BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 . FIBRINOGEN
2.1.1. Struktur Fibrinogen
Fibrinogen adalah glikoprotein yang larut dalam plasma dengan BM 340 kDa dan terutama dibentuk di hati. Fibrinogen terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida, yaitu Aα, Bβ dan 𝛾𝛾 . Ketiga pasang rantai ini dihubungkan oleh ikatan disulfida untuk membentuk molekul yang simetris dan terbagi dua. Daerah tengah sepanjang fibrinopeptida A (Fp A) dan fibrinopeptida B (Fp B) disebut E-domain sedangkan dua daerah identik yang terletak pada ujung karboksi terminal menuju ke arah luar disebut D-domain. Daerah D-domain dan E-domain dihubungkan oleh suatu ruangan kumparan antara rantai α, β dan 𝛾𝛾 .1,2
Fibrinogen manusia mengandung 610 asam amino pada rantai Aα, 461 asam amino pada rantai Bβ dan 411 pada rantai 𝛾𝛾 yang dihubungkan dengan jembatan disulfida. Selama pembekuan darah, trombin bereaksi pada rantai N terminal dari 16 asam amino rantai α dan 14 asam amino rantai β yang juga dikenal sebagai fibrinopeptida A dan B. Pemisahan 2 rantai polipeptida tersebut melepaskan fibrinopeptida A dan B untuk membentuk fibrin monomer. Fibrinopeptida A disebut fibrin monomer, sedangkan fibrinopeptida B disebut fibrin monomer II. Fibrin monomer ini akan berpolimerasi dimana ujung-ujung molekul tersebut berikatan satu
sama lain membentuk non-cross linked fibrin. Faktor XIII yang sudah diaktifkan trombin dan kalsium adalah enzim transglutaminase yang bekerja mengikat gugus 𝛾𝛾 glutamil dan 𝜀𝜀 lisin yang terletak pada sisi-sisi dari fibrin monomer. Ikatan akan terjadi antara 2 rantai 𝛾𝛾 membentuk 𝛾𝛾 dimer dan beberapa rantai α membentuk α polimer. Fibrin yang terikat demikian ini disebut cross linked fibrin (fibrin polimer).1,2,3,4
2.1.2. Produksi dan Metabolisme Fibrinogen
Fibrinogen terutama dibentuk oleh sel hati, dalam jumlah kecil oleh megakariosit dan dikumpulkan di dalam granul alfa trombosit. Kecepatan produksinya sekitar 1,7 – 5,0 gram perhari (30-60 mg/kg BB) dan memiliki cadangan sintesis apabila diperlukan sebanyak 20 kali. Waktu paruh fibrinogen adalah sekitar 3-5 hari.Produksi di hati distimulasi oleh sitokin (IL-6) yang disekresi oleh makrofag yang aktif atau sel endotel yang rusak dan mekanisme umpan balik yang berhubungan dengan terbentuknya FDP. Selain sitokin, sintesis fibrinogen juga dapat dipacu oleh asam lemak bebas, prostaglandin E1 dan E2.1,2,3
Sekitar 20% dari fibrinogen plasma mengalami penghancuran yang berlangsung terus menerus. Perubahan fibrinogen menjadi derivat yang larut dengan berat molekul rendah oleh karena adanya aktifitas trombin dan plasmin. Sebagian mekanisme dan metabolisme fibrinogen belum jelas, diduga terjadi di hati. Fibrinogen yang berada di dalam granul α trombosit diabsorbsi ke permukaan trombosit pada reseptor fibrinogen yaitu kompleks glikoprotein IIb dan IIIa (GPIIb, GPIIIa).2,4,24,25
2.1.3. Fungsi Fibrinogen
Fungsi fibrinogen yang paling penting adalah membentuk bekuan darah pada proses koagulasi. Selain itu fibrinogen juga berfungsi meningkatkan viskositas darah, agregasi trombosit dan eritrosit, adhesi leukosit dan sebagai reaktan fase akut pada reaksi inflamasi. 1.2
Jumlahnya dalam plasma dapat mempengaruhi thrombogenesis, mempengaruhi aliran darah, viskositas darah dan agregasi thrombosit, dan kadarnya yang meningkat telah terbukti dalam menyebabkan faktor resiko penyakit kardiovaskular.4,5
