STUDI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN OBAT

(1)

STUDI KETERSEDIAAN

HAYATI SEDIAAN OBAT

(2)

PENGERTIAN

Ketersediaan hayati adalah pengukuran

kecepatan (rate) dan jumlah (amount) atau

derajat(extent) zat aktif yang masuk ke

sirkulasi sistemik dalam keadaan tidak

berubah setelah pemberian suatu bentuk

sediaan.

Mencakup dua pengertian :

Kecepatan

(3)

Sirkulasi sitemik :

Peredaran darah vena dan arteri, tidak termasuk vena

porta

Istilah ketersediaan hayati



ketersediaan biologi



ketersediaan sistemik ada karena, tidak adanya

kesetaraan terapetik diantara sediaan bermerek

dagang tidak sama denganzat aktif sama dalam bentuk

sediaan sama dan diberikan dengan dosis yang sama

(4)

Kurva berikut memperlihatkan ketidak- setaraan

terapetik tersebut

: Obat dalam plasma t _maks waktu c_maks c_maks c_maks

Gambar1 . Pengaruh intensitas penyerapan terhadap perubahan konsentrasi obat dalam darah

MEC MTC

Perbedaan intensitas absorbsi akan memberikan konsentrasi tertinggi (kadar puncak = C maks) berbeda, meskipun t maks sama

(5)

Perbedaan disposisi akan memberikan t maks maupun C maks yang berbeda Obat dalam darah t_maks t_maks t_maks MTC MEC waktu

Gambar 2. Pengaruh disposisi terhadap perubahan konsentrasi obat dalam darah

(6)

KESETARAAN



Kesetaraan farmakoklinik

kesetaraan antara 2 obat dengan mol kimia berbeda mempunyai

aktivitas intrisik sama dan secara in vivo bekerja pada mol

substrat yang sama.

contoh : bentuk garam atau ester suatu zat aktif



Kesetaraan Kimia

kesetaraan antara 2 obat yang sama dengan dosis dan cara yang

sama dengan bentuk sediaan sejenis.

contoh : tablet dengan kaplet



Kesetaraan Farmasetik

kesetaraan antara 2 bentuk sediaan yang sama serta memenuhi

persyaratan farmakope secara in vivo

(7)



Kesetaraan Biologik atau Bioekivalen

obat yang mempunyai kesetaraan kimia atau farmasetik, bila

diberikan dengan aturan yang sama akan memberikan

ketersediaan hayati yang sama pada setiap individu



Kesetaraan Klinik atau Terapetik

obat dengan kesetaraan farmakologi, kimia atau farmasetik, jika

diberikan pada subyek dengan aturan pakai sama akan

memberikan efektivitas terapetik sama serta toksisitas yang

sama.

(8)

Perbedaan ketersediaan hayati disebabkan oleh :



Sifat fisiko-kimia zat aktif yang digunakan (bentuk

kristal, ukuran partikel, bentuk garam/ ester, dsb)



Komposisi dan kualitas bahan baku



Cara pencampuran

(9)

Perbedaan – perbedaan tersebut menyebabkan

perbedaan kecepatan pelepasan & kecepatan

melarut zat aktif dari sediaan (untuk sediaan padat)

Mempengaruhi kecepatan & efisiensi absorpsi zat

aktif

(10)

Gambar 3. Kadar rata-rata dalam plasma pada pemberiaan 4 jenis sediaan kapsul kloramifenikol 0,5 gram pada subyek manusia

Obat dalam plasma (mg/mL)

(11)

TAHAPAN EVALUASI KETERSEDIAAN HAYATI

• KH absolut; ≈ 100 %, distr. sempurna, iv

• KH relatif; <100%, abs.dipengaruhi faktor sal.cerna, oral • Evaluasi KH:

- keragaman reaksi makhluk hidup - kesukaran penetapan kadar

- pengaruh subjek (hewan/manusia) - pengaruh btk sediaan

- pemahaman keberadaan obat dlm tubuh

→

kerja sama tim ( analis, farmasi, klinis, statistik,

(12)

Tujuan utama

• Dalam rangka pengembangan obat baru : untuk

menentukan cara pemberian & bentuk sediaan yang

sesuai suatu obat baru

• Setelah diputuskan pembuatan obat baru, menetapkan

mutu & pengaturan pemberiannya berkaitan dengan

penderita (frekwensi pemberian & besarnya dosis)

