MIELOMA MULTIPEL MIELOMA MULTIPEL
Mieloma multipel ditandai oleh lesi litik tulang, penimbunan sel plasma dalam sumsum tulang, dan Mieloma multipel ditandai oleh lesi litik tulang, penimbunan sel plasma dalam sumsum tulang, dan adanya protein monoklonal dalam serum dan urin. Manifestasi klinis dari MM heterogen oleh karena adanya protein monoklonal dalam serum dan urin. Manifestasi klinis dari MM heterogen oleh karena adanya masa tumor, produksi imunoglobulin monoklonal, penurunan sekresi imunoglobulin oleh sel adanya masa tumor, produksi imunoglobulin monoklonal, penurunan sekresi imunoglobulin oleh sel plasma norm
plasma normal yang meal yang mengakibatkan terngakibatkan terjadinya hipogamjadinya hipogammaglobulinemiamaglobulinemia, gangguan hem, gangguan hematopoeisis danatopoeisis dan penyakit
penyakit osteolitik osteolitik pada pada tulang, tulang, hiperkalsemhiperkalsemia ia dan dan disfungsi disfungsi ginjal. ginjal. Simptom Simptom terjadi terjadi akibat akibat daridari tekanan massa tumor, pelepasan sitokin secara langsung dari tumor
tekanan massa tumor, pelepasan sitokin secara langsung dari tumor atau secara tidak langsung dari atau secara tidak langsung dari selsel hospes (stroma sumsum tulang dan sel-sel tulang) sebagai respon pada adhesi sel-sel tumor, dan hospes (stroma sumsum tulang dan sel-sel tulang) sebagai respon pada adhesi sel-sel tumor, dan terakhir oleh karena penyakit-penyakit akibat deposisi protein MM (AL amiloidosis dan penyakit terakhir oleh karena penyakit-penyakit akibat deposisi protein MM (AL amiloidosis dan penyakit rantai berat) atau oleh
rantai berat) atau oleh karena kelainan autoimun (Contoh: koagulopati).karena kelainan autoimun (Contoh: koagulopati). Epidemiologi Mieloma Multipel
Epidemiologi Mieloma Multipel
Mieloma multipel merupakan 1% dari semua keganasan dan 10% dari tumor hematologik. MM Mieloma multipel merupakan 1% dari semua keganasan dan 10% dari tumor hematologik. MM merupaka
merupakan keganasan hematologi tersering yang n keganasan hematologi tersering yang kedua di Amerika Serikat. kedua di Amerika Serikat. Umur median pasien rata-Umur median pasien rata-rata 65 tahun, meskipun kadang-kadang MM terjadi pada umur dekade kedua. Penyakit ini rata 65 tahun, meskipun kadang-kadang MM terjadi pada umur dekade kedua. Penyakit ini menyebabk
menyebabkan kematian rata-rata 12.000 orang pertahun an kematian rata-rata 12.000 orang pertahun di Amerika Serikat. Di di Amerika Serikat. Di Inggris terdapat angkaInggris terdapat angka kematian tahunan rata "C rata 9 orang perjuta penduduk Kejadian MM dua per tiga lebih tinggi pada kematian tahunan rata "C rata 9 orang perjuta penduduk Kejadian MM dua per tiga lebih tinggi pada laki-laki orang kulit
laki-laki orang kulit hitam dibandingkan dengan peremphitam dibandingkan dengan perempuan, dengan kejadian yang lebih uan, dengan kejadian yang lebih tinggi secaratinggi secara signifikan pada laki-laki pada setiap populasi di Amerika Serikat. Di Poli Hematologi Bagian signifikan pada laki-laki pada setiap populasi di Amerika Serikat. Di Poli Hematologi Bagian Penyakit Dalam RSCM Jakarta rata-rata berumur 52 tahun, berkisar dari 15 tahun sampai usia 72 Penyakit Dalam RSCM Jakarta rata-rata berumur 52 tahun, berkisar dari 15 tahun sampai usia 72 tahun, laki-laki lebih
tahun, laki-laki lebih sering daripada perempuasering daripada perempuan.n. Patofisiologi Mieloma Multipel.
Patofisiologi Mieloma Multipel.
