1
PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Keguguran berulang adalah suatu kondisi yang berbeda dengan infertilitas yang didefinisikan sebagai dua atau lebih kegagalan kehamilan (ASRM, 2008). Dari semua kehamilan klinis yang terdeteksi, 12-15% dari mereka akan berakhir dengan keguguran, tapi hanya kurang dari 5% wanita akan mengalami dua keguguran berturut-turut, dan kurang dari 1% mengalami tiga atau lebih keguguran berturut turut (Fritz dan Speroff, 2005; Rai dan Regan, 2006). Bila etiologinya tidak dapat diketahui, maka setiap keguguran memerlukan perhatian evaluasi yang sistematis untuk menentukan apakah investigasi khusus diperlukan. Keguguran lebih dari dua kali sudah dapat dipastikan membutuhkan evaluasi menyeluruh. Keguguran berulang membawa stress psikologis yang sangat besar dan kesedihan bagi pasangan dan keinginan untuk memiliki keturunan adalah kebutuhan utama, khususnya dalam budaya timur kita dan kondisi ini akan membawa masalah bagi keluarga. Sekumpulan pemeriksaan medis menyeluruh dan dukungan psikologis akan memberikan manfaat bagi pasangan yang mengalami keguguran berulang.
Keguguran berulang dikaitkan dengan beberapa penyebab, seperti kelainan kromosom, sindrom antifosfolipid, gangguan metabolisme, gangguan hormonal, kelainan rahim, disfungsi kekebalan tubuh ibu, trombofilia, infeksi, faktor lingkungan dan perilaku (Branch dan Heuser, 2010; Cristiansen et al, 2005). Namun lebih dari setengah dari penyebabnya tidak dapat dijelaskan dan sebagian besar pendekatan terapi masih kontroversial (Brigham et al, 1999).
Seberapa besar pengaruh sperma abnormal berkontribusi terhadap terjadinya keguguran berulang belum diketahui secara pasti dan hubungan antara parameter analisa semen standar dan keguguran berulang masih menjadi masalah yang kontroversial (Homonnai et al, 1980). Suami dari wanita dengan keguguran berulang menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam aneuploidi sperma kromosom, kondensasi kromatin yang abnormal, fragmentasi DNA sperma, peningkatan apoptosis dan morfologi sperma yang abnormal dibandingkan dengan pria fertil (Gill Villa et al, 2007).
Etiologi kerusakan DNA sperma hampir sama dengan infertilitas pria, kebanyakan adalah multi-faktorial dan mungkin disebabkan karena faktor intrinsik atau ekstrinsik. Faktor intrinsik yang dapat mempengaruhi kerusakan DNA sperma antara lain defisiensi protamin (Cho et al, 2003), mutasi yang mempengaruhi kompaksitas DNA (Zini et al, 2001) atau kerusakan proses penggabungan DNA sperma lainnya (Sharma et al, 2004). Selain itu, usia paternal telah dikaitkan dengan kerusakan DNA sperma (Singh et al, 2003). Sampai dengan 75% spermatozoa potensial menyelesaikan proses kematian sel terprogram (apoptosis) selama spermatogenesis (Hikim et al, 1999). Spermatozoa yang mulai mengalami proses apoptosis tetapi kemudian terbebas dari proses (apoptosis gagal) juga mungkin menderita peningkatan kerusakan DNA (Sakkas et al, 2003).
Kadar Reactive Oxygen Species (ROS) yang tinggi terdeteksi dalam cairan semen 25% pria yang subur dan kerusakan DNA sperma telah dikaitkan dengan kadar ROS tinggi pada cairan semen (Zini et al, 1993). Faktor eksternal seperti panas (Bank et al, 2005), agen kemoterapi (Hales et al, 2005), radiasi (Brinkworth dan Nieschlag, 2000) dan gonadotoksin lainnya (Bian et al, 2004) berhubungan dengan peningkatan persentase ejakulasi spermatozoa dengan kerusakan DNA. Meskipun mekanisme yang tepat yang terlibat belum digambarkan, merokok (Kunzle et al, 2003), peradangan saluran genital (Kessopoulou et al, 1992), varikokel (Saleh et al, 2003) dan kekurangan hormon (Xing et al, 2003) semua telah dikaitkan dengan kerusakan DNA meningkat baik dalam binatang percobaan atau manusia.
Kerusakan DNA sperma dapat diukur dan dinyatakan sebagai Indeks Fragmentasi DNA sperma (DFI) dengan menghitung jumlah sperma yang mengalami DNA fragmentasi dan dibandingkan dengan total sperma yang dihitung. Ambang batas DFI untuk manusia pertama kali dibuat menggunakan data 200
dan metionin, yang selanjutnya akan digunakan oleh tubuh. Jika jalur siklus untuk membentuk sistein atau metionin yang diblokir, maka homosistein dapat ditingkatkan (Champe dan Harvey et al, 2008).
