium, termasuk
seks kord. Disamping itu tumor ovarium bisa juga berasal dari metastase tumor
Tabel 2.1 Klasifikasi tumor epitel ovarium berdasarkan histologi menurut WHO.
WHO histological classification of tumours of the ovary
Surface epithelial-stromal tumours
Adenofibroma, cystadenofibroma
Benign
Mucinous cystic tumour with mural nodules
2.9 Stadium Tumor Ovarium berdasarkan klinis dapat dibagi atas 4 stadium menurut FIGO (tabel 2.3).16,17,18
Stadium
Keterangan
I Tumor terbatas pada ovarium
IA Tumor terbatas pada ovarium, kapsul tumor utuh, tidak ada pertumbuhan tumor di permukaan ovarium, tidak ada sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritoneum.
IB Tumor terbatas pada dua ovarium, tidak ada pertumbuhan tumor pada permukaan ovarium, tidak ada sel tumor di cairan ataupun pada bilasan cairan di rongga ovarium.
IC Tumor terbatas pada satu atau dua ovarium dengan salah satu faktor yaitu kapsul tumor pecah, pertumbuhan tumor pada permukaan ovarium, ada sel tumor di cairan ascites ataupun pada bilasan cairan rongga peritoneum
II Tumor pada satu atau dua ovarium dengan perluasan di pelvik
IIA Tumor meluas ke uterus dan atau ke tuba tanpa sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritoneum
IIB Tumor meluas ke jaringan / organ pelvik lainnya tanpa sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritonem
IIC Perluasan ke pelvik (IIA atau IIB) denagan sel tumor di cairan ascites ataupun bilasan cairan di rongga peritoneum
III Tumor pada satu atau dua ovarium disertai dengan perluasan tumor pada rongga peritoneum di luar pelvik dengan atau metastase kelenjar getah bening regional IIIA Metastase mikroskopik di luar pelvik
IIIB Metastase makroskopik di luar pelvik dengan besar lesi metastase ≤ 2 cm IIIC Metastase makroskopik di luar pelvik dengan besar lesi metastase >2 cm dan atau metastase ke kelenjar getah bening
2.10 Berdasarkan gambaran histopatologi dari struktur kelenjar, gambaran inti, dan mitotik ditentukan grading tumor epitel ovarium seperti yang tertera pada tabel (2.4).
Struktur kelenjar
12
Tabel 2.4 Grading tumor epitel ovarium
Gambaran inti Mitotik
Glandular -1 Relatif uniform,
vesicular, N/C ratio < 2:1=1
<10 lpb
Papillary -2 Bervariasi, kromatin
kasar, bergumpal
10-24 lpb
Solid –3 Inti membesar N/C ratio meningkat, anak inti
Prognosa dari tumor epitel ovarium bervariasi. Angka ketahanan hidup 5
tahun bisa mencapai 90% pada semua keganasan pada ovarium jika tumor masih
di dalam ovarium. Tetapi hanya 50% jika tumor sudah menyebar ke luar pelvis.1,4
2.12 Penatalaksanaan
Saat ini penatalaksanaan dari tumor ovarium adalah dengan operasi dan
kemoterapi, terutama kombinasi penggunaan paclitaxel dan agen platinum dan
setidaknya 70% dari pasien yang diobati dengan kombinasi di atas dapat
memberikan hasil yang baik. Pemberian obat intraperitoneal secara substansial
meningkatkan kelangsungan hidup penderita dan juga dapat mentoleransi efek
2.13 Klasifikasi tumor jinak dan ganas epitel ovarium tipe serosum dan musinosum
Tumor ovarium ini merupakan suatu neoplasma yang berasal dari sel-sel yang
menyusun ovarium yaitu sel epitel, sel germinal dan sel stromal. Sebanyak 80%
tumor ovarium berasal dari sel epitel dan sebanyak 90% merupakan keganasan
dari semua tumor ovarium.1,2
2.13.1 Tumor serosum
Merupakan tumor jinak yang terdiri dari epitel menyerupai tuba falopi atau
epitel permukaan ovarium.
2.13.1.1 Tumor jinak serosum
Tumor ini merupakan kista dengan dinding yang tipis dan biasanya dijumpai
pada daerah korteks. Dijumpai sebanyak 16% dari semua tumor epitel ovarium
dan dijumpai terutama pada orang dewasa usia dekade keempat sampai keenam
kehidupan, walaupun dapat juga dijumpai pada usia lebih muda ataupun lebih tua.