Perkembangan sel plasma maligna mungkin merupakan suatu proses multi langkah, diawali dengan Perkembangan sel plasma maligna mungkin merupakan suatu proses multi langkah, diawali dengan adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan penumpukan sel plasma maligna, adanya adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan penumpukan sel plasma maligna, adanya perkemba
perkembangan ngan perubahan di perubahan di lingkungan lingkungan mikro mikro sumsum tulsumsum tulang, ang, dan dan adanya adanya kegagalakegagalan n sistem sistem imunimun untuk mengontrol penyakit. Dalam proses multilangkah ini
untuk mengontrol penyakit. Dalam proses multilangkah ini melibatkan di dalamnya aktivasi onkogenmelibatkan di dalamnya aktivasi onkogen selular, hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan gangguan regulasi gen sitokin.
selular, hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan gangguan regulasi gen sitokin.
Keluhan dan gejala pada pasien MM berhubungan dengan ukuran massa tumor, kinetik Keluhan dan gejala pada pasien MM berhubungan dengan ukuran massa tumor, kinetik pertumbuhan se
pertumbuhan sel plasma dal plasma dan efek fisikokimn efek fisikokimia,ia,
imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini, seperti antara lain para imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi oleh sel plasma ini, seperti antara lain para protein dan
protein dan faktor pengaktivasi osteoklastikfaktor pengaktivasi osteoklastik(os(osteoteoclasclastiti c c activatiactivati ng ng ffactor/OAactor/OA FF ).). Pada waktu timbulPada waktu timbul gejala klinik jumlah total sel
gejala klinik jumlah total sel plasma ditaksir 10 atau 10.plasma ditaksir 10 atau 10.
Paraprotein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi, seperti hipervolemia, Paraprotein dalam sirkulasi dapat memberi berbagai komplikasi, seperti hipervolemia, hiperviskositas, diatesis hemoragik dan krioglobulinemia. Karena pengendapan rantai ringan, dalam hiperviskositas, diatesis hemoragik dan krioglobulinemia. Karena pengendapan rantai ringan, dalam bentuk
bentuk amiloid amiloid atau atau sejenis, sejenis, dapat dapat terjadi terjadi terutama terutama gangguan gangguan fungsi fungsi ginjal ginjal dan dan jantung. jantung. FaktorFaktor pengaktif osteoklas
pengaktif osteoklas (OAF) seperti (OAF) seperti ILl-(3, liILl-(3, limfotoksin danmfotoksin dan tumor tumor necnecrr ososis fis f acactortor (TNF) bertanggung(TNF) bertanggung jawab
jawab atas atas osteolisis osteolisis dan dan osteoporosis osteoporosis yang yang demikian demikian khas khas untuk untuk penyakit penyakit ini. ini. Karena Karena kelainankelainan tersebut pada penyakit ini dapat
tersebut pada penyakit ini dapat terjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemiaterjadi fraktur (mikro) yang menyebabkan nyeri tulang, hiperkalsemia dan hiperkalsiuria. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum yang sering sangat menurun dan dan hiperkalsiuria. Konsentrasi imunoglobulin normal dalam serum yang sering sangat menurun dan fungsi sumsum tulang yang menurun dan neutropenia yang kadang-kadang ada menyebabkan fungsi sumsum tulang yang menurun dan neutropenia yang kadang-kadang ada menyebabkan kenaikan kerentanan terhadap infeksi.
kenaikan kerentanan terhadap infeksi.
Gagal ginjal pada MM disebabkan oleh karena hiperkalsemia, adanya deposit mieloid pada Gagal ginjal pada MM disebabkan oleh karena hiperkalsemia, adanya deposit mieloid pada glomerulus, hiperurisemia, infeksi yang rekuren, infiltrasi sel plasma pada ginjal, dan kerusakan glomerulus, hiperurisemia, infeksi yang rekuren, infiltrasi sel plasma pada ginjal, dan kerusakan tubulus ginjal oleh karena infiltrasi rantai berat yang berlebihan. Sedangkan anemia disebabkan oleh tubulus ginjal oleh karena infiltrasi rantai berat yang berlebihan. Sedangkan anemia disebabkan oleh karena tumor menyebabkan penggantian sumsum tulang dan
karena tumor menyebabkan penggantian sumsum tulang dan inhibisi secara langsung terhadap inhibisi secara langsung terhadap prosesproses hematopoeisis
Gambaran Klinis Mieloma Multipel
MM harus difikirkan pada pasien di atas 40 tahun dengan anemia yang sulit diketahui penyebabnya, disfungsi ginjal atau adanya lesi tulang ( hanya <2% pasien MM berusia <40 tahun. Pasien MM biasanya dengan gejala anemia, nyeri tulang, fraktur patologik, tendensi perdarahan, dan atau
neuropati perifer. Kelainan ini akibat dari tekanan masa tumor atau sekresi protein atau sitokin oleh sel tumor, atau sel-sel dari produk tumor.