Beberapa kondisi seperti defisiensi asam folat, piridoksin dan sianokobalamin dan mutasi Synthase Beta Cystathionine (CBS) atau Methylenetetrahydrofolate Reduktase (MTHFR) mungkin menghambat sintesis sistein dan metionin dari homosistein (Selhub, 1999). Kondisi dengan peningkatan kadar homosistein dalam darah yang dikenal sebagai hiperhomosisteinemia. Ada banyak nilai acuan yang berbeda untuk hiperhomosisteinemia. Kami merujuk pada ambang di atas 12μmol/L sebagai definisi untuk hiperhomosisteinemia (Malinow, 1993). Peningkatan kadar homosistein telah dilaporkan menyebabkan masalah tulang, mata (Kang et al, 1992), retardasi mental, keterlambatan perkembangan, dan proses trombosis (Wilcken dan Dudman, 1989).
Peningkatan kadar homosistein mernyebabkan peningkatan kerusakan DNA pada sel saraf (Inna et al, 2000) dan sel hati (Liu et al, 2009) dan meningkatkan kadar ROS. Hubungan antara kerusakan DNA sperma dengan kadar homosistein cairan semen belum diidentifikasi, apakah ini penyebab sebenarnya, bila kemudian hal ini benar maka akan dapat dikoreksi dengan penambahan vitamin.
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan penjelasan latar belakang di atas, kami mengusulkan pertanyaan penelitian sebagai berikut:
1. Dapatkah fragmentasi DNA sperma menyebabkan keguguran berulang idiopatik dini?
2. Apakah ada hubungan antara kadar homosistein paternal dengan fragmentasi DNA sperma?
1.3 Kerangka Theoritis HOMOSISTEIN MENGGANGGU PROSES METILASI DNA FRAGMENTASI DNA SPERMA
EMBRIO KUALITAS BURUK
OOSIT KEGUGURAN REACTIVE OXYGEN SPECIES (ROS) PEMBUAHAN DAN PEMBELAHAN EXTERNAL - USIA >60 TAHUN - PANAS - KEMOTERAPI - RADIASI - GONADOTOXIN - MEROKOK - INFEKSI GENITAL - CRYPTOCHIDISM - KEGANASAN - VARIKOKEL INTERNAL - DEFISIENSI PROTAMIN - MUTASI
- DEFEK DNA PACKAGING - ABORTIVE APOPTOSIS
- FOLAT, B6, B12 - MEROKOK - POST STROKE
- GENETIK - MINUM KOPI - POST MCI
- STATUS GIZI BURUK - PSORIASIS - OBAT-OBATAN
- KURANG OLAHRAGA - KEGANASAN - USIA >60 TAHUN
1.4 Tujuan dari penelitian 1.4.1 Tujuan umum
Untuk melihat adanya korelasi kadar homosistein paternal dan fragmentasi DNA sperma pada pasangan dengan keguguran berulang idiopatik dini .
1.4.2 Tujuan Khusus
a. Untuk menyelidiki korelasi fragmentasi DNA sperma dan keguguran berulang idiopatik dini.
b. Untuk menemukan korelasi kadar homosistein paternal dalam serum dan cairan semen dengan fragmentasi DNA sperma sebagai penyebab keguguran berulang idiopatik dini.
1.5 Kerangka Konseptual
Laki-laki dari pasangan dengan keguguran berulang idiopatik dini diambil secara berurutan dari pasien yang mengunjungi klinik untuk pengobatan infertilitas dilakukan pengujian DNA fragmentasi sperma untuk mengidentifikasi kelompok dengan DFI tinggi dan DFI normal. Dari kelompok ini, kita lebih lanjut menguji homosistein untuk mengidentifikasi kelompok yang memiliki tingkat homosistein tinggi dan kelompok mana yang normal. Dari kelompok pria dengan keguguran berulang idiopatik, kita akan mengidentifikasi berapa banyak dari mereka yang termasuk kedalam kelompok dengan DFI tinggi. Selanjutnya, kita akan mencari kelompok dengan DFI normal atau DFI tinggi yang mana yang mempunyai kadar tinggi dari kadar homosistein.
Pasangan dengan keguguran berulang idiopatik
dini Pemeriksaan DNA Fragmentation Index (DFI) Sperma DFI tinggi DFI normal Kadar homosistein Kadar homosistein
1.6 Hipotesis
Kadar homosistein paternal mempengaruhi terjadinya fragmentasi DNA sperma sebagai penyebab keguguran berulang.
1.7 Manfaat Penelitian
1.7.1 Kontribusi ilmu pengetahuan
Hasil penelitian lebih lanjut akan meningkatkan pemahaman kita tentang hubungan etiologi fragmentasi DNA sperma dengan keguguran berulang.
1.7.2 Menyediakan wawasan manajemen terapi yang potensial pada pasien.
Sebagian besar, penyelidikan keguguran berulang telah dilakukan pada wanita tetapi sedikit pada pria. Penelitian seperti investigasi kerusakan sperma sebagai penyebab keguguran berulang dapat membuka manajemen terapi baru untuk mengurangi angka kejadian keguguran berulang.
1.7.3 Mengarah ke manajemen terapi baru yang dapat menyebabkan penurunan tingkat keguguran dan meningkatkan kesempatan untuk kelahiran hidup.
