FISIOLOGI
PENUAAN
FISIOLOGI PENUAAN
Sunarno
MADINA
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara apapun,
Termasuk dengan cara penggunaan mesin fotokopi, tanpa izin sah dari penerbit Cetakan 2016-1
2016.01 MDM
Dr. Sunarno, S.Si., M.Si
FISIOLOGI PENUAAN
Hak Penerbit pada CV Madina, Semarang Desain cover dan layout oleh Saifur Rijal Dicetak di Pinter Berkah Berjaya
CV MADINA
Kantor Pusat : Jl. Bulusan XI/5
Perum Korpri Tembalang Semarang
Tel/Fax : (024) 76482660
Puji syukur penulis panjatkan kepada Alloh SWT, Tuhan yang Maha Kuasa dan Maha yang memiliki ilmu, meliputi alam semesta dengan segala isinya yang telah membimbing dan memberikan hidayah penulis sehingga akhirnya penulis dapat menyajikan buku ini dihadapan para pembaca sekalian, terutama pembaca yang menekuni bidang kompetensi yang terkait dengan materi utama dalam buku ini.
Untuk mengetahui lebih jauh tentang kandungan buku ini, tentunya akan penulis sampaikan ringkasan secara umum buku ini agar pembaca dapat mengenal lebih awal pembahasan utama yang terkandung di dalamnya sehingga pembaca akan lebih tertarik untuk membacanya. Buku ini berisi beberapa materi yang membahas secara sistematik tentang dasar fisiologi penuaan. Pokok bahasan dalam buku disusun berdasarkan urutan abjad sehingga membuat buku ini lebih menarik. Beberapa pokok bahasan yang terkandung dalam buku ini antara lain menjelaskan pembahasan tentang, stres kelenjar hipofisis dan adrenal, adaptasi dan umur panjang, kelenjar endokrin,
hormon dan messenger kimiawi, kajian fungsi endokrin, kelenjar adrenal, perubahan hormon-hormon adrenokortek yang terkait dengan penuaan, baik dalam kondisi metabolisme basal maupun kondisi stres. Selain itu disajikan pula pokok bahasan tentang glukokortikoid, pengobatan dengan penggantian DHEA dan steroid seks adrenal, mineralokortikoid, reseptor-reseptor steroid adrenal, regulasi sekresi adrenokortikal, medulla adrenal dan berbagai macam perubahan seiring dengan penuaan. Secara spesifik disajikan pula pembahasan yang memuat tentang perbedaan kemampuan respons jaringan target, hormon pertumbuhan, hormon pelepas hormon pertumbuhan dan somatostatin, pengobatan dengan penggantian GH, somatostatin, insuline-like growth factor-1 (IGF-1), gonadotropin dan tirotropin, prolaktin, vasopresin (ADH) dan oksitosin, stres dan adaptasi. Buku ini semakin lengkap, karena di bagian akhir dari buku ini memuat pembahasan tentang peranan aksis hipothalamus-hipofisis-adrenal dalam merespons stres, respons fisiologis terhadap stres, allostasis atau hormesis yang berisi penjelasan tentang strategi membuat stres tiruan.
Semarang, 23 Juni 2016
Halaman Judul Kata Pengantar Daftar Isi
BAB I. Penuaan dan Penurunan Fungsi Sistem Endokrin
1.1 Penuaan Sistem Endokrin
1.2 Kelenjar Endokrin, Hormon dan Messenger Kimiawi
1.3 Kajian Fungsi Endokrin
BAB II. Penuaan Kelenjar Adrenal
2.1 Kelenjar Adrenal
2.2 Perubahan Hormon-Hormon Adrenokortek terkait dengan Penuaan dalam Kondisi Metabolisme Basal dan Kondisi Stres 2.3 Glukokortikoid
2.4 Pengobatan dengan Penggantian DHEA dan Steroid Seks Adrenal
2.5 Mineralokortikoid
2.6 Reseptor-Reseptor Steroid Adrenal
i v vii 1 3 5 11 14 15 20 22 22
BAB III. Regulasi Sekresi Hormon Adrenokortikal
3.1 Hormon Adrenokortikal 3.2 Fungsi Medula Adrenal
BAB IV. Tanda – Tanda Penuaan
4.1 Berbagai Macam Perubahan Seiring dengan Penuaan
4.2 Perbedaan Kemampuan Respons Jaringan Target 4.3 Kelenjar Hipofisis
4.4 Perubahan GH, GHRH, dan Somatostatin 4.5 Insuline-Like Growth Factor-1 (IGF-1) 4.6 Gonadotropin dan Tirotropin
4.7 Prolaktin
4.8 Vasopresin (ADH) dan Oksitosin
BAB V. Respons Penuaan
5.1 Stres dan Adaptasi
5.2 Peranan Aksis Hipothalamus-Hipofisis-Adrenal dalam Merespons Stres
5.3 Respons Fisiologis terhadap Stres 5.4 Allostasis atau Hormesis
BAB VI. Terapi Penuaan
6.1 Terapi dengan Growth Hormone 6.2 Terapi dengan Daging Ikan Gabus
6.3 Respons Ultrastruktur Mitokondria setelah pemberian Daging Ikan Gabus
Daftar Pustaka 27 29 33 36 38 39 46 48 48 48 51 54 61 63 71 74 78 93
1.1 Penuaan Sistem Endokrin
Sistem endokrin, seperti halnya sistem saraf merupakan sistem yang berfungsi dalam proses regulasi terjadinya respons fisiologis terhadap sinyal-sinyal dari lingkungan. Kemampuan merespons sinyal dari lingkungan merupakan faktor penting dalam meningkatkan keberlanjutan reproduksi dan sintas suatu makhluk hidup. Penuaan sering dikaitkan dengan penurunan fungsi fisiologis yang berkaitan dengan sistem endokrin. Berbagai macam faktor diketahui menjadi penyebab terjadinya penuaan, yang meliputi: a. Menurunnya kemampuan melakukan adaptasi, baik terhadap
kondisi lingkungan dalam tubuh (internal) maupun kondisi lingkungan di luar tubuh (eksternal), terutama dibawah kondisi stres.
b. Menurunnya fungsi reproduksi pada hewan jantan dan tertundanya reproduksi pada hewan betina.
Setiap tahap awal dan akhir dalam periode masa hidup,
PENUAAN DAN PENURUNAN FUNGSI
SISTEM ENDOKRIN
perkembangan dan penuaan mempunyai hubungan erat dengan perubahan fungsi endokrin. Perubahan kondisi tersebut telah diketahui mempunyai pengaruh terhadap produksi hormon di dalam tubuh. Perubahan tingkat seluler dan molekuler merupakan bentuk respons yang banyak ditemukan seiring terjadinya proses penuaan (senescence), walaupun tidak semua bentuk perubahan tersebut merupakan indikasi penuaan. Perubahan kandungan hormon di dalam tubuh dapat mempengaruhi penurunan fungsi dan ketidakstabilan proses regulasi yang akhirnya memicu munculnya berbagai jenis penyakit pada saat umur tua dan berdampak pada penurunan harapan masa hidup.
Berbagai macam penelitian telah dilakukan untuk mengetahui keterkaitan aspek klinis, fisiologis, maupun biokimia terhadap fungsi endokrin. Teknik terbaru untuk mempelajari mutasi aatau gangguan genetik yang berdampak pada penurunan fungsi endokrin dilakukan dengan menggunakan pendekatan rekayasa genetika, biologi struktural dan molekuler, dan pembuatan hewan model knock out dan transgenik. Untuk mempelajari penurunan fungsi endokrin yang berkaitan dengan sistem fisiologis telah banyak diteliti tentang aksis hipothalamus-hipofisis-kelenjar adrenal (HHA), karena aksis HHA merupakan sistem dengan fungsi sangat penting, yaitu melakukan koordinasi dan regulasi terhadap proses-proses fisiologis yang terjadi di dalam tubuh. Kompenen aksis HHA meliputi, bagian kortek dan medula dalam kelenjar adrenal. HHA sering diartikan secara spesifik dengan komponen-komponen yang terlibat dalam koordinasi dan regulasi proses-proses fisiologis meliputi, bagian kortek kelenjar adrenal dan hormon-hormon steroid yang dihasilkan oleh bagian
tersebut, dan atau komponen medula kelenjar adrenal dan neurotransmiter katekolamin yang dihasilkan, yang merupakan bagian dari sistem saraf simpatis. Aksis HHA diregulasi melalui mekanisme umpan balik (feed back mechanism). Selain itu, juga telah dikenalkan teknik baru untuk mendeteksi sinyal hormon yang dapat digunakan untuk mengkaji fenomena pertumbuhan, perkembangan dan reproduksi. Selanjutnya, dengan memahami patologi sistem endokrin manusia melalui mutasi gen yang terjadi pada hewan model diharapkan dapat menyediakan informasi sangat penting terkait fenomena yang berkaitan dengan penuaan sistem endokrin.
1.2 Kelenjar Endokrin, Hormon dan Messenger Kimiawi
Berbagai macam hormon memiliki ciri-ciri yang sangat spesifik dan kompleks. Sebagai senyawa yang sangat spesifik, hormon-hormon melakukan aksi secara fungsional sebagai mediator kimiawi dalam tubuh yang mempunyai peran penting dalam proses regulasi endokrin terhadap fungsi tubuh. Peran penting hormon secara umum dengan melibatkan aksis HHA. Hormon-hormon yang dihasilkan oleh aksis HHA mampu memberi respons untuk kepentingan komunikasi sejumlah sel, baik di dalam tubuh pada organisme yang sama atau organisme yang berbeda yang terdapat di lingkungan tempat hidupnya.
