STUDI IN SILICO: POTENSI SENYAWA AKTIF KOMBUCHA DAUN SIRSAK (Annona muricata Linn.) DALAM MENGHAMBAT ENZIM DPP-4 DAN SDF-1α
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
SUSIANI DIAN NOVIANTY 21701101031
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2021
STUDI IN SILICO: POTENSI SENYAWA AKTIF
KOMBUCHA DAUN SIRSAK (Annona muricata Linn.) DALAM MENGHAMBAT ENZIM DPP-4 DAN SDF-1α
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
SUSIANI DIAN NOVIANTY 21701101031
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2021
STUDI IN SILICO: POTENSI SENYAWA AKTIF
KOMBUCHA DAUN SIRSAK (Annona muricata Linn.)
DALAM MENGHAMBAT ENZIM DPP-4 DAN SDF-1α
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
SUSIANI DIAN NOVIANTY 21701101031
PROGRAM STUDI KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM MALANG
2021
RINGKASAN
Susiani Dian Novianty. Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Malang, November 2021. STUDI IN SILICO: POTENSI KOMBUCHA DAUN SIRSAK (Annona muricata Linn.) DALAM MENGHAMBAT ENZIM DPP-4 DAN SDF- 1α. Pembimbing 1: Dr. dr. Dini Sri Damayanti, M.Kes, Pembimbing 2: dr Rosaria Dian Lestari, M. Biomed.
Pendahuluan: Kombucha Daun Sirsak diketahui memiliki senyawa aktif yang dapat menurunkan kadar glukosa darah yang diprediksi bekerja pada enzim DPP-4 dan SDF-1α. Tujuan penelitian ini yaitu untuk memprediksi afinitas, energi ikatan bebas, konstanta inhibisi, residu asam amino dan memprediksi sifat fisikokimia, farmakokinetik dan toksisitas kombucha daun sirsak.
Metode: Penelitian secara in silico dilakukan pada 11 senyawa aktif pada kombucha daun sirsak dengan melakukan penambatan menggunakan metode molecular docking pada web http://www.dockingserver.com. Enzim DPP-4 dan SDF-1α didapat melalui Protein Data Bank (PDB). Senyawa Aktif Kombucha Daun Sirsak didapatkan dari Pubchem. Konversi format sdf menjadi pdb dengan menggunakan web http://swissmodel.expasy.org. Analisa afinitas senyawa ligan terhadap enzim membandingkan energi bebas, konstanta inhibisi, interaksi permukaan, dan residu asam amino dengan sitagliptin. Analisa fisikokimia, farmakokinetik, dan toksisitas dengan menggunakan pKCSM.
Hasil dan Pembahasan: Beberapa senyawa aktif daun sirsak mempunyai afinitas terhadap DPP-4, namun diprediksi mempunyai efek yang berbeda dengan kontrol, kecuali homoorientin dan coumaric acid. Senyawa aktif kombucha daun sirsak yaitu quercetin dan homoorientin juga memiliki afinitas terhadap SDF-1α, namun diprediksi memiliki efek yang berbeda dengan sitagliptin. pKCSM online tool menunjukkan coumaric acid merupakan senyawa aktif yang berpotensi bekerja optimal dalam ADME dan tidak menimbulkan toksisitas.
Kesimpulan: Homoorientin dan coumaric acid merupakan senyawa aktif yang mampu menghambat DPP-4 dengan potensi yang lebih rendah. Quercetin dan homoorientin memiliki afinitas terhadap SDF-1α namun tidak menghambat sisi aktif SDF-1α. Coumaric acid dapat dikembangkan menjadi obat diabetes.
Kata Kunci: kombucha daun sirsak; molecular docking; in silico;
pkCSM;antidiabetes
SUMMARY
Susiani Dian Novianty. Faculty of Medicine, Islamic University of Malang, 2 Decemebr 2021. IN SILICO STUDY: POTENTIAL OF SOURSOP LEAVES KOMBUCHA (Annona muricata Linn) IN INSTALLING DPP-4 AND SDF-1α ENZYMES. Guide 1: Dr. dr. Dini Sri Damayanti, M.Kes, Mentor 2: dr Rosaria Dian Lestari, M.Biomed
Introduction: Soursop leaves kombucha is known to have active compounds that can lower blood glucose levels which are predicted to work on DPP-4 and SDF-1α enzymes. The aims of this study were to predict the affinity, the free bond enery, the inhibition constants, the amino acid residues, and predict the physicochemical, the pharmacokinetic and the toxicity properties of soursop leaves kombucha.
Method: In silico research was conducted on 11 active compounds in soursop leaves kombucha by docking using the molecular docking method on the web http://www.dockingserver.com. DPP-4 and SDF-1α enzymes were obtained through the Protein Data Bank (PDB). Soursop leaves kombucha active compounds were obtained from Pubchem. Convert sdf to pdb format using the web http://swissmodel.expasy.org. Analysis of the affinity of the ligand compound to the enzyme compared the free energy, the inhibition constant, the surface interaction, and the amino acid residues with sitagliptin. Physicochemical, pharmacokinetic, and toxicity analysis using pKCSM.