Pada pemeriksaan fisik biasanya tidak ditemukan kelainan spesifik. Kadang-kadang terdapat nyeri lokal bagian-bagian tulang. Panjang tubuh pederita MM yang lanjut dapat banyak menurun karena infraksi vertebra.
• Nyeri: terutama nyeri tulang tulang karena fraktur kompresi pada tempat osteopenia atau karena lesi litik tulang, biasanya tulang punggung. Keadaan ini disebabkan oleh aktivitas yang berlebihan dari faktor pengaktif osteoklast (OAF) seperti IL-1 (3, TNF-(3 dan atau LI-6. Faktor2 ini juga menghambat aktivitas osteoblastik kompensatori. Nyeri lokal dapat juga disebabkan oleh tekanan tumor pada medulla spinalis dan saraf-saraf yang keluar dari medulla spina-lis.
• Gejala anemia: letargi, kelemahan, dispnea, pucat, takikardia, dst.
• Infeksi berulang: ini berkaitan dengan kekurangan produksi antibodi, dan pada penyakit lanjut, karena neutropenia
• Nefropati: Fungsi ginjal terganggu bila kapasitas absorpsi dari rantai berat haus (lelah) yang akan menyebabkan nefritis interstisial dengan rantai berat.. Penyebab kedua nefropati adalah hiperkalsemia dengan hiperkalsiuria, yang menyebabkan azotemia prarenal. Hiperkalsemia dapat menyebabkan penimbunan di tubulus renal, yang juga menyebabkan nefritis interstisial. Penyebab lain gagal ginjal pada MM adalah seringnya menggunakan antiinflamasi nonsteroid untuk mengatasi nyeri pada MM
• Kecenderungan perdarahan abnormal: protein mieloma mengganggu fungsi trombosit dan faktor pembekuan. Trombositopenia terdapat pada penyakit lanjut.
• Kadang-kadang terdapat makroglossia, carpal tu r nel syndrome dan diare yang disebabkan penyakit amiloid.
• Sindrom hiperviskositas terjadi pada kurang lebih 10% pasien MM di mana viskositas plasma sudah 4 kali viskositas plasma normal yang menyebabkan kelainan pada sirkulasi sehingga mengakibatkan disfungsi organ serebral, paru, ginjal, mata dan organ-organ lain, biasanya berupa trombosis dengan purpura, perdarahan, kelainan penglihatan, gejala SSP dan neuropati, dan payah jantung. Ini diakibatkan polimerisasi imunoglobin abnormal dan agak khusus terjadi bila
ini IgA, IgM atau IgD. • Neuropati: umumnya disebabkan oleh kompresi pada medulla spinalisis atau saraf kepala. Polineuropati dapat terjadi oleh karena adanya endapan amiloid pada perineuronal atau perivaskular (vasa nervorum), tetapi dapat juga karena osteosklerotik mieloma.
Kadang-kadang merupakan bagian dari sindrom POEM (polineuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati dan perubahan kulit)
Diagnosis
Diagnosis MM ditegakkan mulai dari trias diagnostik klasik (sel plasma, biasanya >10% + M protein + lesi litik). Pada 98% pasien protein monoklonal ditemukan dalam serum atau urin atau keduanya. Para protein serum adalah IgM pada dua per tiga, IgA pada satu per tiga, dengan jarang IgM atau IgD atau kasus campuran. Sebab-sebab paraprotein serum lain dimuat pada tabel 2. Pada kasus yang ragu-ragu, penyelidikan foll ow up akan menunjukkan kenaikan progresif dalam konsentrasi paraprotein pada mieloma yang tidak diobati. Imunoglobin serum normal (IgG, IgA, dan IgM) ditekan. Urin
kappa atau lambda, dari jenis yang sama dengan paraprotein serum. Akan tetapi, pada 15% kasus proteinuria Bence-Jones ada tanpa paraprotein serum.