Tumor ini bilateral pada wanita yang lebih tua. Secara klinis, biasanya dijumpai
gejala sakit, perdarahan pervaginam, dan pembesaran abdomen, walau umumnya
tumor ini tidak menimbulkan gejala dan ditemukan secara tidak sengaja pada saat
dilakukan ultrasonografi. Gambaran makroskopis, tumor jinak serosum
bentuknya bulat atau ovoid, lapisan serosum tampak licin dan berkilat. Ukuran
tumor 1-10 cm, tetapi kadang mencapai 30 cm, berupa lesi berbentuk kistik
unilokular atau multilokular. Rongga kistik biasanya berisi cairan serous jernih.
Ke dalam rongga kistik, tampak tonjolan polipoid atau papilar. Gambaran
histopatologi, tumor jinak serosum dilapisi oleh epitel menyerupai tuba falopi
2.13.1.2 Tumor ganas serosum
Merupakan suatu tumor invasif dari epitel ovarium mulai dari tumor
berdiferensiasi baik sampai berdiferensiasi buruk dengan inti yang atipik. Tumor
ini biasanya dijumpai pada usia dekade ke-enam dari kehidupan dan sebagian
kasus dujumpai bilateral. Sepertiga kasus dijumpai pada stsium 1. Gambaran
makroskopis, tumor ganas serosa berukuran lebih dari 20 cm. Pada tumor
berdiferensiasi baik biasanya dijumpai massa yang padat, kistik, dengan papil
yang lunak, adanya nekrosis serta perdarahan. Pada yang berdiferensiasi buruk,
bentuknya padat, rapuh, berupa massa multinodular dengan nekrosis dan
perdarahan. Gambaran histopatologi, tumor ini mempunyai gambaran yang
bervariasi dari bentuk glandular, papilar sampai solid. Pada yang bentuk papilar
umumnya dijumpai sel-sel yang banyak dengan percabangan yang tidak teratur.
Pada tumor yang berdiferensiasi buruk terdiri dari sel-sel membentuk papil kecil
atau clusters, yang dipisahkan oleh stroma yang terdiri dari hialin atau miksoid.
Kadang dijumpai psammoma bodies dengan jumlah yang bervariasi. Stroma
Gambar 6. Makroskopis kistadenoma serosum. Pada pemotongan tampak kista multilokular dengan dinding kista yang licin.1
dijumpai sedikit atau desmoplastik. Tumor ganas serosum biasanya positif dengan
sitokeratin 7 dan juga positif dengan EMA,CAM5.2, AE1/AE3, B72,3, dan Leu
M1. Pada tumor ini CA 125 meningkat pada 85% kasus dan negatif dengan
sitokeratin 20 dan calretinin. Metastasis luas sering dijumpai dengan ketahanan
hidup 5 tahun hanya 10-20%. Diagnosa banding tumor ini antara lain
endometroid, clear cell carcinoma.
1,2,3,14,21,22
2.13.2 Tumor Musinosum
Merupakan tumor ovarium yang mengandung musin. Pada beberapa tumor
dijumpai sel-sel goblet.
2.13.2.1 Tumor jinak musinosum
Tumor ini terdiri dari epitel menyerupai epitel endoserviks atau
gastrointestinal. Gambaran makroskopis, biasanya besar, unilateral, berupa massa
kistik multilokular atau unilokular yang mengandung air atau musin. Gambaran
histopatologi, tumor jinak musinosum terdiri dari kistadenoma, kistadenofibroma,
Gambar 8. Makroskopis kistadenokarsinoma serosum. Pada pemotongan tampak kista multilokular.1
dan adenofibroma, yang mengandung kelenjar dan kista yang dilapisi oleh epitel
kolumnar. Letak inti di basal dengan sedikit atipik. Kistadenoma yang
mengeluarkan musin dengan atau tanpa reaksi stroma.tumor ini jarang bilateral.
2.13.2.2 Tumor ganas musinosum
1,2,3,5,6
Merupakan suatu tumor ganas epitel ovarium berdiferensiasi lebih baik,
terdiri dari epitel yang menyerupai epitel endoserviks atau intestinal. Pada
beberapa tumor dapat dijumpai sel-sel goblet. Insidensi 15-25% dari seluruh kasus
neoplasma pada ovarium dan 20% adalah ganas. Tumor ini berinvasi ke stroma
ovarium. Secara makroskopis, tumor ini biasanya besar, unilateral, permukaan
halus, dan massa kistik multilokular atau unilokular yang mengandung cairan
encer atau cairan musin. Biasanya tumor ini bilateral 5% dari semua kasus. Pada
pemotongan dijumpai area perdarahan, daerah nekrotik, bagian padat atau papilar,
dan pada beberapa tumor predominan solid. Gambaran histopatologi, diasumsikan
tampak area kelenjar back to back yang dilapisi oleh sel-sel ganas dengan yang
menginvasi ke daerah stroma yang sedikit atau desmoplastik. Bentuk kelenjar
infiltratif, tubulus, dan sel-sel membentuk sarang-sarang. Pemeriksaan
Gambar 10. Makroskopis kistadenoma musinosum.1
imunohistokimia untuk tumor ini memberi tampilan positif terhadap sitokeratin 7
dan 20, DPC4 (nuclear transcription factor inactivated in some pancreatic
carcinoma), MUC5AC (gastric mucin gene). Tumor ini didiagnosa banding
dengan dengan metastatic mucinous carcinoma.