Gambar 2.1 Plasma fibrinogen, thrombogenesis and atherogenesis.4
Walaupun hubungan diantara fibrinogen dan komponen dari SM lebih lemah dari faktor hemostasis seperti PAI-1 dan FVII, penelitian epidemiologi secara konsisten telah menemukan hubungan yang signifikan diantara kadar fibrinogen, kadar insulin yang hanya pada wanita
bukti-bukti hubungan antara fibrinogen dan kadar trigliserida telah konsisten. Kadar fibrinogen meningkat relatif dalam tahap awal kesehatan pada pasien-pasien dengan DM type 2 dan meramalkan perkembangan dari DM type 2 pada individu yang sehat, walaupun hubungan ini dilemahkan secara signifikan dengan dimasukkannya index massa tubuh dan sensitifitas insulin dalam analisis multivarian.26,27,28,55
Proses koagulasi jalur intrinsik dan ekstrinsik pada akhirnya akan membentuk trombin dari protrombin. Trombin yang terbentuk akan memecah fibrinogen menjadi fibrin dan bersama dengan agregasi trombosit akan membentuk bekuan darah. Selanjutnya agar tak terjadi trombus maka fibrin dipecah oleh plasmin menjadi fibrinogen degradation
product (FDP). Aktivasi plasmin dan plasminogen dapat dirangsang oleh
berbagai aktifator fibrinolisis, diantaranya adalah tissue plasminogen
activator. FDP akan menghambat polimerasi fibrin dan kerja trombin
melalui mekanisme umpan balik.29,30
Fibrinogen disamping memegang peranan penting pada proses trombosis baik primer (agregasi trombosit) maupun sekunder (koagulasi darah), juga berperan dalam meningkatkan viskositas darah sehingga memicu terjadinya proses pembentukan plak atheromatous dan selanjutnya trombosis. Terbentuknya plak ini bersamaan dengan adanya pengendapan kolesterol LDL. Halle juga mengatakan bahwa kadar fibrinogen meningkat pada pasien dengan peninggian kadar trigliserida dan kolesterol LDL (small dense).24,31
Pada reaksi inflamasi, fibrinogen berfungsi sebagai jembatan molekul dalam interaksi sel-sel. Fibrinogen dan fibrin dapat memodulasi respon seluler melalui suatu jenis sel yang berbeda, meliputi sel endotel, sel epitel, leukosit, trombosit dan fibroblast. Kadar fibrinogen yang berkisar pada 330-370 mg/dl dianggap meningkatkan resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Akibat adanya peningkatan kadar fibrinogen di dalam plasma ini maka viskositas plasma juga akan meningkat, sehingga meningkatkan agregasi trombosit dan eritrosit. Hal ini tentu saja akan memperburuk keadaan penderita penyakit kardiovaskular.1,7,32,33
2.1.4.Kadar Fibrinogen Plasma
Pada penderita dislipidemia dimana terjadi hiperkolesterolemia, hipertrigliserida dan penurunan kadar kolesterol HDL, terjadi juga perubahan pada kadar fibrinogen. Halle mengatakan bahwa kadar fibrinogen meningkat pada pasien dengan peninggian kadar trigliserida dan kolesterol LDL. Demikian juga halnya pada penderita dengan kadar kolesterol HDL yang menurun. Kecepatan sintesa fibrinogen di hati ditingkatkan oleh glukosa dan FFA, terutama oleh palmitat. Hipotesa lain mengatakan bahwa partikel LDL kolesterol disintesa dan disekresi secara langsung oleh hati. Pada hiperfibrinogenemia dimana dijumpai peningkatan FFA dan trigliserida mungkin menyebabkan stimulasi baik fibrinogen dan apolipoprotein secara bersamaan.24,31,35