Sumsum tulang memperlihatkan sel plasma meningkat (>10% dan biasanya lebih dari 30%), sering dengan bentuk abnormal sel mieloma. Pengujian imunologis menunjukkan sel-sel ini bersifat monoklonal serum.
Penelitian tulang rangka(skeletal sur vey) memperlihatkan daerah osteolisis atau penipisan tulang merata (gener ali zed bone r aref action) (20%). Fraktur patologis biasa terjadi. Tanpa lesi ditemukan pada 20% pasien. Biasanya paling sedikit dua atau tiga sifat diagnostik yang tersebut di atas
ditemukan. Sebab – sebab Paraprotein beberap diantaranya adalah gammopati monoklonal benigna, mieloma multiple, makroglobulinemia, limfoma malignum atau leukemia limfositik kronik, penyakit haemaglutinin dingin kronis, dan jarang dengan karsinoma.
Laboratorium Mieloma Multipel
• Biasanya ada anemia normokrom normositik atau makrositik. Pembentukan rouleawc ±
menonjol pada sebagian besar kasus (gambar 4). Neutropenia dan trombositopenia ditemukan pada penyakit lanjut. Sel plasma abnormal nampak dalam filem darah pada 15% pasien.
Perubahan leuko-eritroblastik kadang-kadang terlihat. • Laju endapan eritrosit/LED tinggi
• Peninggian kalsium serum terjadi pada 45% pasien. Terdapat fosfatase lindi serum normal (kecuali setelah fraktur patologis).
• Urea darah meninggi di atas 14 mmol/L dan kreatinin serum meninggi pada 20% kasus. Deposit berprotein dari proteinuria Bence-Jones, hiperkalsemia, asam urat, amiloid dan pielonefritis
semuanya dapat ikut memperberat payah ginjal .
• Albumin serum rendah ditemukan pada penyakit lanjut.
• Pada darah perifer ditemukan penurunan CD4 (T helper limfosit) dan peningkatan CD8 (T supresor limfosit).
Faktor Prognostik Mieloma Multipel
Banyak faktor prognostik klinik berkorelasi kuat dengan massa sel mieloma, yang dapat ditaksir berdasarkan atas banyaknya paraprotein total yang diproduksi pada pasien selama 24 jam, dibagi oleh banyaknya paraprotein yang diproduksi per sel dalam kurun waktu yang sama. Faktor prognostik yang berpengaruh dalam perkembangan MM adalah: kadar hemoglobin, kalsium, kreatinin serum, (3,-mikroglobulin, albumin, FISH kromosom 13
Pengobatan Mieloma Multipel
Sebaiknya pasien diberi keterangan mengenai penyakitnya dan terutama ditekankan bahwa penyakitnya dapat dikontrol dengan baik, walaupun tidak dapat disembuhkan. Meskipun sel
mieloma responsif dengan radioterapi dan kemoterapi, kondisi r espons lengkap tidak dapat bertahan lama. Kemoterapi baru harus diberikan jika jelas ada progresi penyakit, jadi kebanyakan pada fase simtomatik penyakit, tetapi yang efektif mengurangi keluhan dan memperpanjang ketahanan hidup. Obat pengalkil seperti melphalan dan siklofosfamid dalam hal i ni ternyata paling efektif. Kemoterapi dengan melfalan dan prednison (MP) menunjukkan angka respon yang tinggi 50%-60%. Tetapi percobaan acak prospektif dari MP dan kombinasi berbagai macam kemoterapi gagal membuktikan bahwa kombinasi kemoterapi meningkatkan ketahanan hidup.
Beberapa penelitian terapi pemeliharaan dengan interferon dikonfirmasikan tidak ada manfaatnya; sedang penelitian terapi pemeliharaan dengan steroid atau interferon-alfa rekombinan memperpanjang respon terapi konvensional.