• Untuk membandingkan kesetaraan mutu obat sejenis

yang dihasilkan pabrik lain (produk inovator) 

untuk

kepentingan pendaftaran

(13)

• Persiapan :

- pemahaman farmakokinetika (distribusi, metabolisme dan ekskresi) secara kualitatif/kuantitatif

- pemilihan metode analisis; sensitif, selektif dan spesifik → linieritas, akurasi, presisi

- SOP teratur dan ketat meliputi pemilihan subjek, cara pemberian obat, urutan analisis

• Tujuan :

1. pengembangan obat baru; rute dan btk sediaan 2. penetapan mutu dan pengaturan kondisi penderita

3. ketentuan UU; pemastian kesetaraan mutu obat sejenis yg diproduksi pabrik berbeda, memungkinkan penggantian obat

(14)

1.Pengembangan obat baru

a. pemilihan btk sediaan; mencapai target tepat

b. cara pemberian yg optimum; meramalkan parameter farmakokinetika (distribusi dan disposisi obat)

- iv : nilai absolut

- per oral : fenomena penyerapan murni tanpa pengaruh btk sediaan (liberasi/disolusi)

- perbandingan hasil percobaan dgn berbagi btk sediaan → KH relatif (menjelaskan pengaruh btk sediaan terhdp

(15)

2. Perbandingan antar obat

- perbandingan KH utk sediaan dgn zat aktif sama; produk inovator/pembanding

- pengakuan kesamaan karakter obat diberbagai negara - mencerminkan nilai KH relatif obat yg diteliti thd inovator 3. Memenuhi ketentuan

- peraturan pemerintah/UU

(16)

PEMILIHAN PERCOBAAN

-

Penelitian ideal; resiko ketidak sesuaian dgn tujuan terapetik, teknik

sederhana dan terjangkau

-

Penelitian mahal; mudah dilaksanakan dan menguntungkan

PERTIMBANGAN PERCOBAAN

1. pemilihan subjek; jenis dan kriteria

2. pemilihan cara pemberian; mempengaruhi data dan penilaian 3. pemilihan cuplikan analisa; seksama dan sesuai hipotesa, metode tepat

(17)

1. Pemilihan subjek

• manusia → paling tepat,

kriteria :

- sehat (jasmani/rohani), usia produktif (± 20-50 thn), pria/wanita, BB normal, sedapat mungkin tdk

merokok/alkohol/narkotika, pemeriksaan klinis baik

catatan: tdk menanggung resiko khusus saat penelitian dan tdk memberikan keragaman hasil penelitian

perhatian : - interaksi obat; kekacauan data

farmakokinetika → perub.kriteria KH - perub.molekul obat sec.in vivo akibat

interaksi

(18)

• hewan;

- jika penelitian pd manusia menyebabkan

efek/ketergantungan yg tdk sesuai dgn tujuan terapi - utk penelitian pendahuluan pengembangan obat baru

- kriteria yg mendekati kesamaan relatif pd cara pemberian obat dan mekanisme abs. pd manusia

2. Pemilihan cara pemberian

• Dosis tunggal atau ganda; tergantung dosis lazim,

kemungkinan pelaksanaan, keuntungan dan kerugian

• Posologi; dosis lazim berbeda maka hs mendekati posolosi

(19)

• Aturan pemberian

- jadwal; waktu relatif sama utk setiap subjek dgn jenis obat yg sama

- rentang waktu (obat pertama hrs tlh habis dari tubuh sblm pemberian berikutnya)

- aturan pemakaian; secara acak

- waktu pemberian; subjek dlm keadaan puasa ± 12 jam sblm pemberian obat (menghindari pengaruh makanan)

- keadaan subjek; jika sdg mengalami masa penyenbuhan maka hrs diperhatikan bahwa pengobatan berjalan normal selama percobaan

(20)

3. Pemilihan cuplikan analisa

• seksama dgn pertimbangan etika

• unsur yg dianalisa; zat aktif atau metabolit

• analisis cairan biologis; darah (total atau plasma), urin (ekskresi

ginjal)

• tahapan analisis; pengambilan cupilkan dipengaruhi dosis

- dosis ganda : periode pengamatan antara dua pemberian berurutan

- dosis tunggal : sedini mungkin (t₀), sering dan lama/panjang ( 5 x sblm Cmaks, 5 x diantara Cmaks, 5 x selama penurunan

(21)

Parameter ketersediaan hayati

( menggunakan data darah )

i.

