iv
ABSTRAK
EFEK SARI BUAH MERAH (Pandanus conoideus Lam.)
TERHADAP KADAR INTERLEUKIN 10 (IL-10) PADA
MENCIT MODEL KANKER KOLOREKTAL
Yudi, 2010. Pembimbing I: Hana Ratnawati, dr., M.Kes
Pembimbing II:. Oeij Anindita Adhika, dr., M.Kes
Kanker kolorektal penyebab kematian kedua tersering oleh kanker. Kanker kolorektal dapat berkembang dari Inflammatory Bowel Disease (IBD) karena inflamasi kronis berperan dalam terjadinya keganasan. IL-10 adalah sitokin antiinflamasi yang mempunyai peranan penting dalam mencegah terjadinya inflamasi kronis. Buah merah (Pandanus conoideus Lam.) merupakan salah satu tanaman obat tradisional yang mempunyai manfaat untuk meningkatkan sistem imun dan mengurangi proses inflamasi.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek sari buah merah terhadap kadar IL-10 dalam serum mencit yang diinduksi kanker kolorektal melalui mekanisme inflamasi kronik.
Metode penelitian ini adalah prospektif eksperimental sungguhan, bersifat komparatif, dengan Rancangan Acak Lengkap. Mencit jantan galur BALB/c sebanyak 24 ekor dibagi dalam 4 kelompok, kelompok I (kontrol negatif) diberi aquabidest, kelompok II diberi buah merah dosis 0,1 mL/hari, kelompok III diinduksi kanker kolorektal dengan azoxy-methane (AOM) dan dextran sulfate sodium (DSS) kemudian diberi aquabidest, kelompok IV diinduksi kanker kolorektal dengan AOM dan DSS kemudian diberi sari buah merah dosis 0,1 mL/hari. Data dianalisis menggunakan One Way ANOVA dan Tukey HSD dengan
=0,05.
Hasil penelitian menunjukkan IL-10 serum kelompok IV (461,49 pg/mL) berbeda sangat bermakna (p=0,001) dibandingkan kelompok III (137,31 pg/mL) dan kelompok II (26,04pg/mL).
Kesimpulan penelitian ini adalah sari buah merah meningkatkan kadar IL-10 pada mencit model kanker kolorektal .
v
ABSTRACT
THE EFFECT OF RED FRUIT (Pandanus conoideus Lam.) OIL.
TOWARDS INTERLEUKIN 10 (IL-10) LEVEL IN
COLORECTAL CANCER MICE MODEL
Yudi, 2010. 1st Supervisor: Hana Ratnawati, dr., M.Kes
2nd Supervisor: Oeij Anindita Adhika, dr., M.Kes.
Colorectal cancer is the second commonest cause of death by cancer. Colorectal cancer can develop from chronic inflammation of Inflammatory Bowel Disease (IBD) because it plays a role in the occurrence of malignancy. IL-10 is an antiinflammatory cytokine that plays an important role in preventing chronic inflammation. Red fruit (Pandanus conoideus Lam.) is one of traditional herbal medicine that has a benefit for improving immune system and reducing the inflammatory process.
The aim of this research is to determine the potential of red fruit oil in improving IL-10 level in mice which induced inhibition of colorectal cancer.
The method used in this study was real prospective experimental, comparative with complete randomized design. Twenty four male BALB/c strain murine were devided divided into four groups. Group I (negative control) was administered with aquabidest, group II was administered with 0.1 mL of red fruit oil / day , group III were colorectal cancer induced by azoxy-methane (AOM) and dextran sodium sulfate (DSS) and administered with aquabidest, group IV were colorectal cancer induced by AOM and DSS and administered with red fruit oil, 0.1 mL / day. The collected datas was analyzed by One Way ANOVA and Tukey HSD with = 0.05.
The results showed the level of IL-10 in group IV (461,49 pg/mL) differs very significantly (p=0,001) compared with the group III (137,31 pg/mL) And II (26,04pg/mL).
The conclusion of this study is red fruits oil increased level of IL-10 in colorectal cancer mice model.