Results and Discussion: Some active compounds of soursop leaves have high affinities with DPP4 like homoorientin and coumaric acid. Active compounds of soursop leaves kombucha, which are quercetin and homoorientin, also have high affinities for SDF-1α, pKCSM online tool showed that coumaric acid is the active compound that has the potential to work optimally in ADME and didn’t cause toxicity.
Conclusion: Homoorientin and coumaric acid are the active compounds that capable of inhibiting DPP4. Quercetin and homoorientin that have affinity for SDF-1α. Coumaric acid can be developed into a diabetes.
Keywords: soursop leaf kombucha; molecular docking.; in silico; pkCSM;
antidiabetic
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Enzim Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) merupakan salah satu enzim yang berperan dalam pengendalian kadar glukosa darah. DPP4 berfungsi sebagai salah salah satu enzim yang memotong alanin dan prolin dari peptida Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1). Pada keadaan diet tinggi glukosa DPP4 akan meningkat, peningkatan DPP4 akan mengaktivasi dari GLP-1 sehingga sekresi insulin akan menurun (Röhrborn, et al., 2015). Selain itu, peningkatan DPP4 akan meningkatkan enzim Stroma Derived Factor-1 (SDF-1) sehingga proliferasi pada sel α pankreas akan meningkat dan menyebabkan sekresi glukagon akan meningkat, glucagon akan bekerja di hepar dan terjadilah gluconeogenesis sehingga menyebabkan diabetes mellitus tipe 2 (Shin et al., 2018).
Pengobatan diabetes mellitus tipe 2 salah satunya dengan DPP4 inhibitor. DPP4 inhibitor akan menghambat DPP4 sehingga GLP-1 akan meningkat dan meningkatkan sensitivitas insulin di sel β pankreas. Namun golongan DPP4 inhibitor mempunyai efek samping yaitu dapat menyebabkan reaksi anafilaksis, dan angioedema (Abu Khalaf et al., 2015). Salah satu golongan DPP4 inhibitor adalah sitagliptin (Sihotang dkk., 2018).
Saat ini penggunaan herbal banyak digunakan oleh masyarakat untuk menurunkan kadar glukosa darah karena dianggap lebih murah, mudah didapat dan lebih aman. Salah satu herbal yang digunakan adalah daun sirsak, Daun sirsak mempunyai senyawa aktif alkaloid, flavonoid dan fenol. Hasil
penelitian secara in vivo pada tikus model hiperglikemi dan hiperkolesterol membuktikan bahwa daun sirsak yang diekstrak diberi dosis 100 mg/kgBB mampu meningkatkan sekresi insulin, meningkatkan GLP-1, menurunkan DPP4, menurunkan jumlah TNF-α dan tidak menyebabkan proliferasi sel β pankreas secara berlebih (Damayanti dkk., 2019). Daun sirsak dikonsumsi masyarakat dalam bentuk rebusan daun sirsak. Salah satu kelemahan rebusan daun sirsak adalah bau yang menyengat dan rasa getir yang kurang disukai (Suhardini dan Zubaidah, 2016).
Salah satu produk minuman yang sedang digemari yaitu kombucha.
Kombucha merupakan minuman hasil dari fermentasi daun teh. Fermentasi yang terjadi merupakan aktivitas dari mikroorganisme yang terdapat dalam starter kultur kombucha yang merubah gula dan senyawa fenol menjadi asam organik, etanol, dan senyawa fenol aglikon (Wistiana dan Zubaidah, 2015).
Pada penelitian sebelumnya membuktikan bahwa kombucha teh mengandung antioksidan yang tinggi, mampu menurunkan hiperglikemi, menurunkan hiperkolesterol dan memperbaiki system imun tubuh (Watawana et al., 2015).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa fermentasi yang dilakukan pada pembuatan kombucha mengandung banyak kandungan metabolit sekunder seperti, flavonoid, fenol, asam organik dan etanol (Jayabalan et al., 2014).
Namun masih belum banyak penelitian tentang kombucha dengan bahan dasar daun sirsak sebagai antihiperglikemi. Maka dari itu, pada penelitian ini ingin membuktikan eefektivitas kombucha daun sirsak sebagai antihiperglikemi dengan menghambat DPP-4 dan SDF-1.
Dalam memprediksi mekanisme kerja kombucha daun sirsak (Annona
muricata Linn.) dalam memperbaiki resistensi insulin dengan menghambat DPP4 dan SDF-1α, maka perlu dilakukan penelitian awal dengan studi in silico molecular docking dan pKCSM online tool yang digunakan untuk memprediksi interaksi antara ligan dan protein untuk membentuk suatu interaksi(Damayanti dkk., 2019).Serta memprediksi fisikokimia, ADME dan toksisitas dari senyawa aktif kombucha daun sirsak (Annona muricata Linn).
1.2 Rumusan Masalah
1. Bagaimana afinitas dari penambatan molekul antara senyawa aktif kombucha daun sirsak (Annona muricata Linn.) terhadap DPP4 dan SDF- 1α dengan studi In silico?