Ada beberapa cara untuk memeriksa kadar fibrinogen, seperti yang tertulis pada tabel :
Tabel 2.1. Metode pemeriksaan kadar fibrinogen.36
Method Principle
Gravimetry Fibrin clot weight Turbidimetry Fibrinogen fibrin
conversion
Total clottable fibrinogen Nitrogen content of the clot Clotting time Fibrinogen fibrin
conversion Radial imunodiffusion Ag – Ab raction
Viscometry Plasma vs serum viscosity
measurement Nephelometry Heat – precipitation
2.2. Sindroma Metabolik 2.2.1 Defenisi
Sindroma metabolik adalah kumpulan kelainan metabolik lipid dan karbohidrat yang ditandai oleh adanya penurunan HDL-kolesterol, peningkatan trigliserida, gula darah yang tinggi, resistensi insulin, obesitas, dan hipertensi.19,22,37,38
Pada tahun 1998, Dr Gerald Reaven mengemukakan tentang the
role of insulin resistance in human disease yang meliputi topik utama yaitu
adanya sejumlah tanda-tanda dan gejala sehingga muncul sindroma yang disebut “Sindrom X”, dan menghubungkan sindrom ini dengan resistensi insulin (RI) dia juga membuat hipotesa bahwa resistensi insulin dapat menjadi penyebab awal faktor resiko SM.10,39,40
Konsep dari SM telah ada sejak ±80 tahun yang lalu, pada tahun 1923, Kylin, seorang dokter Swedia, merupakan orang pertama yang menggambarkan sekumpulan dari gangguan metabolik, yang dapat menyebabkan resiko penyakit kardiovaskular aterosklerosis yaitu hipertensi, hiperglikemi dan gout.41
Tahun 1991, Zimmet mengemukakan obesitas sentral, masuk dalam sindrom dan mengubah nama sindrom X menjadi sindrom resistensi insulin atau sindroma metabolik. Pada tahun 1998 oleh World
Health Organization memakai istilah “Sindroma Metabolik” yang banyak
dipakai sampai sekarang ini.11
1. Kriteria The world Health Organization (WHO)
2. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP:ATP III).
3. International Diabetes Federation Criteria (IDF).
4. American Heart Association / National Heart, LUNG and Blood Institute Criteria (AHA/NHLBI).
5. The European Group for the Study of Insulin Resistance Definition (EGIR).
6. American College of Endocrinology Criteria (ACE)
Kriteria WHO 1999 menekankan adanya toleransi glukosa terganggu atau DM, dan atau resistensi insulin yang disertai sedikitnya dua faktor resiko lain yaitu hipertensi, dislipidemia, obesitas sentral dan mikroalbuminuria.42
Tabel 2.2. Kriteria Diagnosa SM menurut IDF 2005.43
Komponen SM Batasan
Obesitas LP≥94cm (pria Eropa)
LP>90cm (Pria Asia Selatan,Cina dan Jepang)
LP>80cm (wanita)
Trigliserida meningkat ≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/l) atau dalam pengobatan untuk trigliserida Kolesterol HDL rendah Pria < 40 mg/dl ; wanita < 50 mg/dl atau
Dalam pengobatan untuk kolesterol HDL Tekanan darah meningkat TDS ≥ 130 mmHg atau TDD ≥ 85 mmHg
atau dalam pengobatan hipertensi Kadar gula darah puasa
meningkat
> 100 mg/dl atau dalam pengobatan untuk kadar gula darah
Diagnosa Obesitas ditambah 2 komponen lain
Keterangan: LP: Lingkar Pinggang, HDL: High Density Lipoprotein, TDS: Tekanan Darah Sistole, TDD: Tekanan Darah Diastole
Komponen sindrom metabolik
WHO NCEP:ATPIII EGIR ACE AHA/NHL
