EVALUASI KETERSEDIAAN HAYATI SEDIAAN OBAT

(1)

EVALUASI

KETERSEDIAAN

HAYATI SEDIAAN

(2)

PENGERTIAN

Ketersediaan hayati adalah pengukuran

kecepatan (rate) dan jumlah (amount)

atau derajat(extent) zat aktif yang masuk

ke sirkulasi sistemik dalam keadaan

tidak berubah setelah pemberian suatu

bentuk sediaan.

Mencakup dua pengertian :

➢

Kecepatan

(3)

PENGERTIAN

Sirkulasi sitemik :

Peredaran darah vena dan arteri, tidak

termasuk vena porta

Istilah ketersediaan hayati  ketersediaan

biologi  ketersediaan sistemik ada

karena, tidak adanya kesetaraan

terapetik diantara sediaan bermerek

dagang tidak sama denganzat aktif

sama dalam bentuk sediaan sama dan

diberikan dengan dosis yang sama

(4)

PENGERTIAN

Kurva berikut memperlihatkan

ketidak-setaraan terapetik tersebut :

Obat dalam plasma t _maks waktu c_maks c_maks c_maks

Gambar1 . Pengaruh intensitas penyerapan terhadap perubahan konsentrasi obat dalam darah

MEC MTC

(5)

Perbedaan intensitas absorbsi akan memberikan konsentrasi tertinggi (kadar puncak = C maks) berbeda, meskipun t maks sama

Perbedaan disposisi akan memberikan t maks maupun C maks yang berbeda Obat dalam darah t_maks t_maks t_maks MTC MEC waktu

gambar 2. Pengaruh disposisi terhadap perubahan konsentrasi obat dalam darah

(6)

KESETARAAN



Kesetaraan farmakoklinik

kesetaraan antara 2 obat dengan mol kimia berbeda

mempunyai aktivitas intrisik sama dan secara in vivo

bekerja pada mol substrat yang sama.

contoh : bentuk garam atau ester suatu zat aktif



Kesetaraan Kimia

kesetaraan antara 2 obat yang sama dengan dosis dan

cara yang sama dengan bentuk sediaan sejenis.

contoh : tablet dengan kaplet



Kesetaraan Farmasetik

kesetaraan antara 2 bentuk sediaan yang sama serta

memenuhi persyaratan farmakope secara in vivo

(7)

KESETARAAN



Kesetaraan Biologik atau Bioekivalen

obat yang mempunyai kesetaraan kimia atau farmasetik,

bila diberikan dengan aturan yang sama akan

memberikan ketersediaan hayati yang sama pada setiap

individu



Kesetaraan Klinik atau Terapetik

obat dengan kesetaraan farmakologi, kimia atau

farmasetik, jika diberikan pada subyek dengan aturan

pakai sama akan memberikan efektivitas terapetik sama

serta toksisitas yang sama.

(8)

Perbedaan ketersediaan hayati

disebabkan oleh :

❖

Sifat fisiko-kimia zat aktif yang

digunakan (bentuk kristal, ukuran

partikel, bentuk garam/ ester, dsb)

❖

Komposisi dan kualitas bahan baku

❖

Cara pencampuran

(9)

Perbedaan – perbedaan tersebut

menyebabkan perbedaan kecepatan

pelepasan & kecepatan melarut zat aktif

dari sediaan (untuk sediaan padat)

Mempengaruhi kecepatan & efisiensi

absorpsi zat aktif

(10)

Gambar 3. Kadar rata-rata dalam plasma pada pemberiaan 4 jenis sediaan kapsul kloramifenikol 0,5 gram pada subyek manusia

Obat dalam plasma (mg/ml)

(11)

Tujuan penelitian ketersediaan

hayati:



Dalam rangka pengembangan obat baru : untuk

menentukan cara pemberian & bentuk sediaan

yang sesuai suatu obat baru



Setelah diputuskan pembuatan obat baru,

menetapkan mutu & pengaturan pemberiannya

berkaitan dengan penderita (regiaira dosis =

frekwensi pemberian & besarnya dosis)



Untuk membandingkan kesetaraan mutu obat

sejenis yang dihasilkan pabrik lain (produk

inovator)  untuk kepentingan pendaftaran

(12)

Parameter ketersediaan hayati

( menggunakan data darah )

i. Kadar puncak ( C maks )

- menunjang kadar obat tertinggi di dalam sirkulasi sistemik

- umumnya di nyatakan dalam µg / ml )

- C maks sering kali di hubungkan terhadap

intensitas aktivitas biologis & sebaiknya melebihi MEC, tapi kurang dari MTC

ii. Waktu untuk mencapai C maks ( t maks )

- menyatakan lamanya waktu yang di perlukan untuk mencapai C maks.

- t maks menunjang onsert ( mula kerja ) & merupakan

perkiraan kasar terhadap kecepatan abs. ( satuan t maks : jam )

(13)

iii. Luas di bawah kurva ( AUC = area under the

curve )

- menyatakan luas di bawah kurva

konsentrasi Vs waktu.