2. Bagaimana prediksi sifat fisikokimia dan farmakokinetik senyawa aktif kombucha daun sirsak?
1.3 Tujuan Penelitian
1. Untuk mengukur afinitas penambatan molekul antara senyawa aktif Kombucha Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) terhadap DPP4 dengan studi In silico
2. Untuk mengetahui potensi senyawa aktif kombucha daun sirsak (Annona muricata Linn.) dengan melihat sifat farmakokinetik dan fisikokimia sebagai obat antihiperglikemi secara In silico
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teoritis
1. Memberikan landasan ilmiah mekanisme antihiperglikemi Kombucha Daun Sirsak (Annona muricata Linn.).
2. Menginformasikan bahwa zat aktif Kombucha Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) dapat menghambat DPP4 dan SDF-1α melalui studi In silico.
1.4.2 Manfaat Praktis
1. Menjadi landasan ilmiah digunakannya Kombucha Daun Sirsak (Annona muricata Linn.) sebagai salah satu alternatif obat herbal untuk hiperglikemi.
2. Menjadi landasan teori untuk modifikasi ligan obat yang dapat mengikat DPP4 dan SDF-1α.
BAB VI PEMBAHASAN
6.1 Potensi Senyawa Aktif Kombucha Daun Sirsak Terhadap Protein Target DPP-4
Penelitian ini yaitu penelitian specific molecular docking dengan menggunakan kontrol sitagliptin. Sitagliptin merupakan salah satu obat antihiperglikemi golongan DPP4 inhibitor. Sitagliptin akan mengontrol glukosa dengan menaikkan aktivitas GLP-1, melambatkan pengosongan gaster, dan mereduksi glucagon postprandial (Röhrborn, 2015).
Enzim DPP-4 merupakan salah satu enzim yang berfungsi pada homeostasis glukosa darah dengan mendegradasi enzim GLP-1 sehingga sekresi insulin didalam pankreas tidak dikeluarkan secara berlebihan. DPP-4 meningkat kadarnya pada kondisi diabetes mellitus, sehingga insulin tidak dapat dikeluarkan. Selain itu, pada kondisi diabetes mellitus, juga terdapat peningkatan SDF-1α yang menyebabkan proliferasi sel α pankreas meningkat, sehingga glukagon yang dihasilkan lebih banyak dibanding insulin dan menyebabkan hiperglikemi (Deacon, 2019).
Pada penelitian sebelumnya secara in silico membuktikan daun sirsak memiliki kemampuan menurunkan aktivitas DPP4, menekan aktivitas FOXO-1 di nukleus, meningkatkan produksi insulin, menurunkan TNF-α, meningkatkan kadar leptin, tidak menyebabkan proliferasi sel β pada tikus diet TLTF (Damayanti, 2020). Daun sirsak juga terbukti dalam menurunkan hiperglikemi secara in vivo (Elidar, 2017) dan in vitro (Rasyidah and Hutasuhut, 2019). Masyarakat mengkonsumsi daun sirsak dalam bentuk
seduhan, namun daun sirsak kurang disukai karena rasa yang getir dan bau yang menyengat, Salah satu cara untuk mengurangi rasa getir dan bau yang menyengat, daun sirsak dapat diolah menjadi kombucha daun sirsak (Suhardini and Zubaidah, 2016).
Kombucha merupakan minuman dari hasil fermentasi daun teh dan SCOBY. Hasil fermentasi kombucha berupa kandungan fenol yang tinggi, asam organik, dan etanol. Beberapa penelitian kombucha daun teh membuktikan bahwa kombucha memiliki efek sebagai anti hiperlipidemi, anitihiperglikemi, antioksidan dan antibakteri (Morales, 2020). Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan potensi senyawa aktif kombucha daun sirsak sebagai antihiperglikemi dengan menghambat DPP-4 dan SDF-1 secara in silico.
Berdasarkan parameter energi ikatan bebas, konstanta inhibisi, interaksi permukaan, dan residu asam amino dari protein target yang terikat, maka dapat dilihat senyawa aktif kombucha daun sirsak yang memiliki afinitas dalam menghambat DPP4 adalah homoorientin dan coumaric acid.
Epicatechin gallate meskipun mempunyai afinitas yang tinggi terhadap enzim DPP4 namun tidak mengikat sisi aktif yang sama dengan kontrol, sehingga diprediksi menimbulkan efek yang berbeda dengan kontrol.
Epicatechin gallate termasuk dalam golongan flavonoid, epicatechin gallate berpotensi sebagai salah satu senyawa aktif yang dapat digunakan sebagai obat antihiperglikemi. Hasil penelitian secara in vivo membuktikan bahwa pemberian ekstrak air daun sirsak mampu menurunkan kadar gula darah dengan menurunkan aktivitas DPP4 (Hilmi dan Budijastuti, 2020).
Berdasarkan hasil molecular docking, diprediksi homoorientin dan coumaric acid mampu menghambat DPP-4 namun memiliki afinitas yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol sitagliptin. Hal tersebut dapat dilihat berdasarkan parameter energi ikatan bebas homoorientin dan coumaric acid dibawah -6 kcal/mol, nilai konstanta inhibisi yang rendah dibanding kontrol, nilai interaksi permukaan yang tinggi dibanding kontrol, dan mempunyai kesamaan pengikatan residu asam amino dengan kontrol.