.
viii
DAFTAR ISI
JUDUL ... i
LEMBAR PERSETUJUAN ... ii
SURAT PERNYATAAN ... iii
ABSTRAK ... iv
ABSTRACT ... v
PRAKATA ... vi
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xii
DAFTAR GRAFIK ... xiii
DAFTAR LAMPIRAN ... xiv
BAB I. PENDAHULUAN 1.1Latar Belakang ... 1
1.2Identifikasi Masalah ... 2
1.3Maksud dan Tujuan ... 2
1.4Manfaat Karya Tulis Ilmiah ... 3
1.5Kerangka Pemikiran dan Hipotesis Penelitian ... 3
1.6Hipotesis ... 4
1.7Metode Penelitian... 4
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Colon ... 5
2.2 Histologi Colon ... 6
2.3 Inflamasi dan Kanker ... 7
2.4 Karsinogenesis secara Molekuler ... 10
2.5 Kanker Kolorektal ... 11
ix
2.7 Colitis Associated Colorectal Cancer (CAC) ... 15
2.8 Model Hewan Kanker Kolorektal ... 15
2.9 Interleukin-10 ... 17
2.9.1 Sinyal molekul dalam menginduksi IL-10 di sel T helper ... 18
2.9.2 Produksi IL-10 oleh sel imun ... 18
2.9.3 IL-10 dan sel T regulator ... 19
2.9.4 Hubungan homeostasis usus dengan ekspresi IL-10 ... 20
2.10 Buah Merah (Pandanus conoideus Lam.) ... 21
2.11 Vitamin A ... 24
BAB III. METODE PENELITIAN 3.1 Alat, Bahan, dan Subjek Penelitian ... 25
3.1.1.1 Alat Penelitian ... 25
3.1.1.2 Bahan Penelitian... 26
3.1.2 Subjek Penelitian ... 26
3.1.3 Tempat dan Waktu Penelitian ... 26
3.2 Metode Penelitian... 26
3.2.1 Desain Penelitian ... 26
3.2.2 Variabel Penelitian ... 27
3.2.2.1 Definisi Konsepsional Variabel ... 27
3.2.2.2 Definisi Operasional Variabel ... 27
3.2.3 Jumlah Subjek Penelitian ... 28
3.2.4 Prosedur Penelitian ... 29
3.2.4.1 Persiapan Bahan Uji ... 29
3.2.4.2 Persiapan Hewan Percobaan ... 29
3.2.4.3 Sterilisasi Alat ... 30
3.2.4.4 Prosedur Kerja Penelitian ... 30
3.2.5 Metode Analisis ... 33
3.2.5.1 Hipotesis Statistik ... 33
3.2.5.2 Kriteria Uji ... 33
x
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1Hasil Penelitian ... 35
4.1.1 Interleukin 10 ... 35
4.1.2 Analisis Statistik ... 36
4.2Pembahasan ... 38
4.3Pengujian Hipotesis Penelitian ... 40
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan ... 41
5.2 Saran ...41
DAFTAR PUSTAKA ... 42
LAMPIRAN ... 48
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Klasifikasi kanker kolorektal berdasarkan Tumor-Nodes-Metastasis ... 12 Tabel 2.2 Kandungan Senyawa Aktif dalam Sari Buah Merah ... 23 Tabel 2.3 Komposisi Zat Gizi per 100 gram Buah Merah ... 23 Tabel 4.1 Rerata Kadar IL-10 pada Serum Mencit ... 35 Tabel 4.2 Hasil Uji Anova Efek Pandanus conoideus Lam.Terhadap
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Anatomi Colon ... 6
Gambar 2.2 Histologi Colon ... 7
Gambar 2.3 Karakteristik Sel Kanker ... 8
Gambar 2.4 Tahapan Karsinogenesis ... 9
Gambar 2.5 Perubahan Adenoma-carcinoma ... 11
Gambar 2.6 Derajat Kanker Kolorektal ... 13
Gambar 2.7 Perbedaan Crohn’s Disease dan Ulcerative Colitis ... 14
Gambar 2.8 Ekspresi IL-10 pada sistem imun ... 20
xiii
DAFTAR GRAFIK
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Perhitungan Dosis ... 48
Lampiran 2 Data Hasil Statistik ... 49
Lampiran 3 Foto dan Alat Bahan penelitian ... 51
48
LAMPIRAN
Lampiran 1 : Perhitungan Dosis Dosis Buah Merah
Dosis manusia 70 kg = 30 cc
Dosis untuk mencit 20 g = 30 cc x 0,0026 ( Faktor Konversi menurut Laurence-Bacharach) = 0,078 cc
Dosis untuk mencit 24 g = 24 x 0,078 cc = 0,0936 cc ≈ 0,1 cc 20
Dextran Sulphate Sodium
Gram DSS yang dipakai adalah 2,5 g dilarutkan dengan aquadest 100 ml sehingga didapatkan larutan DSS 2,5%.