Hipotalamus terletak di bagian dalam otak, tepatnya di bagian tengah (midbrain) dan mempunyai peran penting dalam proses regulasi beberapa tingkah laku yang bersifat kompleks, seperti ritme kelenjar endokrin, denyut jantung, saraf autonom, dan fungsi metabolik. Adapun kelenjar hipofisis berfungsi mensekresikan
beberapa hormon yang menstimulasi jaringan target perifer, kelenjar endokrin lainnya, organ atau jaringan yang spesifik. Lokasi hipofisis berada disekitar hipotalamus yang terhubung melalui sistem pembuluh darah, sistem portal dan melalui koneksi sel-sel saraf secara langsung. Kondisi tersebut menjadikan hipofisis merupakan kelenjar yang terletak tepat pada posisi pertengahan antara sistem saraf dan endokrin. Sejumlah kelenjar endokrin, seperti kelenjar adrenal berfungsi meregulasi aspek-aspek tertentu dalam proses metabolisme, seperti tingkah laku, fungsi saraf dan imun, serta homeostasis. Kelenjar endokrin, baik hipofisis maupun adrenal tidak dapat melakukan aksi dalam kondisi diisolasi melalui percobaan secara in vitro. Fungsi kedua kelenjar tersebut tergantung sinyal-sinyal neuroendokrin yang dihasilkan oleh sel-sel neurosekretoris pada hipotalamus. Selain itu, kelenjar endokrin juga tergantung status fungsional dari sel-sel target. Penuaan atau penurunan fungsi endokrin sangat dipengaruhi oleh perubahan-perubahan yang terjadi di dalam tubuh, antara lain:
a. Perubahan yang terjadi pada salah satu kelenjar endokrin
b. Perubahan yang terjadi pada beberapa kelenjar endokrin yang terjadi secara bersamaan
c. Perubahan yang terjadi pada sistem tubuh lainnya, seperti pada sistem saraf, sistem imun, dan sistem kardiovaskuler
d. Perubahan komposisi dan metabolisme tubuh
e. Perubahan respons seluler dan molekuler terhadap sel-sel target dan jaringan
Penuaan sistem endokrin merupakan kasus yang menarik yang dapat dikaji dengan cara membuat konstruksi biologi, seperti desains
eksperimen yang spesifik tentang penuaan. Desains eksperimen dapat dilakukan dengan memodifikasi berbagai cara sesuai dengan tujuan dan kebutuhan penelitian. Manipulasi dalam eksperimen hewan dan penyakit pada manusia, merupakan tantangan untuk menghasilkan sebuah data penelitian yang valid. Sejumlah variabel yang sering digunakan dalam membuat desain eksperimen tentang penuaan, antara lain:
1. Pengaruh stres, obat, penyakit dan cara pengobatan (medications)
2. Pengaruh hereditas dan lingkungan 3. Pengaruh pola makan (diet) dan latihan
1.3 Kajian Fungsi Endokrin
Evaluasi terhadap fungsi endokrin sangat penting dilakukan secara periodik dengan beberapa alasan, antara lain:
a. Aksi-aksi hormonal mempengaruhi beberapa bagian tubuh secara bersamaan
b. Hormon-hormon meregulasi respons yang dibentuk oleh sinyal internal (ekspresi gen) dan eksternal (lingkungan) untuk meningkatkan reproduksi dan memelihara kondisi homeostasis c. Efisiensi terhadap respons hormon yang bersifat integratif
tersedia secara optimal selama masa dewasa seksual (adulthood) atau umur lanjut dan hal ini merupakan strategi untuk adaptasi dan mempertahankan keberlanjutan hidup. Komunikasi sel-sel endokrin dimediasi oleh hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin. Hormon-hormon yang disekresikan, dilepaskan dan bersirkulasi melalui pembuluh darah
dan beraksi pada sel-sel target yang jaraknya cukup jauh. Beberapa kelenjar endokrin yang telah diketahui, meliputi hipofisis, adrenalin, tiroid, paratiroid, pankreas, testis, dan ovarium. Sel-sel lain atau kelompok sel tertentu melakukan aksi dengan komunikasi parakrin. Sel-sel ini, diselingi oleh sejumlah sel lain, menghasilkan sekret ke dalam matriks ekstraseluler, yaitu hormon-hormon yang mempengaruhi sel-sel tetangganya. Contoh sel-sel yang menghasilkan hormon yang berperan dalam komunikasi parakrin adalah sel-sel pankreas (melakukan sekresi endokrin dan parakrin), sel-sel mukosa usus halus atau intestinum yang menghasilkan prostaglandin. Sel-sel sekretoris diduga juga melakukan aksi melalui komunikasi autokrin, dimana sel-sel tersebut mensekresikan
messenger kimiawi yang berikatan dengan reseptor terhadap sel-sel
yang sama-sama menghasilkan messenger kimiawi. Sel-sel lain juga dikatahui mempunyai aksi lain, yaitu melalui juxtacrine
comunication, dimana sel-sel tersebut mempunyai aksi secara
langsung terhadap sel-sel tetangga.
Beberapa neurotransmiter, seperti epinefrin dan norepinefrin juga mempunyai messenger kimiawi. Messenger kimiawi penting lainnya, seperti sitokin, hormon-hormon timus (timic hormones), reseptor-reseptor membran, faktor-faktor tumbuh dan apoptosis meregulasi fungsi hematopoietik dan imun. Messenger kimiawi yang sangat penting, berasal dari jenis amina, asam-asam amino, steroid, polipeptida, protein dan beberapa contoh lainnya. Dalam bagian tubuh yang berbeda, messenger kimiawi dapat berfungsi sebagai neurotransmiter, mediator parakrin, dan neurohormon.
melakukan pengukuran noninvasif yang bersifat relatif, baik pada darah, urin, saliva atau dibawah kondisi metabolisme basal (resting or
steady state) serta dibawah kondisi stress (under stress).
Dengan melakukan pengukuran hanya terhadap beberapa parameter tersebut, kajian masih belum bersifat lengkap dan penarikan kesimpulan belum tepat. Evaluasi endokrin harus mengkaji beberapa tingkat aksi hormon dan juga harus mengkaji hubungan antara sistem endokrin dengan berbagai sistem tubuh lainnya, terutama sistem saraf dan sistem imun, interaksi reseptor hormon pada sel target, dan kejadian-kejadian molekuler yang terjadi di dalam sel. Perubahan yang mempunyai keterkaitan dengan bertambahnya umur tidak bisa terlepas oleh adanya kerusakan secara fisiologis. Sejumlah perubahan kecil diduga dapat menyebabkan desinkronisasi dan ketidaktepatan sinyal pada sel target atau molekul dan merubah aksi-aksi hormon. Faktor-faktor yang dilibatkan dalam pembuatan model protokol eksperimen, seperti ukuran sampel, derajad kesehatan dan seks untuk mengkaji fungsi endokrin, diduga juga mempengaruhi perubahan evaluasi yang terjadi seiring dengan bertambahnya umur.
Pendekatan umum yang sesuai untuk mengkaji penuaan endokrin pada hewan adalah melalui pendekatan dengan memperhatikan prinsip kehati-hatian. Pendekatan umum ini dapat diimplementasikan dengan mudah dengan menggunakan hewan model dan dengan menggunakan sel-sel atau jaringan yang dikultur secara in vitro. Perubahan yang terjadi seiring dengan penuaan diduga terjadi pada semua tingkatan pada sistem endokrin. Untuk tingkat kelenjar endokrin, menurunnya berat disebabkan karena adanya atropi, fibrosis dan perubahan vaskuler yang terjadi dalam sebagian besar kelenjar dengan atau tanpa terjadinya tumor atau adenoma kelenjar.
Dibawah kondisi metabolisme basal, hormon-hormon plasma darah (hormon-hormon bebas yang secara biologis bersifat aktif atau hormon-hormon yang berikatan dengan protein plasma) pada manusia dan hewan secara umum tidak berubah seiring dengan bertambahnya umur, meskipun beberapa hormon seperti hormon seks mengalami penurunan secara signifikan.
Pelepasan hormon-hormon tergantung kepada stimulus saraf dan lingkungan maupun melalui mekanisme umpan balik positif dan negatif dari hormon-hormon yang bersirkulasi. Beberapa hormon melakukan aksi secara eksklusif hanya pada salah satu jenis se-sel Gambar 1. Diagram yang menggambarkan urutan berbagai jenis aksi hormon dan
target tertentu, sementara terdapat hormon yang melakukan aksi pada banyak jenis sel target dan melalui beberapa mekanisme. Selanjutnya, hormon-hormon yang sama mungkin mempunyai aksi yang berbeda dalam jaringan yang berbeda. Dengan penuaan, satu dari sekian banyak aksi-aksi hormon atau satu dari sekian banyak sel target mungkin akan dipengaruhi secara selektif, sementara aksi hormon atau sel target lainnya tidak dipengaruhi atau dilindungi.