Nilai kesamaan residu asam amino pada homoorientin 40% sedangkan pada coumaric acid 30%. Berdasarkan pada penelitian sebelumnya, yang dilakukan secara invivo pada tikus model hiperglikemi yang diberi coumaric acid dan homoorientin selama 30 hari terdapat penurunan kadar gula darah pada tikus tersebut (Amalan et al. 2016).
6.2 Potensi Senyawa Aktif Kombucha Daun Sirsak Terhadap Protein Target SDF-1
Pada kondisi diabetes mellitus tipe 2 terdapat peningkatan proliferasi sel α pankreas karena adanya aktivasi SDF-1α. Sitagliptin memiliki afinitas yang tinggi terhadap SDF-1, hal ini dilihat berdasarkan parameter energi ikatan bebas sebesar -9,39 kcal/mol, konstanta inhibisi memiliki nilai sebesar 131,91 µM, nilai interaksi permukaan sebesar 764,931 Ӑ, residu asam amino yang terbentuk HIS203, GLU288, VAL196, ASP187, TYR190, ASP970, ARG188, GLN200, TYR116, TRP94, HIS113, PHE199, CYS186, TRP102, VAL112.
Senyawa aktif kombucha daun sirsak memiliki afinitas terhadap SDF-1. Berdasarkan nilai energi ikatan bebas quercetin dan homoorientin
memiliki nilai kurang dari -7 kcal/mol, nilai konstanta inhibisi yang rendah dibanding kontrol, nilai interaksi permukaan yang rendah dibanding kontrol, namun kedua senyawa aktif ini tidak mengikat sisi aktif SDF-1, hal ini terjadi karena binding site pada sisi aktif SDF-1 berbeda dengan kontrol, sehingga diprediksi memiliki efek yang berbeda dengan kontrol (Arifin dan Ibrahim, 2018).
Hasil penelitian membuktikan bahwa quercetin menyebabkan penurunan aktivitas TNF-β di sel β, penurunan produksi mediator inflamasi dan peningkatan sekresi insulin. Pemberian jangka panjang dapat menyebabkan proliferasi sel β pankreas (Arifin dan Ibrahim, 2018).
6.3 Fisikokimia, Farmakokinetik, dan Toksisitas Senyawa Aktif Kombucha Daun Sirsak
Prediksi sifat fisikokimia dilakukan untuk menentukan apakah senyawa tersebut dapat digunakan sebagai obat oral aktif dengan memenuhi parameter Lipinski’s rule of five. Parameter tersebut menunjukkan bahwa suatu senyawa memenuhi dari sifat fisikokimia dengan berat molekul tidak lebih dari 500 Da agar mudah masuk dan menembus membrane sel. Nilai koefisien partisi oktanol terhadap air (Log P) tidak lebih dari 5 agar selektif dalam mengikat protein target. Jumlah donor ikatan hidrogen atau Hydrogen Bond Donors (HBD) tidak lebih dari 5, dan jumlah akseptor ikatan hidrogen atau Hydrogen Bond Acceptors (HBA) yang tidak lebih dari 10 (Kesuma et al., 2018).
Pada hasil molecular docking didapatkan dari 11 senyawa aktif
kombucha daun sirsak yang memiliki afinitas terhadap enzim DPP4 dan SDF- 1 adalah homoorientin dan coumaric acid (Lipinski, 2016). Coumaric acid memenuhi aturan Lipinski dengan nilai BM 326,301, nilai kelarutan, -2,349 dan nilai logP -1,0369. Hal ini menunjukkan senyawa tersebut larut dalam air, dan mudah menembus membran epitel di saluran cerna. Dengan demikian, dapat disimpulkan kadar coumaric acid dalam darah yang cukup tinggi akan mempengaruhi kemampuan senyawa aktif dalam berikatan dengan reseptor untuk menimbulkan efek farmakologis. Disamping itu jumlah hidrogen donor kurang dari 10 menyebabkan energi yang dibutuhkan untuk senyawa aktif terurai dan berikatan dengan reseptor lebih rendah. Hal ini memungkinkan terjadinya ikatan senyawa aktif dengan reseptor membentuk senyawa kompleks yang stabil.
Farmakokinetik suatu senyawa aktif dengan menggunakaan prediksi ADME pada pKCSM online tool. Persentase nilai absorbsi merupakan jumlah bioavaibilitas absorbsi suatu senyawa sehingga menimbulkan efek farmakologis dalam tubuh (Tahir dkk., 2018).
Distribusi yang baik mensyaratkan kemampuan penyaluran BBB dan nilai unbound yang baik (Tahir dkk., 2018). Distribusi suatu senyawa aktif dengan darah dilihat dari kemampuan menembus BBB dan nilai unbound.