2.14 Interferon gamma (IFN-γ)
IFN-γ merupakan suatu sitokin yang mempunyai aktifitas biologis secara
konvensional yang berhubungan dengan mekanisme sitostatik/sitotoksik dan anti
tumor yang diperantarai oleh sel respon imun adaptif. IFN-γ juga suatu
pro-inflamatori hubungannya dengan tumor merupakan sitokin yang mempunyai
aktifitas anti proliferatif. Terakhir ini dinyatakan bahwa dengan penghambatan
IFN-γ/reseptor IFN-γ merupakan terapi target untuk jenis-jenis keganasan.
1,2,3,8,14,15,22
IFN-γ dihasilkan secara dominan oleh sel NK (Natural Killer) merupakan
bagian dari respon imun bawaan dan juga dihasilkan oleh CD4 T-Helper1.
Penghambatan jalur resptor IFN-γ dapat menjadi bagian dari terapi baru untuk
suatu keganasan Secara klinis telah digunakan untuk mengobati berbagai macam
penyakit berbahaya, dengan hasil dan efek yang beragam. Beberapa literatur
32
Gambar 12. Tumor ganas musinosum, tampak proliferasi kelenjar
mengatakan bahwa IFN-γ memiliki aktifitas terapeutik pada pasien kanker
ovarium.
26,29,32,35,38
Gambar 14. Jalur resmi IFN-γ/JAK/STAT. Pengikatan interferon dimer ke domein ekstraseluler dari reseptor subunit IFN-γR1 mengarah ke keterlibatan dari subunit IFN-γR2, yang menyebabkan JAK1 dan JAK2 untuk cross-phosphorylate satu sama lain dan subunit reseptor. Paralel STAT1 homodimers kemudian direkrut ke reseptor, dan fosforilasi mereka mengubah homodimers menjadi konfigurasi antiparalel. Reorientasi STAT1 homodimers translokasi ke nukleus, di mana mereka mengikat ke situs GAS pada gen respon primer, termasuk IRF1. IRF1 kemudian mengaktifkan sejumlah besar gen respon sekunder, yang melaksanakan berbagai fungsi imunomodulator. Para SOCS protein berfungsi sebagai regulator negatif utama dari jalur IFN-γ dengan menghambat fosforilasi JAKSs dan STAT1. Defosforilasi dan asetilasi STAT1 homodimers mengembalikan mereka ke konfigurasi paralel dan menyebabkan mereka keluar dari inti. HAT, asetiltransferase histon.
2.15 Interleukin-4 (IL-4)
IL-4 adalah sitokin T-Helper 2 merupakan sitokin penting yang mengatur
beberapa fungsi biologis dan mempunyai peran penting terhadap IgG, IgA, dan
MHC kelas II. IgG, IgE, dan ekspresi MHC kelas II. IL-4 berpartisipasi dalam
regulasi kekebalan tunbuh pada berbagai tingkat. Perannya dalam mengatur
diferensiasi sel T sangat penting selama respon imun. IL-4 mempunyai peran
penting dengan mempromosikan diferensiasi sel Th2 dan menghambat
diferensiasi sel Th1. IL-4 juga mampu melindungi sel-sel limfoid dari apoptosis.30
IL-4 merupakan sitokin penting yang tampaknya mempunyai kerja yang
paradoks. Tumor-tumor yang secara genetik diubah untuk menghasilkan IL-4
akan dirusak, sedangkan tumor-tumor parental akan tumbuh progresif. Namun
beberapa penelitian menunjukkan bahwa IL-4 mengandung molekul yang
merangsang pertumbuhan tumor. IL-4 meninggi pada beberapa penderita
kanker.39
Efek IL-4 terhadap kanker lebih kompleks, dimana mesin sinyal IL-4 dapat
mempromosikan resistensinya terhadap terapi anti tumor, dengan memainkan
perannya sebagai anti apoptosis. Argumen ini jelas menunjukkan pentingnya IL-4
dalam perkembangan beberapa penyakit. 25,28,29,30,32,33,36
2.16 Kerangka Teori Penelitian
Tumor jinak dan ganas epitel ovarium tipe serosum dan musinosum
IFN-γ IL-4
Sel NK CD4-Th1
CD4-Th2
Sel Tumor
Anti tumor
Tampilan IFN-γ dan IL-4 pada sel tumor
Protumor