Sifat sekretoris dan laju clearance sering mengalami penurunan, meskipun kedua hal tersebut belum secara jelas diketahui, apakah melibatkan sekresi hormon-hormon atau hormones
clearance. Pertanyaan yang sangat penting adalah apakah
meningkatnya kapasitas untuk pemeliharaan tingkat stabilitas hormon-hormon plasma tidak dipengaruhi? Untuk memahami secara lebih baik tingkat kerusakan yang terjadi adalah penting untuk melakukan kajian terhadap prekursor biosintetik hormon, enzim-enzim yang terlibat dan metabolit-metabolit intermidiet. Reseptor-reseptor yang terletak pada sel-sel target memediasi aksi-aksi hormon yang bersifat spesifik terhadap sel-sel khusus dan sejumlah reseptor mungkin meningkatkan (upregulation) atau menurunkan (downregulation) proses fisiologis, tergantung pada stimulus. Kompleks reseptor-hormon biasanya diinternalisasi oleh endositosis, berikatan dengan nukleus, menstimulasi atau menekan transkripsi RNA yang terseleksi (sudah mengalami RNA processing) atau mengaktifkan enzim-enzim yang spesifik. Respons seluler ditentukan oleh pemrograman secara genetik pada sel khusus. Dengan penuaan, pengikatan reseptor dan respons intraseluler sebagian besar tergantung pada hormon dan sel-sel target.
2.1 Kelenjar Adrenal
Kelenjar adrenal adalah sepasang kelenjar yang terletak dibagian superfisial ginjal. Kelenjar adrenal mempunyai bagian dalam yang disebut medulla dan bagian tepi yang disebut kortek. Bagian medulla dilengkapi dengan ganglion simpatis dan bagian ini mensekresikan katekolamin (epinefrin/E dan norepinefrin/NE). Kedua senyawa ini mempunyai gugus amina yang diturunkan dari asam amino tirosin. Bagian kortek mensekresikan beberapa senyawa steroid yang dicirikan secara kimiawi oleh adanya sistem rantai karbon 17 (17-carbon ring system). Senyawa-senyawa steroid tersebut merupakan turunan dari kolesterol dan mempunyai kesamaan struktur steroid. Contoh senyawa-senyawa steroid seperti sterol, asam-asam empedu, vitamin D, hormon-hormon dari ovarium (estrogen dan progesteron), hormon testis (testosteron) dan hormon dari bagian kortek adrenal (kortikoid). Kortikoid dibagi menjadi 3 kategori, yaitu:
1. Glukokortikoid. Termasuk ke dalam kelompok hormon ini adalah kortisol. Kortisol adalah kortikoid utama yang disekresikan dalam tubuh hewan dan manusia, dan kortikosteron adalah glukokortikoid utama yang disekresikan dalam tubuh tikus.
2. Hormon-hormon seks. Dehidroepiandrosteron (DHEA) adalah androgen adrenal utama dalam tubuh manusia. Kortisol dan DHEA disekresikan oleh sel-sel pada zona fasikulata dan zona retikularis dan kortikosteron disekresikan oleh sel-sel pada kedua zona ini dan juga pada zona glomerulosa.
3. Mineralokortikoid. Senyawa mineralokortikoid disekresikan oleh sel-sel pada zona glomerulosa dan aldosteron adalah hormon utama kelompok hormon ini.
Aksis HHA adalah sistem yang sangat penting untuk mendukung proses adaptasi dan kemampuan bertahan hidup suatu organisme yang mengalami kondisi stres. Terdapat keterkaitan yang sangat erat dan kompleks antara hipotalamus-hipofisis anterior-kortek adrenal dan hubungan ini sangat penting untuk mengevaluasi fungsi setiap komponen, untuk mempersiapkan aksis secara keseluruhan agar berada dalam satu kondisi. Sekresi adrenokortikotropin atau hormon adrenokortikotropin (ACTH) dari hipofisis anterior distimulasi oleh aksi corticotropin reliesing
hormone (CRH) dari hipotalamus. ACTH kemudian akan
menyebabkan pelepasan kortisol (dengan half-life dalam plasma sekitar 60-90 menit dan proporsi dalam plasma kira-kira 10% dalam bentuk bebas dan 90% terikat protein plasma). Pengaruh umur tua terhadap aksis HHA telah dikaji secara luas dan aksis HHA tersebut
mempunyai peran penting dalam pemeliharaan homeostasis.
Gambar 2. Diagram ginjal dan kelenjar adrenal
Gambar 3. Diagram irisan kelenjar adrenal ginjal dan ilustrasi berbagai macam zona dan hormon-hormon yang dihasilkan
2.2 Perubahan Hormon-Hormon Adrenokortek terkait dengan Penuaan dalam Kondisi Metabolisme Basal dan Kondisi Stres
Seiring dengan terjadinya penuaan, hormon-hormon kortek adrenal akan mengalami beberapa perubahan struktural yang diindikasikan dengan penurunan berat tubuh manusia dan munculnya bintik-bintik hitam (perubahan hiperplastik yang terlokalisasi, kebanyakan bersifat reaktif dan menurunkan suplai darah atau munculnya adenoma multifocal). Sel-sel adrenokortikal adalah sel-sel jenis sekretoris yang kaya mitokondria dan retikulum endoplasma dengan sejumlah granula-granula lipid, tempat dimana
hormon steroid disimpan, juga mengalami perubahan seiring dengan terjadinya penuaan. Berkaitan dengan penuaan, akan terjadi akumulasi granula-granula lipofuksin, perubahan ultrastruktur mitokondria dan penebalan pada jaringan ikat pendukung (penebalan kapsula dan serabut-serabut melakukan infiltrasi disekeliling pembuluh darah). DHEA adalah hormon seks adrenokortikal utama yang mempunyai kemampuan androgenik lemah (maskulinasi) dan m e m p u n y a i a k s i a n a b o l i k ( m e n s i n t e s i s p r o t e i n ) d a n mineralokortikoid seperti aldosteron serta mempunyai fungsi meregulasi metabolisme air dan elektrolit melalui aksi-aksinya di dalam tubulus ginjal.
2.3 Glukokortikoid
Dibawah kondisi metabolisme basal, parameter-parameter berikut tidak mengalami perubahan secara mendasar, baik pada laki-laki dan perempuan pada saat usia tua: konsentrasi kortisol dan ACTH plasma, ritme denyut jantung saat pelepasan ACTH, pelepasan kortisol, respons kortisol dan ACTH terhadap CRH, sejumlah reseptor-reseptor glukokortikoid pada sel target atau afinitas sel-sel ini terhadap kortisol.
Sejumlah kajian awal telah membuktikan bahwa sekresi kortisol mengalami reduksi pada saat umur tua. Bagaimanapun reduksi sekresi kortikoid, merupakan kompensasi oleh adanya penurunan clearence (penurunan metabolisme dan ekskresi) atau meningkatnya produksi hormon yang kemungkinan merupakan k o m p e n s a s i a d a n y a p e n i n g k a t a n p r o s e s p e n g g a n t i a n (removal/clearance). Mekanisme yang bersifat melakukan
kompensasi metabolik akan tetap ada sampai umur tua, dengan mengadaptasikan tubuh untuk menurunkan laju produksi hormon melalui reduksi laju penggantian hormon-hormon tersebut atau secara timbal balik, dan selanjutnya memelihara sirkulasi dan konsentrasi hormon secara normal. Bagaimanapun, kajian akhir-akhir ini mengindikasikan bahwa produksi dan clearance kortisol tidak mengalami perubahan walaupun suatu individu telah berumur tua dan dalam kondisi yang sehat. Kajian lain telah melaporkan bahwa beberapa spesies, seperti tikus, babon dan kera mempunyai
Gambar 4. Diagram yang memberi gambaran aksis HPA. Keterangan: CNS (central nervous system), CRH (corticotropin releasing hormone), ACTH
kandungan glukokortikoid yang aktivitasnya mengalami peningkatan seiring dengan berjalannya proses penuaan.
Stres akan menstimulasi seluruh aksis HHA, menghasilkan peningkatan sintesis dan sekresi CRH, ACTH dan glukokortikoid. Stres juga menstimulasi sistem saraf simpatis dan medula adrenal untuk meningkatkan sekresi epinefrin dan norepinefrin. Dalam beberapa spesies hewan, dibawah kondisi stres (fisik atau psikis) atau setelah injeksi glukokortikoid eksogen, kandungan glukokortikoid akan meningkat lebih tinggi dalam tubuh hewan pada saat umur tua.
Adapun kasus injeksi kortikosteron, tidak hanya menyebabkan kandungan kortikosteron meningkat di atas kondisi normal pada umur yang sama tetapi juga menyebabkan kandungan kortikosteron yang tinggi tersebut bersifat tetap atau persisten selama periode yang panjang di dalam tubuh tikus-tikus strains yang mendapatkan perlakuan yang sama. Sifat tetap atau persisten tingginya kandungan kortikosteron ini setelah perlakuan stres atau pemberian kortikosteron eksogen diperkirakan karena adanya penurunan kemampuan mekanisme umpan balik aksis HHA. Mekanisme aksi umpan balik negatif aksis HHA mempunyai peran penting untuk mengembalikan konsentrasi hormon-hormon dalam darah kembali ke kondisi basal.