Kemampuan menembus BBB yang baik memiliki nilai >3. Hal ini sesuai dengan teori yang menyebutkan kemampuan suatu senyawa aktif menembus BBB dan menimbulkan efek toksik pada neuron (Riverson, 2020). Bentuk unbound menunjukkan jalur senyawa aktif yang tidak terikat dalam protein darah. Semakin tinggi kadar senyawa aktif yang berikatan dengan protein
darah maka sedikit banyak yang terikat dengan reseptor (Tahir et al., 2018).
Metabolisme dapat dilihat dari kemampuan mengikat atau menghambat sitokrom P450. Kemampuan menghambat atau mengaktivasi CYP450 menyebabkan peningkatan resiko terjadinya intoksikasi atau kerusakan dari sel hepar. Sitokrom P450 merupakan enzim detoksifikasi yang berada dalam hepar. Sitokrom P450 bekerja dengan cara mengoksidasi senyawa organik asing termasuk obat.
Prediksi ekskresi suatu senyawa dapat dilakukan dengan mengukur tetapan Total Clearance (CLTOT). Semakin tinggi nilai eksresi yang dihasilkan maka akan semakin cepat proses ekskresi yang dilakukan oleh hepar, bilier, dan ginjal (Pires et al., 2015).
Uji toksisitas merupakan bagian dari uji praklinik yang dirancang untuk mengukur efek toksik suatu senyawa (Dickow et al., 2000). Pada uji toksisitas akut biasanya ditentukan berdasarkan nilai LD50, yaitu besar dosis yang dapat menyebabkan kematian (dosis letal) pada 50% hewan coba.
Klasifikasi umum sebagai berikut: (1.) super toksik antara 5mg/kgBB, (2.) sangat toksik 5- mg/kgBB, (3.) toksik 50-500 mg/kgBB, (4.) cukup toksik 0,5-5 g/kgBB, (5.) sedikit toksik 5-15g/kgBB, tidak toksik >15g/kgBB.
Selain uji toksisitas akut dengan LD50, ujitoksisitas lain yang dapat dijadikan parameter adalah uji hepatotoksik dengan melihat adanya peningkatan bilirubin total yang diiringi peningkatan bilirubin direk atau indirek. Peningkatan ini terjadi karena adanya peningkatan produksi bilirubin atau adanya penyumbatan kantong empedu. Uji mutagenik dilakukan untuk mengetahui suatu obat atau senyawa aktif dapat menyebabkan terjadinya
perubahan pada genetik. Uji alergi kulit untuk mengetahui suatu obat atau senyawa dapat menyebabkan alergi pada kulit (Mustapa and Muis, 2018).
Berdasarkan hasil molecular docking didapatkan senyawa aktif epicatechin gallate, coumaric acid, quercetin dan homoorientin merupakan senyawa aktif yang mempunyai nilai energi ikatan terendah (-7 kkal/mol).
Pada kriteria farmakokinetik didapatkan urutan absorbsi terbesar adalah quercetin 76%, epicatechin gallate 50%, homoorientin 39%, dan coumaric acid 14%. Berdasarkan kriteria distribusi keempat senyawa tersebut tidak menembus BBB dan yang memiliki bentuk unbound terbesar adalah coumaric acid.
Berdasarkan kriteria metabolisme keempat senyawa tidak menghambat ataupun mengaktifkan CYP450 sehingga resiko terjadinya intoksikasi dan kerusakan hepar lebih sedikit. Berdasarkan ekskresi dari keempat senyawa didapatkan quercetin memiliki nilai terbesar dibandingkan ketiga senyawa lain.
Berdasarkan nilai LD50 didapatkan bahwa keempat senyawa tersebut memiliki nilai berkisar antara 2,5-2,6 pada hewan coba tikus. Hasil konversi pada manusia berkisar sebesar 56X, sehingga LD50 pada manusia sekitar 146,01 mg/kgBB. Nilai tersebut termasuk dalam kategori toksik. Uji toksistas pada hewan coba untuk menentukan keamanan penggunaan keempat senyawa tersebut sebagai kandidat obat perlu dilakukan secara klinis.
Berdasarkan hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa senyawa aktif kombucha daun sirsak coumaric acid merupakan golongan flavonoid yang
terdapat pada senyawa aktif kombucha daun sirsak yang dapat dikembangkan menjadi obat antihiperglikemi melalui penghambatan DPP- 4. Pada literatur lain menyatakan bahwa p-coumaric acid termasuk dalam golongan flavonoid yang menghambat enzim Protein Tyrosine Phospatase (PTP) sehingga diprediksi mampu menurunkan kadar gula darah (Damián- Medina et al. 2020). Selain itu pemberian coumaric acid selama 30 hari mampu menurunkan kadar gula darah pada tikus model hiperglikemi (Amalan et al. 2016).
DAFTAR PUSTAKA
Abu Khalaf, R. et al. 2015. “Pharmacophore Modeling and Molecular Docking Studies of Acridines as Potential DPP-IV Inhibitors.” Canadian Journal of Chemistry 93(7): 721–29.
Ali, Babar et al. 2015. “In silico Analysis for Predicting Fatty Acids of Black Cumin Oil as Inhibitors of P-Glycoprotein.” Pharmacognosy Magazine 11(44): 606.