Larutan ini diberikan melalui air minum pada mencit. Jadi setiap mencit disuntik 0,4 mL yang mengandung 0,24 mg AOM.
Stok [AOM] = 1 gram / mL
Untuk pembuatan 0,24 mg AOM / 400 μL sebanyak 10 mL maka dibutuhkan AOM dari stok sebanyak :
L
49
Descriptiv es
Hasil
6 .0000 .00000 .00000 .0000 .0000 .00 .00
6 26.0347 63.77165 26.03467 -40.8896 92.9589 .00 156.21 6 137.3087 83.67716 34.16106 49.4949 225.1225 29.34 194.35 6 461.4895 356.89713 145.70264 86.9489 836.0301 216.41 1056.36 24 156.2082 255.51494 52.15677 48.3137 264.1027 .00 1056.36 KN
KBM KAD KADBM Total
N Mean Std. Deviation Std. Error Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval for
Mean
Minimum Maximum Lampiran 2 : Data Hasil Statistik
ONEWAY Hasil BY Perlakuan /STATISTICS DESCRIPTIVES HOMOGENEITY /MISSING ANALYSIS /POSTHOC=TUKEY ALPHA(0.05).
Oneway
50
(I-J) Std. Error Sig. Lower Bound Upper Bound 95% Confidence Interval
The mean difference is significant at the .05 level. *.
M eans for groups i n homogeneous subsets are di splayed. Uses Harm oni c M ean Sam pl e Si ze = 6.000.
a.
Post Hoc Tests
51
Lampiran 3 : Foto Alat dan Bahan Penelitian
Mencit dikelompokan dalam 4 kelompok Alat Sonde
Sari Buah Merah Pemberian Sari Buah Merah Kit Isolasi
52
53
RIWAYAT HIDUP
Nama : Yudi Agustinus
NRP : 0710195
Tempat/Tanggal Lahir : Palembang, 31 Agustus 1989
Alamat : Jl. Candi Angsoko No 535 RT 08 RW 02
Palembang Riwayat Pendidikan :
SD Xaverius II, Palembang (1995-2001) SMP Xaverius I, Palembang (2001-2004) SMA Xaverius I, Palembang (2004-2007)
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Inflamasi merupakan suatu reaksi kompleks yang biasa terjadi pada tubuh manusia, namun inflamasi yang berulang atau terus-menerus akan menyebabkan kerusakan pada DNA yang berakibat terjadinya mutasi gen, namun tubuh memiliki sistem imun untuk merespon dan memperbaiki kerusakan tersebut. Kegagalan sistem imun dalam memperbaiki kerusakan akibat inflamasi kronis akan meningkatkan risiko timbulnya kanker. Hal ini terlihat pada pasien kanker kolorektal yang didahului oleh Inflammatory Bowel Disease (IBD) yang merupakan suatu penyakit inflamasi kronis akibat disregulasi respon imun dalam usus. IBD meliputi Crohn’s Disease (CD) dan Ulcerative Colitis (UC) (Tanaka et al., 2003).