Gambar 6. Kandungan kortikosteron pada 344 ekor tikus Fisher umur muda (3-5 bulan) dan umur tua (24-28 bulan) yang diperlakuan dibawah kondisi stres selama 1 jam diikuti 4 jam pemulihan paska stress. Kandungan kortikosteron
Dalam tubuh tikus, kandungan glukokortikoid yang tinggi akan bersifat toksik terhadap sel-sel saraf, terutama pada bagian hipokampus yang mempunyai reseptor glukokortikoid paling tinggi. Sel-sel hipokampus dibawah kondisi basal menghambat pelepasan CRH. Selanjutnya ketika beberapa sel ini mengalami kerusakan karena aksi toksik akibat kandungan kortikosteron yang tinggi, maka kemampuan untuk melakukan penghambatan terhadap CRH akan menjadi hilang. Sebagai akibatya, sekresi ACTH dan glukokortikoid akan meningkat dan kandungan kortikosteron di dalam darah secara terus menerus akan meningkat, karena itu lahirlah sebuah hipotesis yang mengatakan ”glucocorticoid cascade hypothesis of aging”. Tikus-tikus muda yang diberi perlakuan stres selama beberapa minggu atau diperlakukan dengan glukokortikoid dosis tinggi menunjukkan bahwa sel-sel hipokampus mengalami kerusakan (jumlahnya semakin berkurang) dan terjadinya perubahan fungsi aksis HHA pada saat umur tua. Pada manusia sehat, hubungan antara komponen-komponen pada aksis HHA tidak tampak mengalami perubahan secara signifikan setelah perlakuan stres yang panjang atau dengan terjadinya peningkatan umur.
Dalam kondisi sebaliknya, kandungan glukokortikoid yang berada dalam kondisi steady state atau dibawah kondisi basal dan dibawah kondisi stres yang meningkat, kandungan steroid adrenokortikal lainnya tampak mengalami penurunan seiring dengan penuaan. Kasus ini hanya berlaku untuk aldosteron yang kandungannya sangat tidak dapat dideteksi pada saat umur 65 tahun. Untuk DHEA, pada umur 60 tahun atau umur yang lebih tua, kandungannya 1-3 kali lipat dari individu-individu yang memiliki
umur sekitar 30 tahun.
2.4 Efek Spesifik DHEA dan Steroid Seks Adrenal
DHEA adalah hormon androgen adrenal utama yang merupakan prototipe hormon-hormon seks adrenal. DHEA mengikuti karakteristik siklus hidup dengan tingkat kandungan yang berbeda-beda, yaitu: sangat tinggi pada fetus, rendah pada anak yang masih kecil, mengalami kenaikan sebelum pubertas, tinggi pada saat dewasa dan secara progresif menurun secara lambat dan kandungannya menjadi menurun drastis pada saat umur individu mencapai 70 tahun. Sekresi DHEA diregulasi oleh ACTH. Dibawah kondisi stres, sekresi kortisol dan DHEA akan meningkat, tetapi rasio DHEA terhadap kortisol tidak seimbang. DHEA melalui jalur enzimatis berfungsi dalam proses biosintesis hormon-hormon yang menggunakan senyawa intermidiet yang sama, dan lebih mengarah pada pembentukan hormon kortisol. Reduksi kandungan dalam plasma secara bersamaan akan menurunkan respons DHEA yang lebih rendah terhadap pemberian ACTH yang mengindikasikan bahwa DHEA mungkin mempunyai beberapa efek antipenuaan, mungkin mempunyai sifat aksi antiglukokortikoid. Sebagai contoh, individu yang menderita aterosklerosis akut mempunyai kandungan DHEA yang lebih rendah dibandingkan individu-individu yang normal. Hal ini dapat sebagai bukti bahwa penggantian DHEA dapat mencegah penurunan fungsi dan terjadinya penyakit pada umur tua. Seorang ahli fisiologi bernama C. E. Brown Squard pada awal tahun 1889 telah mengenalkan hubungan antara penuaan dengan aksi sekretoris yang disifatkan untuk organ testis dan diketahui ternyata
sekret (androgen) yang dihasilkan testis mempunyai sifat sebagai antipenuaan. Transplantasi testis dan pemberian hormon androgen dapat digunakan secara berulang untuk rejuvinasi dan menunda atau membalikkan penuaan walaupun hanya memberikan kontribusi yang kecil dan belum optimal. Dapat ditambahkan, kandungan androgen yang tinggi pada laki-laki yang mengalami penuaan mungkin karena adanya kejadian kecelakaan atau terjadinya kanker atau penyakit kelenjar prostat yang bersifat akut.
Efek spesifik DHEA telah diujikan pada hewan-hewan. Pemberian DHEA dalam jangka waktu yang lama pada mencit akan menurunkan kejadian kanker kelenjar mamae, meningkatkan harapan hidup, menunda terjadinya awal disfungsi sistem imun. Pemberian DHEA juga menyebabkan hewan mengalami penurunan nafsu makan dan penurunan berat tubuh. Hal ini membuktikan bahwa meskipun DHEA mempunyai aktivitas anabolik yang minor atau kecil, DHEA diduga mempunyai mekanisme aksi yang mirip dengan perlakuan pembatasan kalori yang dapat memperpanjang masa hidup dan memperlambat pembentukan tumor dan penuaan sistem imun.
Aksis hipotalamus-hipofisis-endokrin menggunakan mekanisme sinyal umpan balik dalam meregulasi aktivitas sekretorisnya merupakan set-point value yang penting untuk homeostasis. Set-point dipelihara oleh mekanisme umpan balik negatif yang memiliki model operasi yang mirip dengan sistem kontrol mesin dengan set-point, elemen pengontrol, elemen variabel, integrator dan sinyal umpan balik.
2.5 Mineralokortikoid
Sekresi, tingkat konsentrasi darah, dan laju clearance aldosteron akan mengalami penurunan pada umur tua. Penurunan ini ditandai oleh penurunan aktivitas reseptor adrenergik, persistensi elektrolit plasma berada dalam kondisi seimbang atau normal meskipun kandungan aldosteron lebih rendah dan hal ini menunjukkan adanya efisiensi mekanisme kompensasi yang terjadi pada umur tua, namun demikian pemeliharaan sodium urin akan mengalami gangguan pada umur ini yang ditandai dengan adanya kerusakan sistem aksis renin-angiotensin-aldosteron. Sementara itu, konsentrasi renin yang tersisa akan bersifat stabil, atau menurun dengan meningkatnya umur, dan secara bersamaan kandungan aldosteron plasma juga menurun. Menurunnya kandungan aldosteron plasma tidak hanya ditandai oleh adanya penurunan renin (ketika penurunan renin terjadi) tetapi juga ditandai aktivitas enzim biosintetik untuk hormon-hormon yang juga mengalami penurunan, demikian juga terjadi penurunan aktivitas saluran atau kanal kalsium.
2.6 Reseptor-Reseptor Steroid Adrenal
Secara klasik, mekanisme steroid adrenal dapat dijelaskan bahwa steroid adrenal akan melakukan aksi pada tingkat seluler dan molekuler dengan melakukan pengikatan reseptor yang terdapat dalam sitoplasma atau nukleus dan memberi respons pada tingkat seluler secara langsung dan proporsional terhadap keberadaan reseptor-reseptor. Kompleks reseptor-hormon kemudian ditranslokasikan menuju tempat pengikatan reseptor nukleus dalam nukleus, dimana kompleks tersebut kemudian memodifikasi ekspresi
gen. Aksi tersebut terjadi selama berjam-jam atau berhari-hari. Sekarang telah dikenal bahwa respons reseptor-hormon adalah dimediasi, dan dapat pula terjadi melalui mekanisme genomik melalui mekanisme non-genomik. Mekanisme non-genomik dicirikan oleh aksi permulaan yang cepat (rapid-onset action) yang dimediasi melalui pengikatan hormon dengan reseptor-reseptor membran, yang selanjutnya mengaktifkan second messenger dan berbagai macam cascade sinyal transduksi.
Reseptor-reseptor steroid adrenokortikal adalah anggota dari famili reseptor nukleus/hormon steroid, termasuk juga reseptor vitamin D, reseptor retinoid, reseptor hormon tiroid, demikian pula sejumlah reseptor yang disebut ” orphan receptors” karena fungsi dan ligan mereka belum dapat diidentifikasi. Semua reseptor steroid mengikuti nama spesifik hormon, misalnya androgen-reseptor androgen, estrogen-reseptor estrogen, glukokortikoid-reseptor glukokortikoid, mineralokortikoid-reseptor mineralokortikoid,
progesteron-reseptor progesteron dan semua reseptor tersebut adalah fosfoprotein yang tidak hadir dalam pengaktifan sinyal yang diasosiasikan dengan heat shock protein (HSPs). Semua reseptor tersebut merupakan protein yang berperan dalam meregulasi proses transkripsi dan mampu berinteraksi secara selektif dengan gen-gen target.
Sejumlah mekanisme yang telah diketahui bersifat sangat selektif, seperti interaksi faktor transkripsi yang berikatan dengan DNA, kehadiran chaperons, fosforilasi, dan jalur perpindahan sub-nukleus yang memfasilitasi pencarian reseptor terhadap genom. Beberapa reseptor steroid dapat diaktifkan tanpa kehadiran hormon. Contoh kasus ini adalah retikulum endoplasma halus (ERs) yang berikatan secara kompetitif dengan molekul-molekul non-steroid agonis atau antagonis (modulator yang selektif reseptor estrogen), tetapi kasus ini tidak tampak untuk glukokortikoid. Penemuan beberapa reseptor yang diaktifkan oleh jalur sinyal transduksi dalam ketidakhadiran hormon spesifik, tidak dapat disamakan dengan reseptor-resptor adrenokortikal, namun hal ini merupakan informasi penting untuk melakukan kajian dimasa yang akan datang dalam memahami peran koaktivator dan korepresor dalam memodulasi aksi reseptor-reseptor hormon estrogen dan progesteron.