BI Hipertensi TD≥140/90 mmHg TD≥130/85 mmHg atau sedang terapi antihipertensi TD≥140/90 mmHg atau sedang terapi antihipertensi TD≥130/85 mmHg atau sedang terapi antihipertensi TD≥130/85 mmHg atau sedang terapi antihipertens i Dislipidemia TG≥150mg/dL HDL<35mg/dL (pria) HDL<39mg/dL (wanita) TG≥150mg/dL atau sedang terapi menurunkan TG HDL<40mg/dL (pria) HDL<50mg/dL (wanita) atau sedang terapi menaikkan HDL TG>190 mg/dL atau HDL<40 mg/dL TG≥150mg/dL atau sedang terapi menurunkan TG HDL<40mg/dL(p ria) HDL<50mg/dL( wanita) atau sedang terapi menaikkan HDL TG≥150mg/ dL atau sedang terapi menurunkan TG HDL<40mg/ dL(pria) HDL<50mg/ dL(wanita) atau sedang terapi menaikkan HDL Obesitas IMT>30kg/m2 atau WHR>0,90 (pria) WHR>0,85 (wanita) LP > 102cm(pria) LP>88cm (wanita) LP ≥ 94cm (pria) LP ≥ 80cm (wanita) LP≥102cm (≥40in)pada pria LP≥ 88 cm(≥ 35 in) pada wanita Gangguan metabolisme glukosa DMT2 atau IGT KGDP≥110mg/dL atau sedang terapi
hiperglikemia KGDP≥110mg /dL KGDP 110-125mg/dL KGD2jamPP 140-200mg/dL KGDP≥100 mg/dL atau dinyatakan DM sebelumnya Lain-lain Mikroalbuminu ri atau Laju ekskresi albumin urin≥20μg/min atau ACR≥30mg/dL - Resisten Insulin atau hiperinsulinem ia Kriteria
Diagnosa DMT2 atau IGT ditambah 2 dari kriteria lain Dijumpai 3 dari komponen SM Resisten insulin diikuti dengan 2 atau lebih komponen SM Dijumpai minimal 3 dari komponen Keterangan: TD: Tekanan Darah, HDL: High Density Lipoprotein, TG: Trigliserida, LP: Lingkar Pinggang, DMT2: Diabetes Melitus Tipe 2, KGDP: Kadar Gula Darah Puasa, ACR: Albumin Creatinin Ratio.
Sedangkan hal terpenting pada SM menurut kriteria National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) adalah obesitas sentral . Pada obesitas sentral didapatkan lebih banyak asam lemak bebas yang akan mengakibatkan terjadinya resistensi insulin melalui hambatan terhadap reseptor insulin dan transport glukosa
kedalam sel, selain itu meningkatnya asam lemak bebas akan meningkatkan terbentuknya small dense LDL dan menurunnya HDL. Secara keseluruhan, berbagai kelainan akibat obesitas dan resistensi insulin mempermudah terjadinya aterosklerosis. Aterosklerosis mempunyai keterkaitan yang erat dengan penyakit kardiovaskular.44
2.2.2. Epidemiologi
Tercatat prevalensi tertinggi di dunia adalah penduduk asli Amerika, sekitar 60% pada wanita berusia 45-49 tahun dan 45% pada laki-laki berusia 45-49 tahun dengan memakai kriteria NCEP:ATP III. Di Prancis, SM pada usia 30-64 tahun <10% pada pria dan wanita, sedangkan pada umur 60-64 tahun sekitar 17,5%.41
Prevalensi SM sangat bervariasi dikarenakan banyak hal yang antara lain adalah ketidak seragaman kriteria yang digunakan, perbedaan ras atau etnis, jenis kelamin, dan umur. Peningkatan prevalensi obesitas secara langsung juga meningkatkan prevalensi SM.46,47
Penelitian Hooven dkk pada family Medicine Centre di Canada tahun 2004 yang menggunakan Kriteria NCEP ATP III dengan subjek penelitian berusia 40-60 tahun, menemukan prevalensi pria sebanyak 35% dan wanita sebanyak 32%, dan prevalensi yang lebih tinggi pada kelompok usia 50-60 tahun daripada kelompok usia 40-49 tahun.( Hooven
et al.,2006) Berdasar data National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, prevalensi SM di Amerika Serikat adalah 34% pada
Penelitian Soegondo (2004) menunjukkan prevalensi SM di Indonesia adalah 13,13%. Dalam penelitiannya yang dilakukan di Depok (2001) didapat prevalensi SM sebesar 25,7% pada pria dan 25% pada wanita, Soewondo dkk (2006) meneliti prevalensi SM dengan menggunakan NCEP:ATP III yang dimodifikasi dengan kriteria Asian sebagai kriteria SM di Jakarta. Didapati prevalensi 30,4% SM pada pria dan 25,4% pada wanita, prevalensi cenderung meningkat sesuai dengan kenaikan umur.20,37