2
Buah merah (Pandanus conoideus Lam.) merupakan salah satu alternatif
pengobatan kanker yang semakin dikenal di masyarakat. Buah merah
mengandung beberapa zat antioksidan dengan kadar yang tinggi antara lain:
12.000 part per million (ppm) karoten, 7.000 ppm beta-karoten dan 11.000 ppm tokoferol. Tingginya kandungan antioksidan pada buah merah diduga memiliki aktivitas imun untuk mencegah kanker (I Made Budi, 2005). Senyawa antioksidan
di dalam tubuh akan menangkap radikal bebas penyebab kanker. Penelitian Khie
Khiong (2008) menunjukkan bahwa buah merah meningkatkan proliferasi limfosit pada mencit yang diinduksi colitis dengan DSS. Asam retinoat pada buah merah akan meningkatkan aktifitas produksi IL-10 memalui TGF . Asam retinoat yang
merupakan kofaktor dari TGF akan menginduksi sel Treg FOXP3+ untuk
menghasilkan IL-10 (Saraiva & O’Garra, 2010).
Berdasarkan hal-hal tersebut diatas, peneliti tertarik melakukan penelitian untuk mengetahui efek sari buah merah dalam mencegah kanker kolorektal melalui peningkatan kadar IL-10 pada mencit yang diinduksi kanker kolorektal dengan senyawa Azoxymethane (AOM) dan Dekstan Sulfate Sodium (DSS).
1.2 Identifikasi Masalah
Berdasarkan latar belakang di atas, identifikasi masalah penelitian ini adalah Apakah buah merah (Pandanus conoideus Lam.) meningkatkan kadar IL-10 dalam serum mencit model kanker kolorektal.
1.3 Maksud dan Tujuan
3
1.4 Manfaat Penelitian
Manfaat secara akademis penelitian adalah mengetahui potensi buah merah dalam meningkatkan ekspresi IL-10 pada mencit model kanker kolorektal.
Manfaat secara praktis adalah menambah wawasan tentang khasiat buah merah (Pandanus conoideus Lam.) dalam menghambat proses inflamasi kronik.
1.5 Kerangka Pemikiran
Keadaan inflamasi kronis dapat merangsang aktivasi Nuclear Factor-kB
(NF-κB) yaitu suatu faktor transkripsi yang berperan penting dalam proses inflamasi. Aktivasi NF-κB akan meningkatkan produksi sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF-α dan IFN- yang bila disertai meningkatnya radikal bebas dapat menyebabkan kerusakan DNA dan memicu karsinogenesis. Dengan demikian inflamasi kronis yang terjadi pada IBD dapat memicu terjadinya kanker kolorektal (Kim, 2009; Tanaka, 2008). Salah satu sitokin antiinflamasi yang dapat menekan aktivitas NF-κB adalah Interleukin-10 (IL-10) (Asadullah, 2003).
IL-10 merupakan salah satu sitokin antiinflamasi yang pada usus di hasilkan oleh makrofag dan sel dendritik dengan meregulasi sel T regulator (Boonstra et al., 2006). Interleukin-10 dapat menekan aktivitas faktor-faktor proinflamasi seperti NF-κB dan IL-1 (Lin dan karin, 2007) sehingga proses kerusakan DNA dapat dicegah.
4
Buah Merah mengandung zat-zat alami, antara lain adalah karotenoid, beta-karoten, alfa tokoferol, asam oleat, asam linoleat, asam linolenat, dekanoat, omega-3 dan omega-9 yang dapat berperan sebagai senyawa antioksidan, pengendali beragam penyakit seperti kanker, hipertensi, dan infeksi.
Kandungan rerata zat-zat antioksidan di dalam buah merah termasuk tinggi salah satunya adalah beta-karoten yang dapat meningkatkan aktivitas limfosit terutama sel Th (I Made Budi, 2005). Proliferasi sel Th akan meningkatkan produksi IL-10. Beta-karoten yang tinggi juga oleh sel dendritik mukosa usus diubah menjadi asam retinoat. Asam retinoat akan meningkatkan ekspresi MMPs, sehingga sel dendritik bermigrasi ke kelenjar limfe dan teraktivasi untuk memproduksi IL-10 (Blomholf dan Blomholf, 2006).
I.6 Hipotesis
Buah merah (Pandanus conoideus Lam.) meningkatkan kadar IL-10 pada mencit model kanker kolorektal.