Amalan, Venkatesan, Natesan Vijayakumar, Dhananjayan Indumathi, and Arumugam Ramakrishnan. 2016. “Antidiabetic and Antihyperlipidemic Activity of P-Coumaric Acid in Diabetic Rats, Role of Pancreatic GLUT 2:
In Vivo Approach.” Biomedicine and Pharmacotherapy 84: 230–36.
Arifin, Bustanul, and Sanusi Ibrahim. 2018. “Struktur, Bioaktivitas Dan Antioksidan Flavonoid.” Jurnal Zarah 6(1): 21–29.
Arrasyid, Mohammad Alfian Akrama, Dini Sri Damayanti, and Rosaria Dian Lestari. 2018. “Studi In silico Senyawa Aktif Ekstrak Rimpang Jahe Emprit ( Zingiber Officinale Rosc .) Terhadap Penghambatan Asetilkolinesterase , β - Tubulin Dan Aktivasi Kanal Kalsium Sebagai Antelmintik In silico Study on Compound Activities of Emprit Ginger Rhizomes.” East Java: 147–58.
Baynest, Habtamu Wondifraw. 2018. “Classification , Pathophysiology , Diagnosis and Management of Diabetes mellitus.” (May): 1–10.
Budianto, N. E., and Hairullah. 2017. “( Solanum Melongena L ) Terhadap Penurunan Kadar Gula Darah Tikus Putih ( Rattus Norvegicus ) Yang
Diinduksi Sukrosa Difference of Effectiveness Acarbose with Ethanol Extract Purple Eggplant ’ s Peel ( Solanum Melongena L ) to Reduce Blood Sugar Levels In.” Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma 6(2): 14–20.
Coelho, Raquel Macedo Dantas et al. 2020. “Kombucha: Review.” International Journal of Gastronomy and Food Science 22(October): 100272.
Colberg, Sheri R. et al. 2016. “Physical Activity/Exercise and Diabetes: A Position Statement of the American Diabetes Association.” Diabetes Care 39(11): 2065–79.
Damayanti, Dini Sri. 2020. “Efek Pemberian Ekstrak Air Daun Sirsak (Annona Muricata Linn) Mencegah Resistensi Insulin Melalui Penghambatan DPP4 Pada Tikus Wistar Jantan Yang Di Induksi Diet Tinggi Lemak Dan
Fruktosa.” 21(1): 1–9.
Damayanti, Dini Sri, H M S Chandra Kusuma, and Djoko Wahono Soeatmadji.
2019. “Soursop (Annona Muricata) Leaf Water Extract (SLWE) Prevent Pancreatic Β-Cell Damage in Male Wistar Rats Induced By High Fat and High Fructose (HFHF) Diet.” International Journal of Diabetes & Metabolic Disorders 4(6): 4–11.
Damayanti, Dini Sri, Nurdiana, H. M.S. Chandra Kusuma, and Djoko Wahono Soeatmadji. 2019. “The Potency of Soursop Leaf Water Extract on
Activating GLP-1R, Inhibiting DPP4 and FOXO1 Protein Based on in silico Analysis.” International Journal of Applied Pharmaceutics 11(Special Issue 6): 72–79.
Damián-Medina, K. et al. 2020. “In silico Analysis of Antidiabetic Potential of Phenolic Compounds from Blue Corn (Zea Mays L.) and Black Bean (Phaseolus Vulgaris L.).” Heliyon 6(3).
Deacon, Carolyn F. 2019. “Physiology and Pharmacology of DPP-4 in Glucose Homeostasis and the Treatment of Type 2 Diabetes.” 10(February).
Dickow, L. M., M. Podell, and D. F. Gerken. 2000. “Clinical Effects and Plasma Concentration Determination after 2,4-Dichlorophenoxyacetic Acid 200 Mg/Kg Administration in the Dog.” Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 38(7): 747–53.
Elidar, Yetti. 2017. “Budidaya Tanaman Sirsak Dan Manfaatnya Untuk Kesehatan.” Jurnal Abdimas Mahakam Jurnal Abdimas Mahakam 1(1).
Gallwitz, Baptist. 2019. “Clinical Use of DPP-4 Inhibitors.” Frontiers in Endocrinology 10(JUN): 1–10.
Gumantara, M Panji Bintang et al. 2017. “Perbandingan Monoterapi Dan
Kombinasi Terapi Sulfonilurea-Metformin Terhadap Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Comparison of Monotherapy and Sulfonylurea-Metformin
Combination Therapy to Patient with Type 2 Diabetes mellitus.” majority 6:
55–59.
Harikumar,Hithin, Jeyakumar. 2015. “Ocean State Forecast along Ship Routes : Evaluation Using ESSO-INCOIS Real-Time Ship-Mounted Wave Height Meter and Satellite Observations *.”