Ervin R.B (2009) dari division of Health and Nutrition Examination Surveys ,prevalensi SM pada pria sebanyak 20% dan wanita 16% dengan usia dibawah 40 tahun, kemudian 41% pada pria dan 37% pada wanita dengan usia 40-59 tahun, 52% pada pria dan 54% pada wanita dengan usia 60 tahun.48
Prevalensi sindroma metabolik bervariasi di dunia, secara umum prevalensi sindroma metabolik meningkat sejalan dengan bertambahnya usia. Faktor resiko terjadinya sindroma metabolik meliputi ; 35,49
1. Obesitas.
2. Kurangnya aktivitas 3. Usia
4. Diabetes Melitus
5. Penyakit Jantung Koroner 6. Lipodystrophi
2.2.3.Etiologi Sindroma Metabolik
Etiologi SM belum dapat diketahui secara pasti . Suatu hipotesis menyatakan bahwa primer dari SM adalah resistensi insulin. Resistensi insulin didefinisikan sebagai suatu kondisi dijumpainya produksi insulin yang normal namun telah terjadi penurunan sensitifitas jaringan terhadap kerja insulin, sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai bentuk kompensasi sel Beta. Resistensi insulin mempunyai korelasi dengan timbunan lemak visceral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkar pinggang atau waist to hip ratio. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular diduga dimediasi oleh terjadinya stress oksidatif yang menimbulkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular dan pembentukan atheroma. Resistensi insulin ini sering mendahului onset dari diabetes tipe 2 dan mempunyai kontribusi dalam perkembangan terjadinya keadaan hiperglikemi. Dan resistensi insulin dijumpai pada sebagian besar pasien dengan SM. 8,12,45
2.2.4.Obesitas
Obesitas adalah suatu keadaan dimana ditemukan adanya kelebihan lemak dalam tubuh. Obesitas umumnya diakibatkan oleh ketidak seimbangan antara asupan dan penggunaan energi, dimana asupan lebih besar daripada penggunaan energi. Obesitas disebabkan oleh banyak hal tetapi terutama oleh faktor genetik dan lingkungan.16,22
Obesitas dapat diketahui dengan berbagai cara tetapi yang umum digunakan adalah Indeks Massa Tubuh (IMT). IMT menurut WHO dapat
dihitung dengan membagi berat badan dalam kilogram dengan tinggi badan dalam meter pangkat dua (kg/m2), dinyatakan obesitas jika IMT=30,0-39,9. Untuk Kelompok Asia Pasifik WHO menentukan IMT menjadi 25kg/m2. Selain dengan menentukan IMT, obesitas dapat juga diukur dengan menentukan distribusi jaringan lemak yaitu obesitas sentral atau perifer. Ada beberapa cara untuk menentukan obesitas sentral misalnya pemeriksaan rasio lingkar pinggang terhadap lingkar panggul dan pemeriksaan lingkar pinggang. Pemeriksaan lingkar pinggang adalah yang paling sederhana dan praktis. Diantara kedua pemeriksaan ini, IDF dan NCEP ATP III lebih merekomendasikan untuk menggunakan pemeriksaan lingkar pinggang sebagai pemeriksaan obesitas sentral. .Obesitas sentral atau abdominal atau visceral didapatkan lebih banyak sel lemak besar yang mempunyai ciri lebih resisten terhadap insulin dan lebih banyak mengandung reseptor adrenergik. Sebaliknya pada obesitas perifer, lebih banyak didapatkan sel lemak yang lebih kecil, dengan ciri yang lebih sensitif terhadap insulin dan mengandung lebih sedikit reseptor adrenergik.50,51