Kadar puncak ( C maks )

- menunjang kadar obat tertinggi di dalam sirkulasi sistemik

- umumnya di nyatakan dalam µg / ml )

- C maks sering kali di hubungkan terhadap intensitas aktivitas

biologis & sebaiknya melebihi MEC, tapi kurang dari MTC

ii.

Waktu untuk mencapai C maks ( t maks )

- menyatakan lamanya waktu yang di perlukan untuk mencapai

C maks.

- t maks menunjang onsert ( mula kerja ) & merupakan

(22)

iii. Luas di bawah kurva ( AUC = area under the curve )

- menyatakan luas di bawah kurva konsentrasi Vs waktu.

- Secara total & integral, di nyatakan dengan satuan µg / ml x jam.

- Merupakan perkiraan kasar terhadap jumlah obat yang di absorpsi

(23)

Jika menggunakan data urin :

i. Du

~

_{: jumlah obat kumulatif yang di ekskresikan ke}

dalam urin

ii. dDu / dt : kecepatan ekskresi obat ke dalam urin

iii.

t

~

_{: waktu yang diperlukan untuk mencapai ekskresi}

(24)

Pengukuran ketersediaan hayati

Ada 2 cara yang dapat di lakukan yaitu :

1. Cara absolut

2. Cara relatif

Cara absolut = cara mutlak

- ketersediaan hayati za aktif sediaan yang akan di tentukan ( misal : sediaan tablet

di berikan per oral ) di ukur dengan membandingkan parameter ketersediaan hayatinya terhadap sediaan dengan zat aktif yang sama yang di berikan I . V pada cara ini yang di tentukan hanya efisiensi abs memakai parameter AUC

menggunakan pers sbb :

Untuk data darah

F = AUC s x Di.v AUC _{I . V} D s

(25)

AUC s = luas di bawah kurva yang diperoleh setelah pemberian sediaan obat yang di periksa

AUC _{I .V} = luas di bawah kurva yang diperoleh setelah pemberian obat secara I . V

F = efisiensi abs ≈ fraksi dosis yang di abs Untuk data urin :

F = Du~ _{. s} _{x D} I . V

Du ~

I . V D s

Du = jumlah obat total yang di ekskresi melalui urin

Nilai efisiensi abs yang diperoleh dengan cara ini berkisar 0 – 1 : 0 < F < 1 atau D < F < 100 %

(26)

Cara relatif = Cara komparatif

Membandingkan parameter ketersediaan hayati dari suatu

bentuk sediaan yang akan di tentukan terhadap parameter

ketersediaan hayati sediaan inovator ( standar ). Pada cara ini

selain membandingkan F ( efisiensi abs ) juga C maks & T

maks dapat di bandingkan.

Untuk data darah :

F rel = AUC _uji x Dosis _st

AUC _st Dosis_uji

Untuk data urin :

F rel = Du ~ _uji _{x Dosis st}

Du ~ _{st Dosis uji}

Keterangan = cara absolut

Nilai efisiensi abs yang diperoleh dengan cara ini bisa > 1 atau > 100 %

F < 1 > 1 atau F < 100 % > 100%

Kerugiannya : karena kadar obat dalam darah jauh lebih besar  kemungkinan toksik

(27)

Absolute Bioavailability of Nimodipine for different routes:

Oral : 1.17 % Nasal : 67.4 %

(28)

CONTOH SOAL

Satu sediaan baru diuji bioavailabilitasnya terhadap 12 orang sukarelawan sehat. Masing2 sukwan menerima tablet dengan dosis 200 mg, 5 mL larutan yang menagndung dossi 200 mg, dan injeksi i.v dengan dosis 50 mg. Plasma sukwan diambil secara periodik hingga jam ke 48 dan nilai AUC dari waktu 0-48jam seperti terlihat pada Tabel.

a. Tentukan nilai bioavailabilitas absolut sediaan tablet