Semua kejadian molekuler dalam jalur respons seluler-hormon secara berturut-turut sampai pada pengikatan reseptor selalu berubah seiring dengan terjadinya penuaan, meskipun secara alamiah dan besarnya perubahan yang berkaitan dengan umur adalah variabel yang tergantung pada hormon, sel target dan spesies hewan. Secara keseluruhan, konsentrasi reseptor kortikosteroid menurun pada awal
masa dewasa (adulthood) dan selama proses penuaan (senescence). Sebagai contoh, dalam otak tikus, reseptor-reseptor glukokortikoid mampu dideteksi pada masa kehamilan 17 hari, reseptor-reseptor meningkat secara bertahap setelah kelahiran sampai mencapai umur yang lebih dewasa, yaitu 15 hari umur postnatal, tetapi kemudian mengalami penurunan secara signifikan pada hewan yang telah berumur 24 bulan. Konsentrasi reseptor-reseptor kortikosteroid sitosolik terutama terdapat di daerah konsentrasi glukokortikoid pada otak, yaitu hipokampus dan konsentrasi reseptor-reseptor tersebut menurun seiring dengan penuaan, dengan tidak merubah kemampuan afinitas reseptor atau kemampuan untuk berpindah atau melakukan translokasi ke dalam nukleus. Beberapa reseptor secara fisiokimia mempunyai kemampuan aktivasi dan transformasi sehingga tampak lebih peka terhadap terjadinya penuaan. Perubahan yang berkaitan dengan umur telah dibuktikan dan terkait dengan reseptor-reseptor glukokortikoid dalam sel-sel hati, otot rangka, dan hemisperium serebrum. Perubahan penuaan berkaitan dengan reseptor-reseptor kortikosteroid telah merubah kemampuan sel-sel target dalam memberi respons dan merubah respons molekul-molekul terhadap hormon yang diduga mempunyai kontribusi untuk menurunkan efektifitas respons adrenokortikal dalam kondisi stres.
3.1 Hormon Adrenokortikal
Tingkat sirkulasi hormon-hormon adrenokortikal tergantung pada hirarki regulasi, dari hipothalamus ke hipofisis, ke kelenjar adrenal dan secara cepat menuju ke sel-sel jaringan target dan molekul-molekul. Dengan penuaan dan dibawah kondisi stres, sistem kompleks regulasi ini akan mengalami gangguan pada satu atau lebih tingkatan yang dapat menghasilkan kegagalan dalam homeostasis dan adaptasi.
Corticotropin releazing hormone (CRH) adalah polipeptida
yang dilepaskan dari sel-sel saraf (neurosekretoris) dalam media eminen di hipotalamus, dan kemudian ditransport melalui sistem portal menuju sel-sel kortikotrof di hipofisis anterior, dimana CRH menstimulasi sintesis dan pelepasan ACTH. ACTH adalah protein yang dilepaskan dari hipofisis anterior, menstimulasi sel-sel pada dua zona bagian dalam pada adrenal kortek untuk mensintesis dan melepaskan glukokortikoid dan hormon-hormon seks. Selanjutnya,
REGULASI SEKRESI
HORMON ADRENOKORTIKAL
setelah ablasi pada hipofisis, dua zona ini akan mengalami atropi dan tingkat hormon yang bersirkulasi dalam darah akan mengalami penurunan. Sebaliknya, dalam kejadian tumor pada hipofisis akan terjadi peningkatan konsentrasi ACTH, dua zona adrenokortikal mengalami hipertropi dan konsentrasi hormon-hormon akan mengalami peningkatan.
ACTH disekresikan dalam bentuk letupan secera keseluruhan selama 24 jam atau sehari dengan pulsa yang sangat sering pada awal pagi sampai menjelang petang. Ritme denyut jantung (diurnal) mempunyai kontribusi yang sangat besar dalam sekresi kortisol dan proses penuaan. Bagaimanapun, konsentrasi kortisol pada waktu malam akan tetap dipertahankan dan keberadaan kortisol ini mempunyai korelasi dengan terjadinya reduksi kemampuan
clearance dalam ginjal terhadap hormon-hormon, penurunan massa
otot, dan secara umum terjadi penurunan metabolisme basal yang akhirnya merubah pola tidur dan menyebabkan insomnia.
Berkaitan dengan ACTH, hormon ini distimulasi untuk mensekresi glukokortikoid melalui aksi hormon antideuretik (ADH), satu diantara dua hormon yang terdapat pada hipofisis posterior. Aksi utama ADH adalah menstimulasi retensi air oleh ginjal dalam rangka menjaga keseimbangan konsentrasi air dan elektrolit dalam darah. Fungsi lain ADH adalah meningkatkan tekanan darah arteri (vasopressin) dan memelihara homeostasis darah. ADH juga mempunyai beberapa aksi metabolik dan menyebabkan glikogenelosis dalam hati. Dalam kaitannya dengan adrenal kortek, ADH meningkatkan sekresi ACTH melalui stimulasi terhadap sel-sel kortikotrof (sel-sel di hipofisis anterior yang mensekresikan
kortikosteroid). Akhirnya berbagai macam stimulus tersebut meningkatkan sekresi ADH seperti, perasaan sakit, mual, stres, berbagai macam bentuk emosi dan beberapa obat.
3.2 Fungsi Medula Adrenal
Medula adrenal adalah bagian saraf simpatis yang merupakan bagian sistem saraf autonom dan merupakan satu kesatuan fungsi dengan struktur saraf simpatis yang lain. Sekresi utama medula adrenal adalah epinefrin, norepinefrin, dan sedikit dopamin. Bahan-bahan kimia ini diturunkan dari asam-asam amino tirosin dan secara kimiawi diklasifikasikan sebagai katekolamin. Norepinefrin juga beraksi sebagai neurotransmiter dalam sistem saraf pusat.
Medula adrenal mempunyai keterkaitan yang sangat erat secara anatomi dan secara fungsional dengan kortek adrenal dengan jaringan vaskuler yang sangat kaya dengan pembuluh darah yang mengalirkan darah dari kortek menuju medula dalam rangka menyediakan glukokortikoid dengan konsentrasi yang tinggi yang dapat menginduksi sekian banyak enzim di bagian medula untuk sintesis k a t e k o l a m i n ( e n z i m p h e n y l e t h a n o l a m i n e N
-methyltransferase/PNMT).
Norepinefrin dibentuk dengan hidroksilasi dan dekarboksilasi pada tirosin, dan epinefrin dibentuk dengan metilasi pada norepinefrin oleh enzin PNMT. Satu hal yang dapat jelaskan lagi adalah, bahwa glukokortikoid mempunyai beberapa metabolit yang berinteraksi dengan hormon-hormon di bagian medula (memobilisasi asam-asam lemak bebas dalam situasi darurat). Katekolamin, seperti transmiter yang lain, dilepaskan ke celah sinaptik dimana aksi
katekolamin diakhiri oleh 3 mekanisme, yaitu: (1) katekolamin berikatan dengan reseptor-reseptor postsinaptik untuk menstimulasi sel-sel target, (2) katekolamin berikatan dengan reseptor-reseptor presinaptik untuk pengambilan kembali ke dalam sel-sel presinaptik dan (3) katekolamin dimobilisasi oleh enzim-enzim monoamin oksidase dan catechol-O-methyltransferase. Selanjutnya, efisiensi transmisi neurotransmiter tersebut tergantung pada pelepasan dan pergantian transmiter kimiawi pada sinaps.
Gambar 8 menjelaskan bahwa sel-sel endokrin pada hipotalamus mensekresikan hormon-hormon hipofisiotropik yang dibawa secara langsung oleh sistem portal lokal menuju hipofisis anterior dimana hormon-hormon tersebut menstimulasi sintesis dan Gambar 8. Diagram yang menjelaskan hubungan hipothalamus, hipofisis, dan
pelepasan hormon-hormon hipofisis anterior dan hormon-hormon yang dibawa menuju hipofisis posterior dan dilepaskan ke dalam sistem sirkulasi. Hormon hipofisiotrofik utama, meliputi GnRH (gonadotropin releazing hormone), CRH, GHRH (growth hormone
releazing hormone), GHIH (growth hormone inhibiting hormone)
atau somatostatin, PRH (paratyroid releazing hormone), PIH (prolactin inhibiting hormone) dan TRH (tyroid releazing hormone). Hormon-hormon hipotalamus yang dibawa menuju hipofisis posterior, meliputi ADH atau vasopresin, dan oksitosin. Panah mengindikasikan kehadiran regulasi umpan balik antara hormon-hormon yang bersirkulasi dan hormon-hormon-hormon-hormon yang dilepaskan dari sel-sel neuroendokrin hipothalamus.
Sistem saraf autonom terdiri dari saraf simpatis dan parasimpatis dan terjadinya disfungsi dari kedua sistem saraf tersebut telah diketahui dengan baik, meskipun data-data penelitian tentang akibat dari kondisi tersebut masih sedikit, terutama yang berkaitan dengan kondisi pada saat umur tua. Salah satu karakteristik anatomi bagian sistem saraf autonom simpatis adalah organisasi sistem ini yang terdiri dari rantai ganglion simpatis paravertebral yang dalam kondisi darurat (stres) menjadi hilang, sehingga pada bagian ini menjadi bagian yang kosong (discharge) dan disebut sebagai unit ”rage and fright”. Hilangnya bagian ini disebabkan, ketika struktur-struktur yang diinervasi secara simpatis distimulasi secara bersamaan dengan seluruh bagian tubuh. Respons dalam kondisi darurat ini akan menyebabkan laju denyut jantung semakin cepat, tekanan darah menjadi meningkat, bronkiolus dan pupil mata mengalami dilatasi dan beberapa bagian yang lain akan mengalami perubahan.