Hilmi, Alfinda Ayurista, and Widowati Budijastuti. 2020. “Pengaruh Pemberian
Senyawa Epigallocatechine Gallate ( EGCG ) Terhadap Penurunan Kadar Glukosa Darah Dan Histopatologi Testis Mencit Diabetes Melitus Induksi Alloxan Monohydrate The Effect of Epigallocatechin Gallate ( EGCG ) Administration on the Decreas.” 9: 146–52.
Indarto, Indarto, Salima Duwi Astuti, Mahmud Rudini, and Wisnu Pambudi.
2020. “Increasing Antioxidant Activity and Organoleptic Properties of Soursop Leaf Tea (Annona Muricata Linn.) by Adding Cinnamon Powder (Cinnamomum Burmanni).” Biosfer: Jurnal Tadris Biologi 11(2): 101–10.
Jayabalan, Rasu et al. 2014. “A Review on Kombucha Tea-Microbiology, Composition, Fermentation, Beneficial Effects, Toxicity, and Tea Fungus.”
Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety 13(4): 538–50.
Kazi, A. A., and L. Blonde. 2001. 21 Clinics in Laboratory Medicine Classification of Diabetes mellitus.
Kesuma, Dini, Siswandono Siswandono, Bambang Tri Purwanto, and Suko Hardjono. 2018. “Uji in silico Aktivitas Sitotoksik Dan Toksisitas Senyawa Turunan N-(Benzoil)-N’- Feniltiourea Sebagai Calon Obat Antikanker.”
JPSCR : Journal of Pharmaceutical Science and Clinical Research 3(1): 1.
Kumalasari, Ni Luh Ade, I Wayan Jurniarsana, and I Made Rodja Suantara. 2013.
“Aplikasi 3J Dengan Kadar Gula Darah Penderita Diabetes Melitus Rawat Jalan Di Puskesmas II Denpasar Barat.” Ilmu Gizi 4(2): 92–101.
Kurcinski, Mateusz et al. 2015. “CABS-Dock Web Server for the Flexible Docking of Peptides to Proteins without Prior Knowledge of the Binding
Site.” Nucleic Acids Research 43(W1): W419–24.
Lipinski, Christopher A. 2016. “Rule of Five in 2015 and beyond: Target and Ligand Structural Limitations, Ligand Chemistry Structure and Drug
Discovery Project Decisions.” Advanced Drug Delivery Reviews 101: 34–41.
Liu, Feng, Guo Dong Huang, Jia Zhen Tang, and Yu Huan Peng. 2016. “DPP4 Inhibitors Promote Biological Functions of Human Endothelial Progenitor Cells by Targeting the SDF-1/CXCR4 Signaling Pathway.” Archives of Biological Sciences 68(1): 207–16.
Liu, Z. et al. 2011. “Stromal Cell-Derived Factor-1 (SDF-1)/Chemokine (C-X-C Motif) Receptor 4 (CXCR4) Axis Activation Induces Intra-Islet Glucagon- like Peptide-1 (GLP-1) Production and Enhances Beta Cell Survival.”
Diabetologia 54(8): 2067–76.
Makdissi, Antoine et al. 2012. “Sitagliptin Exerts an Antinflammatory Action.”
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(9): 3333–41.
Moghadamtousi, Soheil Zorofchian et al. 2015. “Annona Muricata (Annonaceae):
A Review of Its Traditional Uses, Isolated Acetogenins and Biological Activities.” International Journal of Molecular Sciences 16(7): 15625–58.
Morales, Diego. 2020. “Biological Activities of Kombucha Beverages: The Need of Clinical Evidence.” Trends in Food Science and Technology 105(August):
323–33.
Mustapa, Ahmad, Tety S, and Abdul Muis. 2018. “Uji Toksisitas Akut Yang Diukur Dengan Penentuan Ld50 Ekstrak Etanol Bunga Cengkeh (Syzygium
Aromaticum L.) Terhadap Mencit (Mus Musculus) Menggunakan Metode Thompson-Weil.” Frontiers: Jurnal Sains Dan Teknologi 1.
Muttaqin, Fauzan Zein. 2019. “Molecular Docking and Molecular Dynamic Studies of Stilbene Derivative Compounds As Sirtuin-3 (Sirt3) Histone Deacetylase Inhibitor on Melanoma Skin Cancer and Their Toxicities Prediction.” Journal of Pharmacopolium 2(2): 112–21.
Novian, Dede Rival, Azra Zahrah Nadhirah Ikhwani, and Aji Winarso. 2019. “Uji Farmakodinamik, Drug-Likeness, Farmakokinetik Dan Interaksi Senyawa Aktif Kayu Ular (Strychnos Lucida) Sebagai Inhibitor Plasmodium Falciparum Secara in silico.” Jurnal Veteriner Nusantara 2(1): 78.
Olokoba, Abdul fatai.Obateru, Olusegun A. 2012. “Type 2 Diabetes mellitus: A Review of Current Trends.” Oman Medica; Journal 27(4): 269–73.
Pires, Douglas E.V., Tom L. Blundell, and David B. Ascher. 2015. “PkCSM:
Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures.” Journal of Medicinal Chemistry 58(9): 4066–72.