1.7 Metodologi
Penelitian ini bersifat prospektif eksperimental laboratorik sungguhan bersifat komparatif dengan Rancangan Acak Lengkap (RAL). Parameter yang diperiksa adalah kadar IL-10 dalam serum mencit yang diukur dengan metode enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Data yang diperoleh dianalisis secara statistik menggunakan uji One-Way ANOVA dilanjutkan uji Tukey-HSD dengan tingkat kepercayaan 95%, dimana suatu perbedaan dikatakan bermakna bila nilai
41
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
Sari buah merah meningkatkan kadar IL-10 serum mencit galur Balb/C jantan yang diinduksi kanker kolorektal dengan AOM dan DSS.
5.2 Saran
1. Diperlukan uji klinis untuk mengetahui lebih lanjut mengenai efek sati buah merah dalam mencegah kanker kolorektal.
42
DAFTAR PUSTAKA
Asadullah K., Sterry W., Volk H. D. 2003. Interleukin-10 therapy – review of a new approach. Pharmacol Rev. 55:241-69.
Balkwill F., Mantovani A. 2001. Inflammation and cancer: back to Virchow?. Lancet.357: 539-45.
Barrat F. J., et al. 2002. In vitro generation of interleukin 10-producing regulatory CD4+ T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th1)- and Th2-inducing cytokines. J. Exp. Med. 195, 603– 616.
Blomhoff R., & Blomhoff H. K. 2006. Overview of retinoid metabolism and function. J. Neurobiol. 66, 606–630.
Bourreille A,. Segain J. P., Raingeard de la Bletiere D., Siavoshian S., Valette G.,Galmiche J. P., and Blottiere H. M. 1999. Lack of IL-10 regulation of antigen presentation-associated molecules expressed on colonic epithelial cells. Eur J Clin Investig. 29: 48–55.
Boonstra A., et al. 2006. Macrophages and myeloid DC, but not plasmacytoid DC, produce IL-10 in response to MyD88- and TRIF- dependent TLR signals, and TLR-independent signals. J. Immunol. 177,7551–7558.
Carson W.E., Lindemann M. J., Baiocchi R., Linett M., Tan J. C., Chou C. C., Narula S., and Caligiuri M. A. 1995. The functional characterization of interleukin-10 receptor expression on human natural killer cells. Blood. 85: 3577–85.
Colotta F., Allavena P., Sica A., Garlanda C., Mantovani A. 2009. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetci instability. Carcinogenesis 30: 1073-1081.
Dawson H. D. et al. 2006. Direct and indirect effects of retinoic acid on human
Th2 cytokine and chemokine expression by human T lymphocytes. BMC
Immunol. 7, 27.
43
mitogen‑activated protein kinase and c‑Fos in dendritic cells. J. Immunol.
172, 4733–4743.
Drake R.L., Vogi W., Mitchell A.W.M. 2007. Grays Anatomy. 2nd ed. China: Elsevier Churchill Livingstone p. 279.
Eaden J. A., Abrams K. R., Mayberry J. F. 2001. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 48: 526-535.
Franke A., et al. 2008. Sequence variants in IL10, ARPC2 and multiple other loci contribute to ulcerative colitis susceptibility. Nature Genet. 40, 1319–1323. Fiorentino D. F., Zlotnik A., Mosmann T. R., Howard M., and O'Garra A. 1991.
IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages. J Immunol.147: 3815-22.
Gartner L.P., Hiatt J.L. 2007. Color Textbook of Histology. 3th ed. Philadelphia : W.B Saunders Company. 398-409.
Gillen C.D., et al. 1994. Ulcerative colitis and Crohn’s disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut, 35, 1590-1592.
Gommeaux J., Cano C., Garcia S., Gironella M., Pieri S., Culcasi M. et al. 2007. Colitis and colitis-assosiated cancer are exacerbated in mice deficient for tumor protein 53-induced nuclear protein 1. Mol. Cell. Biol. 27(6): 2215-28. Hana Ratnawati, Khie Khiong, Sylvia Soeng, Sri Utami Sugeng, Evan Kristiono,
Shella Hudaya. 2008. Pengaruh ekstrak Buah Merah (Pandanus conoideus Lam.) terhadap berat limpa, jumlah dan proliferasi limfosit pada mencit jantan galur Swiss-webster yang diinokulasi Listeria monocytogenes. Disampaikan dalam KONAS XII dan PIN PAAI (Perhimpunan Ahli Anatomi Indonesia) Jakarta, 20-21 Juni.