Kontribusi medula adrenal untuk fungsi darurat pada sistem adrenal simpatis melibatkan persepsi terhadap stres dan respons-respons fungsional tehadap stres tersebut. Meskipun medula adrenal tidak penting untuk mempertahankan mekanisme bertahan hidup dibawah kondisi non-stres, namun ketidakhadiran fungsi bagian ini secara relatif akan dikompensasi melalui aktivasi saraf-saraf simpatis yang lain yang sangat diperlukan dibawah kondisi stres.
4.1 Berbagai Macam Perubahan Seiring dengan Penuaan
Struktur dan fungsi saraf-saraf autonom tampak berubah seiring dengan terjadinya penuaan. Perubahan struktur, terutama meliputi pembengkakan yang terjadi di bagian akson saraf dengan neurofilamen yang mengalami agregasi, akumulasi lipofuhsin dan kemampuan fluorescence katekolamin yang mengalami penurunan. Perubahan struktur ini mempunyai hubungan dengan disfungsi temperatur tubuh, motilitas usus, pemeliharaan kardiovaskuler (juga sebagian diregulasi oleh input-input parasimpatis), tekanan darah, air, distribusi elektrolit dan energi metabolisme. Beberapa kajian mengindikasikan bahwa aktivitas simpatis basal meningkat pada beberapa individu dengan umur yang sudah tua dan peningkatan ini diduga berkaitan dengan terjadinya disregulasi pada kemampuan sistem saraf simpatis untuk merespons berbagai macam tantangan atau berbagai macam faktor lingkungan. Dibawah kondisi basal, kandungan epinefrin dan norepinefrin plasma dan ekskresi urin pada
manusia mempunyai variasi yang tinggi. Epinefrin dan norepinefrin beraksi terhadap reseptor α dan β, dengan norepinefrin mempunyai afinitas yang lebih besar untuk reseptor α-adrenergik dan epinefrin untuk reseptor-reseptor β-adrenergik.
Dengan penuaan, hormon-hormon ini diduga mengalami hal-hal sebagai berikut: tetap tidak mengalami perubahan, memperlihatkan adanya reduksi secara absolut dan rata-rata amplitudo denyut jantung (circadian) memperlihatkan peningkatan, dengan peningkatan yang lebih besar setelah berdiri dan latihan fisik. Peningkatan katekolamin dalam plasma dan urin terjadi setelah adanya berbagai macam stimulus, diinterpretasikan sebagai reaksi yang bersifat kompensasi dalam upaya meningkatkan kemampuan refraktorinya seiring terjadinya penuaan (mungkin sekaligus untuk
downregulation receptor) pada sel-sel di jaringan target sebagai
Gambar 9. Diagram skematik aksi katekolamin-katekolamin, yaitu epinefrin dan norepinefrin dalam sel target. Keterangan: ATP, adenosine triphosphate, cAMP,
respons terhadap katekolamin. Bagaimanapun, kemunculan peningkatan kandungan norepinefrin plasma tidak terjadi dengan semua stimulus, sehingga waktu yang diperlukan untuk kembali pada kondisi awal menjadi semakin lama ketika menginjak umur tua. Norepinefrin dan epinefrin sering memperlihatkan kemampuan respons yang berbeda-beda. Sebagai contoh, dalam individu yang sudah tua selama pengujian stres mental, norepinefrin plasma mungkin mengalami peningkatan, namun demikian epinefrin plasma tetap stabil. Distribusi yang luas norepinefrin terjadi melalui dua sistem, yaitu sistem saraf simpatis dan sistem saraf pusat, sebaliknya Gambar 10. Aksi-aksi utama katekolamin adrenal, yaitu epinefrin dan orepinefrin
epinefrin lokasinya terbatas dalam medula. Perbedaan respons norepinefrin dan epinefrin membuktikan bahwa sistem saraf simpatis mempunyai sifat hiperaktivitas, terutama pada bagian medula.
4.2 Perbedaan Kemampuan Respons Jaringan Target
Dalam kondisi umur tua, kandungan katekolamin yang tinggi diduga berkaitan dengan tingginya konsentrasi katekolamin yang dilepaskan ke plasma darah dari medula adrenal atau terjadinya reduksi clearance di jaringan perifer. Suatu teori menjelaskan bahwa peningkatan secara menyeluruh aktivitas adrenal-simpatis terjadi seiring dengan penuaan yang ditandai dengan meningkatnya kemampuan refraktori atau penurunan sensitivitas pada jaringan-jaringan target terhadap katekolamin dan sekaligus terjadi perubahan transport dan pengikatan. Perubahan secara menyeluruh ini membutuhkan sekresi epinefrin dan norepinefrin, sehingga keberadaan kedua hormon tersebut di dalam tubuh harus ditingkatkan. Penurunan sejumlah reseptor-reseptor adrenergik seiring dengan penuaan telah dilaporkan terjadi pada beberapa organ dan sel-sel (misalnya serebelum, sel lemak atau adiposit) dan menurunnya afinitas reseptor-reseptor pada organ yang lain (misalnya, paru-paru), tetapi dalam banyak kasus, perubahan tersebut tidak teramati. Meskipun penemuan masa belum memperkuat pernyataan yang menyatakan bahwa sejumlah reseptor-reseptor menurun seiring dengan penuaan, beberapa faktor penting (misalnya, penuaan yang dikaitkan dengan menurunnya fluiditas membran sel) mungkin berkaitan dengan terjadinya penurunan jumlah reseptor tersebut.
Norepinefrin dan epinefrin, keduanya mempunyai aksi terhadap reseptor-reseptor α dan β, tetapi norepinefrin mempunyai afinitas yang lebih besar untuk reseptor-reseptor α-adrenergik, dimana epinefrin mempunyai afinitas yang lebih besar untuk reseptor-reseptor β-adrenergik. Baik resptor α dan β, keduanya merupakan reseptor-reseptor G-protein yang terdapat pada membran sel. G-protein adalah nukleotida-nukleotida, yaitu protein yang berfungsi melakukan regulasi yang berikatan dengan GTP (protein
guanosine triphosphate). Melalui pengamatan secara klinis dan
eksperimental telah ditemukan bahwa reseptor-reseptor norepinefrin dan epinefrin terutama terdiri dari reseptor-reseptor β1 dan β2 adrenergik dan reseptor-reseptor α adrenergik. Penemuan penting ini membuktikan bahwa kemampuan yang dimiliki reseptor-reseptor yang berfungsi sebagai stimulasi adrenergik ini tergantung pada jenis jaringan tempat reseptor-reseptor ini berada. Penyebab kemampuan respons yang menurun dari reseptor-reseptor tersebut juga telah ditemukan, yaitu berkaitan dengan menurunnya kemampuan efisiensi hemodinamik dan respons-respons kardiovaskuler untuk merubah sikap badan dan adaptasi pada kondisi gelap yang lebih lambat pada ukuran pupil mata. Sebaliknya, meningkatnya kemampuan respons dari reseptor tersebut terjadi dalam organ lain dan jaringan yang meregulasi tekanan darah. Kehilangan saraf dopaminergik dalam ganglion basal serebral adalah penyebab utama terjadinya penyakit Parkinson's. Hormon lain, seperti hormon tiroid yang diketahui mempunyai efek dalam metabolisme katekolamin, mungkin juga meningkatkan efek katekolamin terhadap tekanan darah.
4.3 Perubahan Kelenjar Hipofisis
Kelenjar hipofisis melakukan fungsi regulasi melalui sekresi hormon-hormon tropik, seperti halnya aktivitas beberapa organ endokrin perifer (kortek adrenal, tiroid, gonad) dan jaringan target lainnya (misalnya tulang dan otot-otot). Kelenjar hipofisis dibagi ke dalam dua lobus, yaitu lobus anterior dan posterior. Bagian ketiga, antara dua lobus tersebut disebut lobus intermidiet, dan lobus ini secara struktural dan fungsional mengalami rudimenter pada manusia. Bersama-sama dengan sel-sel yang tersebar dalam lobus anterior, lobus intermidiet mensekresikan melanotropin yang dikaitkan dengan terjadinya pigmentasi pada rambut dan kulit dan γ lipotropin yang memiliki fungsi masih belum diketahui.
Kelenjar hipofisis mempunyai hubungan fungsional yang erat dengan hipotalamus dan secara tidak langsung mempunyai hubungan fungsional dengan pusat-pusat yang berkaitan dengan sistem saraf pusat, khususnya pada bagian sistem limbik. Hipotalamus menghasilkan sejumlah peptida-peptida, hormon-hormon hipofisiotropik yang dibawa secara langsung menuju hipofisis anterior melalui sistem portal lokal. Hormon-hormon hipofisiotropik menstimulasi atau menghambat sintesis dan pelepasan hormon-hormon hipofisis anterior dan fungsi utama mereka. Sel-sel neuroendokrin hipotalamus mensekresikan dua hormon peptida yang dibawa oleh aliran aksonal menuju hipofisis posterior dimana hormon-hormon tersebut disimpan dan dilepaskan kembali ke dalam sistem sirkulasi. Hipotalamus juga dilibatkan dalam regulasi sistem saraf autonom dan sejumlah mekanisme tingkah laku (misalnya tingkah laku seks, fear and rage).