- Secara total & integral, di nyatakan dengan

satuan µg / ml x jam.

-

Merupakan perkiraan kasar terhadap

jumlah obat yang di absorpsi

- merupakan derajat ( extent ) ketersediaan

hayati.

(14)

Jika menggunakan data urin :

i. Dv

~

_{: jumlah obat kumulatif yang di ekskresikan}

ke

dalam urin

ii. dDv / dt : kecepatan ekskresi obat ke dalam

urin

iii.

t

~

: waktu yang diperlukan untuk

mencapai ekskresi uriner maks

(15)

Pengukuran ketersediaan hayati

Ada 2 cara yang dapat di lakukan yaitu : 1. Cara absolut

2. Cara relatif

Cara absolut = cara mutlak

- ketersediaan hayati Z.a sediaan yang akan di

tentukan ( misal : sediaan tablet di berikan per oral ) di ukur dengan membandingkan parameter ketersediaan hayatinya terhadap sediaan Z.a yang sama yang di berikan I . V pada cara ini yang di tentukan hanya efisiensi abs memakai parameter AUCmenggunakan pers sbb :

Untuk data darah

F = AVC s x Di.v

(16)

AUC s = luas di bawah kurva yang diperoleh setelah pemberian sediaan obat yang di periksa

AUC _{I .V}= luas di bawah kurva yang diperoleh setelah pemberian obat secara I . V

F = efisiensi abs ≈ fraksi dosis yang di abs Untuk data urin :

F = Dv~ _{. s} _{x D} I . V

Dv ~

I . V D s

Dv = jumlah obat total yang di ekskresi melalui urin

Nilai efisiensi abs yang diperoleh dengan cara ini berkisar 0 – 1 :

(17)

Cara relatif = Cara komparatif

Membandingkan parameter ketersediaan hayati dari suatu bentuk sediaan yang akan di tentukan terhadap parameter ketersediaan hayati sediaan inovator ( standar ). Pada cara ini selain membandingkan F ( efisiensi abs ) juga C maks & T maks dapat di bandingkan.

Untuk data darah :

F rel = AUC _uji x Dosis _st AUC _st Dosis_uji Untuk data urin :

F rel = Dv ~ _uji _{x Dosis st}

Dv ~ _{st Dosis uji}

Keterangan = cara absolut

Nilai efisiensi abs yang diperoleh dengan cara ini bisa > 1 atau > 100 %

F < 1 > 1 atau F < 100 % > 100% Kerugiannya : karena kadar obat dalam darah jauh lebih

(18)

Keterangan = cara absolut

Nilai efisiensi abs yang diperoleh

dengan cara ini bisa > 1 atau > 100 %

F < 1 > 1 atau

F < 100 % > 100%

Kerugiannya : karena kadar obat dalam

darah jauh lebih besar  kemungkinan

toksik

(19)

4. Protokol pemberian obat & waktu sampling

- subjek harus di puasakan selama 12 jam sebelum pemberian obat yaitu untuk menghindari pengaruh makanan terhadap disposisi obat

- Waktu pemberian obat yang paling baik adalah pukul 08.00 yaitu karena subjek harus di puasakan

- Interval waktu pemberian antara 1 sediaan dengan sediaan lainnya harus panjang . Idealnya penberian

sediaan berikutnya setelah semua Z.a / metabolitnya sah di eliminasi sempurna

Untuk pemberian dosis tunggal biasanya 6 x t ½

eliminasisah cukup, sebaiknya 10 – 20 x t ½ eliminasi ( terutama untuk metabolitnya )

- Frekuensi sampling : untuk data darah idealnya 15 kali tddr. 5 titik pada fase absorpsi, 5 titik pada fase sekitar puncak & 5 titk pada fase elimiasi, julah ini dapat

diperkecil yaitu 9 x masing – masing 3 titik tiap fase.

- Lamanya sampling 2- 3 x t ½ eliminasi sejak konsentrasi obat mulai turun

(20)

5. Senyawa yang akan di analisa & metode analisa

- senyawa asalnya, metabolit atau campran keduanya

bisa saja di lakukan

- Untuk mendapatkan gambaran knsentrasi efektif minimum sebaiknya senyawa aktif yang ditentukan ( senyawa aktif bisa berupa senyawa asal atau

metabolitnya )

- Metode analisa yang di gunakan harus peka & spesifik

6. Analisis cairan biologis

- Darah : penentuan kadar obat dalam darah adalah

pilihan ideal

- Tergantung dari mol yang di analisis & afinitasnya terhadap substrat biologis, maka penentuan kadar dapat di lakukan terhadap darah legkap / total atau plasma.

- Ekskresi yaiu Urin : dapat encerminkan keadaan

darah yang melalui ginjal yaitu pengeluaran kumulatif zat aktif atau metabolit )

- sulit untuk mendapat gambaran kecepatan absorbsinya