Tabel 2.4. Klasifikasi BMI untuk dewasa Asia.51
Klasifikasi IMT (kg/m2) Resiko
Co-morbidities
Underweight < 18,5 Rendah (Resiko tinggi masalah klinik lain)
Normal range 18,5-22,9 Sedang
Overwight • At risk • Obese I • Obese II >23 23 – 24,9 25 – 29,9 ≥30 Rendah Sedang Berat
Tabel 2.5. Klasifikasi IMT.37,50
Negara/grup etnis Lingkar pinggang (cm) pada
obesitas
Eropa Pria >94 Wanita >80
Asia Selatan Populasi China,
Melayu, dan Asia-India Pria >90 Wanita >80
China Pria >90 Wanita >80
Jepang Pria >85 Wanita >90
Amerika Tengah Gunakan rekomendasi Asia Selatan
hingga tersedia data spesifik
Sub-Sahara Afrika Gunakan rekomendasi Eropa
hingga tersedia data spesifik
Timur Tengah Gunakan rekomendasi Eropa
hingga tersedia data spesifik
2.2.5.Dislipidemia
Kadar HDL, LDL dan trigliserida adalah kriteria yang dipakai untuk diagnosis metabolik sindrom. Dimana terjadi peningkatan asam lemak ke hati yang juga menyebabkan peningkatan produksi very low density
trigliserida hepatik, namun pada kondisi fisiologis insulin lebih menghambat daripada meningkatkan sekresi VLDL ke sirkulasi sistemik.52,53
Pada Hipertrigliseridemia dapat terjadi penurunan isi ester kolesterol dari inti lipoprotein yang juga menyebabkan penurunan isi kolesterol HDL dengan peningkatan trigliserida (TG), menjadikannya partikel kecil dan padat, sebagian dari fungsi cholesterol ester transfer protein (CETP), menyebabkan peningkatan bersihan di sirkulasi. Peningkatan kadar kolesterol LDL dan trigliserida yang tinggi diikuti dengan penurunan kolesterol HDL mengakibatkan terjadinya peningkatan juga pada fibrinogen yang akhirnya dapat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular, hal ini telah cukup lama diketahui, tetapi mekanismenya masih belum jelas sampai sekarang.20,54
2.3.Patofisiologi Sindroma Metabolik
Pada obesitas sentral didapatkan lebih banyak asam lemak bebas dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) yang akan mengakibatkan terjadinya resistensi insulin melalui beberapa jalur antara lain pembentukan protein kinase C (PK-C) yang selanjutnya berpengaruh terhadap reseptor insulin dan juga melalui hambatan terhadap transport glukosa ke dalam sel. Semua pengaruh asam lemak bebas tersebut pada gilirannya akan menyebabkan terjadinya resistensi insulin.Resistensi insulin didefinisikan sebagai suatu kondisi dijumpainya produksi insulin yang normal namun
telah terjadi penurunan sensitifitas jaringan terhadap kerja insulin, sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai bentuk kompensasi sel Beta. Resistensi insulin ini sering mendahului onset dari diabetes tipe 2 dan mempunyai kontribusi dalam perkembangan terjadinya keadaan hiperglikemi. Dan resistensi insulin juga merupakan salah satu faktor yang berperan pada sebagian besar pasien dengan sindroma metabolic.7,8,55
Obesitas sentral juga berhubungan dengan profil lipid yang atherogenik, yaitu peningkatan kolesterol LDL, kolesterol total, VLDL dan trigliserida, serta penurunan kolesterol HDL. Hal tersebut disebabkan karena adanya resistensi insulin yang mengakibatkan terjadinya peningkatan aktifitas lipolisis dan menyebabkan meningkatnya kadar asam lemak bebas disirkulasi. Asam lemak bebas yang meningkat akan menyebabkan peningkatan trigliserida sehingga pembentukan VLDL juga meningkat. VLDL akan dipecah menjadi LDL