Kelenjar hipofisis mengalami sedikit perubahan seiring dengan penuaan. Meskipun sedikit mengalami perubahan, perubahan ini masih belum jelas jika perubahan ini melibatkan secara global kelenjar atau melibatkan bagian-bagian yang terlokalisir pada kelenjar. Dalam lobus anterior, perubahan yang terjadi seiring dengan penuaan adalah beberapa bersifat relatif dan meliputi perubahan pada tingkat seluler pada sel-sel yang mengalami penuaan (misalnya adanya akumulasi lipofuhsin). Kejadian tumor, terutama prolaktinoma (sel-sel tumor yang mensekresi prolaktin/PRL), meningkat seiring dengan penuaan dalam tikus dan mencit, terutama pada seks betina. Dalam lobus posterior, kajian terhadap rodensia yang telah berumur tua menyatakan terjadi sejumlah perubahan, seperti penurunan ukuran dan jumlah granula-granula neurosekretori, penurunan sejumlah reseptor-reseptor hormon, peningkatan aktivitas autofagi, meningkatnya ruang perivaskuler, menurunnya volume sel dan reduksi aktivitas retikulum endoplasma.
4.4 Perubahan GH, GHRH, dan Somatostatin
Penuaan mempunyai keterkaitan dengan penurunan sintesis protein yang ditandai penurunan secara drastis berat tubuh (lean body
mass) dan terganggunya pembentukan tulang, maupun terjadi
peningkatan akumulasi lemak dalam jaringan lemak (adiposit). Adanya keterkaitan ini membuktikan adanya keterlibatan hormon pertumbuhan (growth hormone/GH), karena hormon ini bersifat anabolik (misalnya meningkatkan sintesis protein) dan mempunyai aksi-aksi metabolik. Meskipun beberapa kajian telah melaporkan terjadinya penurunan kandungan GH dalam kondisi basal pada proses
penuaan, namun sejumlah sel-sel somatotrof (sel-sel hipofisis anterior yang mensekresikan GH) mengandung GH dan hormon ini dalam kondisi basal konsentrasinya tetap dan tidak mengalami perubahan pada saat umur tua.
Orang yang menderita obesitas mempunyai GH yang bersirkulasi dengan konsentrasi yang lebih rendah dalam individu yang berumur muda. Obesitas pada individu dengan umur tua memberi kontribusi terjadinya penurunan kandungan GH. Perubahan kandungan GH ini masih menjadi perdebatan dan terdapat penelitian yang melaporkan bahwa pada individu umur tua setelah pemberian GH mampu menstimulasi terjadinya pelepasan GH. Dalam tikus, peningkatan GH setelah distimulasi oleh berbagai macam perlakuan ditandai dengan terjadinya perlambatan penuaan. Berkaitan dengan penemuan ini, berbagai macam faktor seperti stres, trauma pembedahan, latihan, dan stimulasi arginin, diperkirakan dapat meningkatkan sekresi GH pada manusia. Peningkatan sekresi GH ini dalam rangka mempersiapkan lebih awal sebelum terjadi penurunan konsentrasi GH secara menyeluruh di dalam tubuh.
GH adalah protein yang dikode oleh lima gen pada kromosom 17. GH mempunyai derajad spesifisitas spesies yang tinggi dan hormon ini berikatan dengan dua protein dalam plasma. Reseptor GH adalah bagian dari reseptor yang merupakan superfamili sitokin. Aksi-aksi utama GH pada masa perkembangan atau umur muda, meliputi: menstimulasi pertumbuhan, meningkatkan anabolisme protein, menstimulasi IGF-1 oleh jaringan. Pada umur dewasa aksi-aksi GH meliputi: menstimulasi IGF-1 oleh jaringan, meningkatkan
tubuh dengan meningkatkan asam lemak bebas plasma, menyediakan kesiapan sumber energi untuk jaringan selama hipoglikemia, kelaparan (fasting) dan stimulus stres, menurunkan kolesterol darah, meningkatkan output glukosa hati (efek diabetogenik), sebagai anti-insulin yang mempunyai efek dalam otot, menstimulasi sel-sel β pankreas, dan membuatnya lebih sensitif terhadap stimulus insulinogenik dengan menghasilkan diabetes sekaligus kelelahan sel-sel β. Selain itu GH mempunyai aksi pertumbuhan (GH berfungsi untuk pertumbuhan melalui aksi secara langsung pada jaringan (tulang dan otot) tetapi GH juga mempunyai aksi secara langsung dan tidak langsung melalui stimulasi somatomedin atau yang dikenal dengan istilah IGF-1.
Gambar 11 menjelaskan bahwa dua sistem saraf, yaitu simpatis dan parasimpatis, sering mempunyai aksi yang bersifat antagonis: sebagai contoh sistem saraf simpatis biasanya menstimulasi dengan cara mempercepat kecepatan kontraksi jantung dan meningkatkan tekanan darah, sedangkan sistem saraf parasimpatis menstimulasi penurunan keduanya. Stimulus dari saraf simpatis terletak dalam kolum lateral pada korda spinal, yang menyampaikan atau merelai menuju rantai ganglion simpatis paravertebral dan dari ganglion menuju ke viscera perifer. Dalam kasus stres, kedua sistem saraf ini diaktifkan secara bersamaan atau simultan dan membentuk sekian banyak respons penting untuk keberlanjutan hidup dan adaptasi. Saraf-saraf simpatis lainnya meliputi (1) superior, (2) tengah, (3) inferior, ganglia servikal, (4) ganglion celiac, (5) ganglion mesenterik superior, (6) ganglion mesenterik enferior. Saraf-saraf parasimpatis terletak di bagian proksimal ke organ-organ dan saraf-saraf ini menginervasi dan menstimulasi organ-organ tersebut. Saraf-saraf parasimpatis, meliputi ganglion kranial yang mensuplai struktur visceral dalam kepala melalui saraf kranial (a) III, (b) VII dan (c) IX dan ke organ-organ pada thorak dan abdomen bagian atas oleh saraf kranial X (saraf vagus). Saraf pelvik berasal dari dalam spinal cord sakrum dan mensuplai viscera abdomen bagian bawah dan pada organ-organ seks.
Sekresi GH dikendalikan oleh hipothalamus melalui sekresi GHRH ke dalam pembuluh darah portal yang menstimulasi sekresi GH dari hipofisis anterior dan GHIH atau somatostatin yang menghambat sekresi GH. Sekresi GH adalah dibawah kontrol mekanisme umpan balik melalui hormon-hormon hipofisis anterior
lainnya dan faktor-faktor yang dapat menstimulasi (hipoglikemia, kelaparan, stres) atau menghambat (glukosa, asam lemak bebas) sekresi GH. Sekresi GH dalam tubuh manusia mengalami peak atau puncak nokturnal selama 4 jam pertama saat tidur, bersamaan dengan tahap III dan IV pada slow-wave sleep. Kajian pada orang yang telah berumur tua memperlihatkan bahwa penurunan sekresi GH terkaitan dengan proses tidur dan sesekali peak atau puncak nokturnal mengalami penurunan. Penemuan ini memberi informasi bahwa penurunan sekresi GH ditandai dengan rendahnya kandungan GHRH dan tingginya konsentrasi somatostatin atau hormon yang menghambat hormon pertumbuhan (growth hormone-inhibiting
hormone/GHIH). Bagaimanapun, kejadian alamiah secara pasti
menyatakan adanya hubungan yang erat antara kandungan GH dan kualitas tidur pada orang yang telah berumur tua, demikian pula hubungan antara kandungan GH dan berat tubuh.
Efek-efek GH terhadap pertumbuhan dan metabolisme protein tergantung tidak hanya terhadap kandungan GH, tetapi juga interaksi antara GH dan somatomedin, yaitu faktor pertumbuhan (polipeptida) yang disekresikan oleh hati dan jaringan lainnya dalam merespons stimulasi GH. Faktor-faktor pertumbuhan mempunyai aksi, terutama melalui komunikasi parakrin yang selanjutnya faktor-faktor pertumbuhan tersebut mencapai sel-sel tetangganya secara langsung tanpa dibawa melalui darah menuju target-target yang jauh.
Secara prinsip, somatomedin yang bersirkulasi dalam pembuluh darah pada manusia yang mengalami penuaan adalah
insuline-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-2 hadir dan bersifat aktif
terutama selama periode embrional atau fetus. Sebagai catatan, terjadinya supresi reseptor-reseptor IGF-1 (IGF-1Rs), peningkatan Gambar 12. Diagram skematik yang menggambarkan hormon-hormon utama pada hipofisis anterior dan kelenjar-kelenjar endokrin dan jaringan-jaringan yang
supresi terhadap aksi hormon ini dapat memperpanjang masa hidup mencit yang mempunyai beberapa aksi seperti meningkatnya resistensi terhadap stres. Regulasi konsentrasi hormonal tergantung pada mekanisme umpan balik negatif kecuali untuk estrogen adalah umpan balik positif terhadap sekresi LH dari hipofisis anterior. FSH,
follicle-stimulating hormone, LH, luteinizing hormone, ICSH, interstitial cells-stimulating hormone, PL, prolaktin, TSH, thyroid-stimulating hormone, ACTH, adrenocorticotropic hormone, GH, growth hormone, IGF-1, insuline-like growth factor-1.