Hanahan D., Weinberg R.A. 2000. The Hallmarks of cancer. Cell. 100: 57-70. Hawrylowicz C. M., O’Garra, A. 2005. Potential role of interleukin‑10‑secreting
44
Iwasaki A., Kelsall B. L. 2001. Unique functions of CD11b+, CD8α+, and double-negative Peyer’s patch dendritic cells. J. Immunol. 166: 4884–90. Izcue A., Coombes J. L., Powrie F. 2009. Regulatory lymphocytes and intestinal
inflammation. Annu. Rev. Immunol. 27, 313–338.
Jemal A., Siegel R., Ward E., Murray T., Xu J., Thu M.J. 2007 Cancer statistics, CA cancer J Clin. 57:43-66
Kang S. S., Allen P. M. 2005. Priming in the presence of IL-10 results in direct enhancement of CD8+ T cell primary responses and inhibition of secondary responses J. Immunol. 174: 5382-9.
Karin M., 2008. The NF-κB kinase-a bridge between inflammation and cancer. Cell research. 18:334-342.
Karin M., Greten F.R. 2005. NF-κB linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nature Rev Immunol. 5: 749-759.
Kaiser F. et al. 2009. TPL‑2 negatively regulates interferon‑β production in macrophages and myeloid dendritic cells. J. Exp. Med. 206, 1863–1871. Kemas Ali Hanafiah. 2005. Rancangan Percobaan Apilkatif: aplikasi kondisional
bidang pertanaman, perternakan, perikatan, industri, dan hayati. Jakarta: PT Raja Grafindo Persada. p10-12.
Kim S. et al. 2009. Carcinoma-produced factors activate myeloid cells trough TLR2 to stimulate metatasis. Nature 457, 102-106.
Kobayashi M., et al. 2003. Toll-like receptor-dependent production of IL-12p40 causes chronic enterocolitis in myeloid cell-specific Stat3-deficient mice. J. Clin. Invest. 111: 1297–308.
Kucharzik T., Lugering N., Pauels H. G., Domschke W., and Stoll R. 1995. IL-4, IL-10 and IL-13 down-regulate monocyte-chemoat-tracting protein-1 (MCP-1) production in activated intestinal epithelial cells. Clin. Exp. Immunol. 111: 152-157.
Kuhn R,, Lohler J,, Rennick D,, Rajewsky K,, and Muller W. 1993. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell. 75: 263-74.
45
Lewin K. J., Riddell R. H., and Weinstein W. M. 1992. Inflammatory bowel diseases. In: Gastrointestinal Pathology and Its Clinical Implications, KJ Lewin, RH Riddell, and WM Weinstein (eds).Igaku-Shoin, New York, pp. 812-989.
Lin W. W., Karin M. 2007. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation and cancer. JCI. 117(5):1175-83.
Mathurin P., Xiong S., Kharbanda K. K., Veal N., Miyahara T., Motomura K., Ripper R. A., Bachem M. G., and Tsukamoto H. 2002. IL-10 receptor and coreceptor expression in quiescent and activated stellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 282: 981-90.
Mantovani A.2009. Cancer-related inflammation: the seventh hallmark of cancer.
American Society of Clinical Oncology. 723-726.
Maynard C. L. et al. 2007. Regulatory T cells expressing interleukin 10 develop from Foxp3+ and Foxp3– precursor cells in the absence of interleukin 10. Nature Immunol. 8, 931–941.
Maynard C. L., Weaver C. T. 2008. Diversity in the contribution of interleukin‑10 to T‑cell‑mediated immune regulation. Immunol. Rev. 226, 219–233 . Medzhitov R. 2007. Recognition of microorganisms and activation of the immune
response. Nature 449, 819–826.
Medzhitov R. 2008. Origin and physiological roles of inflammation. Nature, 454, 428-435.