yang kaya trigliserida dan sangat atherogenik. LDL ini juga akan mudah ditangkap oleh makrofag yang ada pada dinding pembuluh darah akibat disfungsi endotel dan adanya Monocyte Chemotractant Protein-1 (MCP-1) dan membentuk sel busa yang memudahkan terjadinya atherogenesis. Selain itu VLDL dengan bantuan Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP) akan memberikan trigliserida pada HDL sehingga HDL akan mengandung banyak trigliserida dan akan mengalami lipolisis oleh enzim hepatik lipase menjadi bentuk yang lebih kecil. Selanjutnya HDL yang telah mengalami
lipolisis akan masuk ke sirkulasi dan menjadi lebih mudah dikeluarkan oleh ginjal, akibatnya akan terjadi penurunan HDL.10,41,56
Obesitas juga menyebabkan resistensi insulin yang disebabkan oleh peningkatan TNF-α,leptin, IL-6, PAI-1 dan penurunan adiponektin. Selain PAI-1, jaringan adipose yang berlebihan juga meningkatkan pelepasan fibrinogen serum, faktor Von Willebrand, faktor VII dan thrombin sehingga mencetuskan keadaan protrombik yang dapat merangsang terjadinya atherogenesis dan menimbulkan kerentanan untuk mengalami kejadian kardiovaskular seperti sindroma koroner akut.14,17,57
Peningkatan tekanan darah berhubungan dengan obesitas dan biasanya terjadi pada resistensi insulin. Mekanisme penyebab utama terjadinya hipertensi pada obesitas diduga berhubungan dengan kenaikan volume tubuh, peningkatan curah jantung, dan menurunnya resistensi vaskular sistemik.58
Gambar 2.3. Patofisiologi penyakit kardiovaskular pada sindroma metabolik.59
2.4. Fibrinogen Sebagai Faktor Resiko pada Penyakit Kardiovaskular
Penelitian menunjukkan bahwa faktor-faktor pembekuan darah juga berpengaruh terhadap perkembangan aterosklerosis sedang peningkatan viskositas darah akan meningkatkan resiko thrombosis. Fibrinogen merupakan salah satu faktor pembekuan darah yang penting dan peningkatan kadar fibrinogen akan meningkatkan viskositas darah dan mengakibatkan peningkatan resiko penyakit kardiovaskular. Selain dari peningkatan viskositas, fibrinogen juga mengikat trombosit yang telah teraktivasi melalui glikoprotein IIb / IIIa sehingga terjadi agregasi trombosit. Kadar fibrinogen yang tinggi juga membuat formasi dari fibrin dan sebagai protein fase akut fibrinogen juga mempunyai peran dalam keadaan inflamasi.4,60
Halcox et al (2009) dalam penelitiannya mengatakan bahwa kadar fibrinogen yang berkisar 330-370 mg/dl dianggap meningkatkan resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Demikian pula Framingham Heart Study menyatakan bahwa hiperfibrinogenemia sebagai faktor resiko independen untuk terjadinya PJK, dimana pada perokok dengan kadar fibrinogen sebesar 312 mg/dl maka resiko infark miokard menjadi 6 kali lipat.(Kamath,2003; Kannel et al,1987). Penelitian PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster) mengatakan bahwa dengan adanya peningkatan kadar fibrinogen disertai peningkatan kadar LDL kolesterol maka resiko PJK menjadi 6 kali lipat (Lee,1993).4,61,62
Penelitian Ernst menyatakan bahwa peningkatan plasma fibrinogen juga mempertinggi resiko untuk terjadinya PJK, demikian juga dengan Tarallo yang juga menyatakan fibrinogen sebagai faktor independen pada PJK.63,64 2.5. Kerangka Konsep OBESITAS RESISTENSI INSULIN SINDROMA METABOLIK DISFUNGSI ENDOTEL Aktifasi platelet Thrombus FIBRINOGEN