Yang termasuk terapi konvensional primer yaitu melfalan/prednison (MP), Vinkristin/doksorubisin/deksametason (VAD), Deksametason, talidomid/deksametason (data masih kurang). Terapi pemeliharaan dengan steroid dan interferon, sedang terapi salvage dengan mengulangi terapi konvensional primer (jika kambuh lebih dari 6 bulan), siklofosfamid VAD, etoposid/deksametason/sitarabin,sisplatin (EDAP), siklofosfamid dosis tinggi, talidomid dan bortezomib. Kortikosteroid yang memblokade aktivasi osteoklas dengan regresi tumor langsung menimbulkan penurunan kadar paraprotein. Kombinasi-kombinasi obat yang biasa dipakai tersimpul dalam tabel 6.
Terapi primer pada plasmasitoma soliter dengan radiasi (45Gy atau lebih) pada palsmasitomanya dan dapat bersifat kuratif. Sedang in dolent (smolderi ng) mieloma tidak memerlukan terapi primer karena kondisi ini dapat baik sampai beberapa sampai terjadi progresivitas penyakit.
Progresi penyakit dapat tampak dari kenaikan yang hebat kadar paraprotein, nyeri yang bertambah, dan bertambahnya lesi litik tulang pada foto rontgen. Jika progresi terjadi selama terapi
dengan MP maka dpat digunakan kombinasi obat yang lain. Dalam usaha meningkatkan waktu remisi dan ketahanan hidup pasien MM pada tahun-tahun terakhir ini dipertimbangkan penanganan terapi mieloablatif (dosis tinggi kemoterapi dan dan radioterapi tubuh total) dil anjutkan dengan transplantasi sumsum tulang autolog (sel induk perifer) atau alogen (transplantasi sumsum tulang) pada pasien yang relatif masih muda.
Pengobatan Suportif MM
Pemberantasan nyeri yang baik, terapi efektif infeksi dan kebijaksanaan transfusi yang baik merupakan prinsip penting dalam terapi suportif pasien MM. Untuk mengatasi nyeri di samping analgetika kadang-kadang diperlukan tindakan ortopedik, dan sering juga radioterapi lokal. Perlu dipertimbangkan bahwa pada nyeri persisten punggung tanpa tanda osteolisis lokal dipikirkan kemungkinan kompresi oleh plasmasitoma ekstradural. Dalam hal ini diperlukan diagnostik cepat dengan CTscanatau MRI. Sehingga terapi cepat dengan radiasi lokal dapat dilakukan.
Pada sindrom hiperviskositas perlu dilakukan plasmaferesis, pada hiperkalsemianya diperlukan tindakan untuk diuresis yang banyak, diuretika, prednison atau bifosfonat. Radioterapi diperlukan untuk pasien-pasien dengan fraktur patologik (iminens), lesi osteolitik yang besar dalam tulang pipa yang panjang, plasmasitoma di luar tulang dan pada jejas melintang sebagai akibat kompresi medula spinalis.
Pengobatan Keadaan Darurat MM
• Uremia: rehidrasi, obati sebab yang mendasari (misalnya hiperkalsemia, hiperurisemia). Hemodialisis dipertimbangkan pada beberapa pasien.
• Hiperkalsemia akut: hidrasi, prednisolon, fosfat (intravena atau oral). Mithramycin atau kalsitonin dapat juga bermanfaat.
• Paraplegia kompresi: laminektomi dekompresi, irradiasi, kemoterapi. • Lesi tunggal tulang yang nyeri: kemoterapi atau irradiasi
• Anemia berat: transfusipacked red cells
• Perdarahan karena interferensi paraprotein terhadap koagulasi, dan sindrom hiperviskositas dapat diobati dengan plasmaferesis berulang.
Zat pengalkil mengurangi nyeri, mengurangi proliferasi sel plasma dalam sumsum tulang dan dengan demikian menurunkan kadar paraprotein serum. Pada saat sel plasma dibunuh fungsi sumsum tulang normal membaik. Melfalan diberikan setiap hari selama 4-7 hari setiap 6-9 minggu. Alopurinol juga diberikan untuk mencegah nefropati urat. Karena tak dapat dihindari resistensi yang berkembang terhadap terapi zat pengalkil, pengobatan pasien tanpa gejala dengan penyakit dini tidak dianjurkan.
Penilaian klinis dan laboratorium teratur harus dilakukan pada perjalanan penyakit. Pengobatan dapat ditunda sampai berkembangnya tanda atau gejala kegagalan sumsum tulang, sampai terdapat kenaikan urea darah atau protein Bence Jones muncul dalam urin, atau sampai lesi tulang luas atau menyebabkan gejala.