Rasyidah, and Melfa A Hutasuhut. 2019. “Studi Etnobotani Dan Aktivitas
Farmakologi Ekstrak Daun SIrsak (Annona Muricata L.).” KLOROFIL 3(2):
10–14.
Restyana Noor Fatimah. 2015. “Diabetes mellitus Tipe 2.” Medical Faculty,Lampung University 4(2): 74–79.
Rismayanthi, Cerika, Dosen Turusan, and Pendidikan Kesehatan. 2010. “TERAPI INSULIN SEBAGAI ALTERNATIF Oleh : Cerika Rismayanthi
MjElUEtA.” medikora VI: 29–37.
Riverson, Mangatur, Rizarullah. 2020. “Potensi Antidiabetes Benzyl Beta D Glucopyranoside Dari Daun Yacon Sebagai Inhibitor Enzim DPP4.”
Prosidiing Seminar Nasional Biotik 2020: 299–305.
Röhrborn, Diana, Nina Wronkowitz, and Juergen Eckel. 2015. “DPP4 in Diabetes.” Frontiers in Immunology 6(JUL): 1–20.
Shin, Jihoon et al. 2018. “SDF-1 Is an Autocrine Insulin-Desensitizing Factor in Adipocytes.” Diabetes 67(6): 1068–78.
Sihotang, Retta C, Rizka Ramadhani, and Dicky L Tahapary. 2018. “Efikasi Dan Keamanan Obat Anti Diabetik Oral Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Dengan Penyakit Ginjal Kronik.” Jurnal Penyakit Dalam Indonesia 5(3):
150.
Siti Fadlilah, Adi Sucipto, Nazwar Hamdani Rahil, Sumarni. 2014. “Media Kesehatan Masyarakat Indonesia.” Media Kesehatan Masyrakat Indonesia 16(1): 15–25.
Soelistijo, Soebagijo Adi et al. 2019. “Pedoman Pengelolaan Dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Dewasa Di Indonesia 2019.” Perkumpulan Endokrinologi Indonesia: 1–117.
Suhardini, Prasis Nursyam, and Elok Zubaidah. 2016. “Studi Aktivitas Antioksidan Kombucha Dari Berbagai Jenis Daun Selama Fermentasi.”
Jurnal Pangan dan Agroindustri 4(1): 221–29.
Susanti, Susi, Eka Sukmawaty, and Masriany. 2021. “Penambatan Molekuler Senyawa Cendawan Endofit Trichoderma Sp. Sebagai Inhibitor Protein Low Density Lipoprotein, Enzim Lanasterol 14-α Demetilase Dan Lipase Yang Bertanggung Jawab Dalam Dermatitis Seboroik.” Jurnal Ilmiah Ibnu Sina 6(1): 98–107.
Tahir, Masdiana, Sophi Damayanti, and Daryono Hadi Tjahyono. 2018. “Studi In silico Senyawa Turunan 8-Tersubtitusi-7-Methoxy-2h-Chromen-2-One Sebagai Penghambat Enzim Telomerase.” Jurnal Farmasi Indonesia 10(2):
418–34.
Tan, Wee Ching, Belal J. Muhialdin, and Anis Shobirin Meor Hussin. 2020.
“Influence of Storage Conditions on the Quality, Metabolites, and Biological Activity of Soursop (Annona Muricata. L.) Kombucha.” Frontiers in
Microbiology 11(December): 1–10.
Watawana, Mindani I, Nilakshi Jayawardena, Chaminie B Gunawardhana, and Viduranga Y Waisundara. 2015. “Health,Wellness, and Safety Aspect of Consumption Kombucha.” Journal of Chemistry 2015: 11.
Wistiana, Duwi, and Elok Zubaidah. 2015. “Karakteristik Kimiawi Dan
Mikrobiologi Berbagai Daun Tinggi Fenol Selama Fermentasi (Chemical and Microbiological Characteristics of Kombucha from Various High Leaf Phenols During Fermentation).” Jurnal Pangan dan Agro Industri 3(4):
1446–57.
Wullur, Adeanne C, Jonathan Schaduw, and Andriani N K Wardhani. 2012.
“IDENTIFIKASI ALKALOID PADA DAUN SIRSAK ( Annona Muricata L
.).”
Yeni, Yeni, Supandi Supandi, and Fajar Merdekawati. 2018. “In silico Toxicity Prediction of 1-Phenyl-1-(Quinazolin-4-Yl) Ethanol Compounds by Using Toxtree, PkCSM and PreADMET.” Pharmaciana 8(2): 216.
Yuli Peristiowati. 2012. “PROTECTIVE EFFECTS OF CATECHIN ISOLATE FROM GMB4 CLONE GREEN TEA AGAINST EPC IN TYPE 2
DIABETES MELLITUS Yuly Peristiowati STIKes Surya Mitra Husada Kediri , East Java , Indonesia Email : Yulystikes@gmail.Com.” STIKES Surya Mitra Husada Kediri: 247–52.
Zhong, Jixin et al. 2013. “A Potential Role for Dendritic Cell/Macrophage- Expressing DPP4 in Obesity-Induced Visceral Inflammation.” Diabetes 62(1): 149–57.