Moore K. W., de Waal Malefyt R., Coffman R. L., O’Garra A. 2001.
Interleukin-10 and the interleukin-Interleukin-10 receptor Annu. Rev. Immunol. 19: 683-765.
Mora J. R., et al. 2006. Generation of gut-homing IgAsecreting B cells by
intestinal dendritic cells. Science 314, 1157–1160.
Murray P. J. 2006. Understanding and exploiting the endogenous interleukin‑10/STAT3‑mediated antiinflammatory response. Curr. Opin. Pharmacol. 6, 379–386.
Mucida D., et al. 2007. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation
46
O’Garra A., Barrat F. J., Castro A. G., Vicari A., Hawrylowicz C. 2008. Strategies for use of IL‑10 or its antagonists in human disease. Immunol. Rev.
223,114–131 .
O’Garra A. & Vieira P. 2004. Regulatory T cells and mechanisms of immune system control. Nature Med. 10, 801–805.
Riddell R. H. 1995. Pathology of idiopathic inflammatory bowel disease. In: Inflammatory Bowel Disease, JB Kirsner and RG Shorter (eds). Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, pp. 517-552.
Roncarolo M. G. et al. 2006. Interleukin‑10‑secreting type 1 regulatory T cells in rodents and humans. Immunol. Rev. 212, 28–50.
Rosenberg D., Giardina C., Tanaka T. 2009. Mouse models for study of colon carcinogenesis. Carcinogenesis. 30(2): 183-96.
Saraiva M., et al. 2009. Interleukin-10 production by Th1 cells requires interleukin-12-induced STAT4 transcription factor and ERK MAP kinase activation by high antigen dose. Immunity 31, 209–219.
Saraiva M. & O’Garra A. 2010. The Regulation of IL-10 production by immune cells. Nature Med. 10, 170-181.
Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor, C. & Smythies, L. E. 2005. Intestinal macrophages: unique effector cells of the innate immune system. Immunol. Rev. 206: 149–59.
Smythies L. E., et al. 2005. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity. J. Clin. Invest. 115: 66–75.
Sun C. M., et al. 2007. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 T reg cells via retinoic acid. J. Exp. Med. 204: 1775–85.
Suzuki R., Kohno H., Suige S., Nakagama H., Tanaka T. 2006. Strain differences in the susceptibility to azoxymethane and dextran sodium sulfate-induced colon carcinogenesis in mice. Carcinogenesis. 27(1):162-9
47
Tanaka T., et al. 2003. A novel inflammation-related mouse colon carcinogenesis model induced by azoxymethane and dextran sodium sulfate. Cancer Sci.
94:965–73.
Tanaka T., Oyama T., Yasui Y. 2008. Dietary supplements and colorectal cancer. Curr Nuetraceut Res. 6:165-88.
Tanaka T. 2009. Colorectal Carcinogenesis : Review Of Human And Experimental Animal Studies. Journal of Carcinogenesis; 8 : 5.
Vakkila J., Lotze M.T. 2004. Inflammation and necrosis promote tumour growth. Nature Rev Immunol. 4: 641-648.
de Waal Malefyt R., Haanen J., Spits H., Roncarolo M. G., te Velde A., Figdor C., et al. 1991. Interleukin 10 (IL-10) and viral IL-10 strongly reduce antigen-specific human T cell proliferation by diminishing the antigen-presenting capacity of monocytes via downregulation of class II major histocompatibility complex expression. J Exp Med.174: 915-24.
Wang, Jingsong., Fathman J. W., Vilarino G. L., Scimnone L., Andrian U. H. 2006. Transcription Factor T-Bet Regulates Inflamatory Arthritis Through Its Function In Dendritic Cell. J.Clin invest 116:414-421.
Yang H., Rotter J. I. 1995. Genetic aspects of idiopathic inflammatory bowel disease. In: Inflammatory Bowel Disease, JB Kirsner and RG Shorter (eds). Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, pp. 301-331.
Yoshimura A. 2006. Signal transduction of inflammatory cytokines and tumor development. Cancer Sci. 97(6): 439-47.