Meskipun fungsi utama GH untuk mendukung pertumbuhan tubuh secara keseluruhan (pertumbuhan organ-organ visceral, tulang, jaringan) selama masa kecil dan masa tua, GH secara terus menerus disekresikan selama masa hidup. Seperti halnya GH, somatostatin juga secara terus menerus disekresikan selama masa hidup dan hormon ini meregulasi sekresi GH. Untuk menghambat pelepasan GH, somatostatin juga menghambat pelepasan tirotropin atau TSH (thyroid-stimulating hormone). Somatostatin melakukan aksi secara lokal (melalui komunikasi parakrin) dan kandungan hormon ini dalam plasma diabaikan. Somatostatin disekresi dari hipothalamus dan jaringan lainnya (seperti pankreas dan usus halus atau intestinal) dan mempunyai berbagai macam aksi biologis (menghambat sekresi GH). Sebagai contoh, somatostatin disekresikan oleh pankreas dan intestin dan menghambat sekresi hormon-hormon pankreatik dan intestinal. Kandungan hormon ini dalam plasma dalam kondisi basal (terutama berasal dari dari sel-sel saraf pada dinding pankreas dan intestinal) adalah lebih tinggi pada saat umur tua dibandingkan pada umur muda, tetapi variasi waktu harian dan respons untuk makanan
yang diberikan pada umur tua memiliki kisaran yang lebih rendah. Pada pasien dengan penyakit Alzheimer's dan Parkinson's, kandungan somatostatin otak mengalami penurunan, selain itu juga mengalami defisit kolinergik dan cairan serebrospinal. Sekresi somatostatin juga dipengaruhi oleh pelepasan neurotransmiter dan hal ini distimulasi oleh meningkatnya norepinefrin dari sel-sel neurosekretoris katekolaminergik dalam otak. Belum ada informasi yang jelas apakah penurunan norepinefrin yang terjadi selama penuaan juga menurunkan GH melalui proses reduksi pelepasan GHRH atau meningkatnya pelepasan somatostatin. Sekresi somatostatin atau kandungan tumors mempunyai peluang yang sama antara laki-laki dan wanita, dengan kejadian puncak atau tertinggi terjadi dalam lima puluh tahun terakhir ini. Setengah dari kejadian ini juga dipengaruhi oleh adanya penyakit-penyakit endokrin.
4.5 Insuline-Like Growth Factor-1 (IGF-1)
Meskipun bukan merupakan hormon hipofisis, IGF-1 adalah hormon yang mempunyai hubungan secara fungsional dengan GH. IGF-1 diproduksi secara lokal dalam otak dan mempunyai aksi melalui reseptor-reseptor yang tersebar secara luas. IGF-1 adalah berfungsi meregulasi pertumbuhan somatik dan metabolisme (mempunyai fungsi linier dengan GH) dan IGF-1 mempunyai peran penting dalam pertumbuhan dan perkembangan postnatal dan diduga mempunyai beberapa aksi lain, seperti:
a. Membantu memproteksi sel-sel neurosekretoris dan melakukan regenerasi sistem saraf pusat (central nervorum
dendritik, pembelajaran dan memori.
b. IGF-1 dilibatkan dalam regulasi memperpanjang umur harapan hidup.
c. Penelitian pada mencit umur tua (yang berkaitan dengan diet) membuktikan terdapat hubungan yang signifikan antara hilangnya sejumlah sel-sel dalam nuclei supraoptik dan
paraventrikular hypothalamus dengan IGF-1.
Sel-sel dengan reseptor sensitif terhadap IGF-1 akan berikatan dengan IGF-1 membentuk (IGF-1R). Sel-sel yang mempunyai reseptor spesifik dan sensitif terhadap IGF-1 secara selektif diproteksi pada saat umur tua. Kondisi tersebut telah dibuktikan pada mencit yang diperlakukan dengan pembatasan kalori.
Pemeliharaan pensinyalan IGF diduga disediakan secara tetap oleh aktivitas faktor pertumbuhan yang penting untuk memperlambat degenerasi sel-sel neurosekretoris dan neuroglial yang mempunyai kaitan dengan penuaan. Secara alternatif, pemeliharaan pensinyalan IGF-1 pada mencit yang diperlakukan dengan pembatasan kalori mungkin melibatkan respons adaptasi yang sederhana untuk menjamin ketersediaan energi. Perlakuan dengan pembatasan kalori mungkin mengkonservasi energi secara selektif untuk meminimalisasi tingkat kehilangan sel-sel pada periode kritis untuk mendukung keberlanjutan hidup organisme, sementara itu pada saat yang sama, keberadaan sel-sel IGF mereduksi pengeluaran energi secara keseluruhan dan diduga dapat memperpanjang masa hidup organisme.
4.6 Perubahan Gonadotropin dan Tirotropin
Gonadotropin mengalami perubahan secara signifikan seiring dengan penuaan, baik pada hewan jantan atau betina, manusia dengan jenis kelamin laki-laki atau perempuan. Perubahan ini berkaitan erat dengan peran hormon ini dalam penuaan yang mempunyai target pada kelenjar-kelenjar endokrin perifer. Selain itu, perubahan juga terjadi pada TSH dan THRH.
4.7 Prolaktin
Prolaktin menstimulasi laktasi dan mempunyai aksi anabolik, diabetogenik, dan aksi-aksi lipolitik. Dalam tubuh manusia, terutama laki-laki, kandungan prolaktin plasma meningkat seiring dengan penuaan, mungkin karena adanya reduksi sel-sel neurosekretoris hipotalamus (inhibitor hipothalamus pada pelepasan prolaktin hipothalamus) seiring dengan penuaan dan sel-sel tumors yang mensekresikan prolaktin dalam hipofisis anterior dalam konsentrasi yang tinggi. Kandungan prolaktin yang rendah pada hewan umur tua ditandai rendahnya kandungan estrogen setelah menopause. Selanjutnya, kandungan prolaktin yang tinggi, dikombinasikan dengan menurunnya sekresi secara ritmis GH, hormon adrenal, tiroid, hipofisis dan pineal dan penundaan siklus ovarium memberi kontribusi kegagalan secara progresif regulasi umur biologis seiring dengan penuaan.
4.8 Perubahan Vasopresin (ADH) dan Oksitosin
ADH dan oksitosin adalah peptida-peptida kecil yang disekresikan oleh sel-sel neurosekretoris magnoseluler pada nuklei
supraoptik dan paraventrikular pada hipotalamus dan ditransportasikan ke dalam akson menuju lobus posterior hipofisis, dimana peptida-peptida ini disimpan sebelum dilepaskan ke dalam sistem sirkulasi. Dalam setiap nukleus hipotalamus, beberapa neurosekretoris menghasilkan oksitosin dan ADH. Peptida-peptida disintesis sebagai bagian molekul-molekul prekursor yang besar (neurofisin) dan disekresikan untuk memberi respons terhadap stimulasi sel-sel saraf. Berkaitan dengan respons stres, sekresi ADH menstimulasi pelepasan ACTH dari hipofisis anterior dan selanjutnya menstimulasi kortek adrenal.
Dalam tikus yang mengalami penuaan (kecuali tikus yang sangat tua), neurosekretoris mensekresi vasopresin dan oksitosin yang menyebabkan perubahan besar morfologi yang terjadi dalam sel-sel saraf dalam nuklei hipotalamus. Beberapa perubahan yang terjadi dikaitkan dengan penurunan fungsi aktivitas sekretoris sel-sel saraf dalam hipotalamus, yaitu pada nuklei paraventrikular dan nuklei supraoptik. Degenerasi sel-sel saraf sering terjadi seiring dengan hipersekresi sel-sel saraf (neurosekretoris), yang merupakan kompensasi terhadap hilangnya dan terjadinya kerusakan fungsi sel-sel saraf. Berbagai macam pola penuaan ini memiliki tingkatan yang berbeda terutama yang berkaitan dengan kandungan hormon-hormon yang rendah, tinggi atau hormon-hormon yang tidak mengalami perubahan.
Aksi utama vasopresin atau ADH adalah meningkatkan retensi air melalui tubulus-tubulus distal ginjal dan duktus kolektivus. Aksi-aksi utama oksitosin adalah menstimulasi kontrAksi-aksi otot-otot polos pada uterus selama penyampaian dan selama laktasi kelenjar mamae
yang mempunyai relevansi utama dengan umur reproduksi. Bagaimanapun, oksitosin dan vasopresin mempunyai aksi yang signifikan terhadap CNS. Dilaporkan bahwa kedua hormon tersebut memperbaiki sel-sel memori sehingga mempunyai masa hidup yang panjang dan mengurangi tingkat kerusakan, mengkoneksikan antara sel-sel saraf dan mempunyai peranan dalam perilaku sosial. Pemberian oksitosin secara intraventrikular menurunkan tingkat kecemasan dan stres. Seiring dengan penuaan yang terjadi pada individu, pemberian oksitosin bersifat sangat menguntungkan untuk memperlambat penuaan.
5.1 Stres dan Adaptasi
Kesuksesan untuk bertahan hidup setiap organisme tergantung kepekaan terhadap lingkungan, terutama yang berhubungan dengan optimalisasi ekspresi fungsi-fungsi yang dimiliki oleh organisme tersebut. Ekspresi tersebut adalah sangat krusial untuk organisme dengan sel tunggal atau uniseluler, terlebih lagi organisme tingkat tinggi yang mempunyai banyak sel atau organisme multiseluler. Untuk manusia, lingkungan dibagi ke dalam dua macam kondisi, yaitu kondisi eksternal (temperatur udara, ketersediaan pakan, hubungan sosial) dan kondisi internal (koordinasi metabolisme pada regulasi pensinyalan sejumlah sistem yang terdapat dalam tubuh, integrasi fungsi-fungsi seluler dan molekuler yang bersifat komplek). Dengan demikian, pemeliharaan kestabilan lingkungan internal secara konstan dalam memberi respons terhadap perubahan eksternal dan internal (stres) menjadi kunci kemampuan hewan untuk dapat bertahan hidup dan melakukan reproduksi. Berkaitan dengan hal
