Refrat
SINDROM CUSHING
Oleh:
Khori Pretika, S. Ked
04061001111
Pembimbing:
dr. Alwi Shahab, SpPD, KEMD
DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM
RUMAH SAKIT DR.MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
BAB I
PENDAHULUAN
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 1 2 Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang
ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis. 1
Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang tidak terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.3
Sebagian besar kasus sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70% disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi
hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat.1 Insiden puncak dari sindrom
Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki dibanding wanita. 4
Mengingat kejadiannya yang masih relatif langka dan namanya yang masih terdengar asing di masyarakat luas, tentunya penyakit ini masih jarang diperbincangkan baik dalam segi patofisiologi, diagnosis maupun penatalaksanaan. Oleh karena itu, diperlukan suatu bahan pembahasan yang mungkin dapat menambah wawasan mengenai sindrom Cushing dan membantu para praktisi kesehatan dalam menatalaksana pasien-pasien tersebut.
PEMBAHASAN
A. Definisi
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 1 2
B. Klasifikasi
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : 2
a. Dependen ACTH, yang terdiri atas :
• Hiperfungsi korteks adrenal tumor.
• Sindrom ACTH ektopik.
b. Independen ACTH, yang terdiri atas :
• Hiperplasi korteks adrenal autonom
• Hiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).
C. Etiologi
Penyebab sindrom Cushing dapat berupa : 4
a. Pemberian steroid eksogen
• Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom Cushing. 4
• Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat menyebabkan sindrom Cushing.
• Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi. 4
• Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat antipenolakan. 4
b. Overproduksi glukokortikoid endogen
• Adenoma penghasil ACTH hipofisis
Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari
corticotrophs di hipofisis anterior.
ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam
sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal.
Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi
hormon lainnya dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin) dan hormon vasopresin di hipofisis posterior.
• Adrenal lesi Primer
Overproduksi glucocorticoids dapat disebabkan adanya
adenoma adrenal, karsinoma adrenal, macronodular atau hiperplasia adrenal micronodular. Para zona fasciculata dan reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan glukokortikoid dan androgen.
Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular
hiperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH yang menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu ciri gangguan tersebut. 4
c. Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau small-cell lung tumors atau oleh tumor karsinoid. 4
D. Manifestasi Klinis 4
• Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada.
• Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis.
• Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka.
• Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH).
• Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi.
• Masalah-masalah psikologis seperti depresi, disfungsi kognitif, dan emosional.
• Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus, kesulitan dengan penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur.
• Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea.
• Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing.
Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan :
• Obesitas
Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis).
obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan
peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan > 0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas. 4
• Kulit
Facial plethora terutama di pipi.
Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat,
punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.
Terdapat ekimosis.
Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit
tenting . Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair.
Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan
hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.
• Jantung dan renal
Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 4
• Gastroenterologi
Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid. 4
• Endokrin
Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat
tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi. 4
Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi.
4
• Rangka / otot
Dapat terjadi kelemahan otot proksimal.
Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial. 4
Tanda Klinik Sindrom Cushing Frekuensi Penderita (%)
Tipikal habitus 97 Berat badan bertambah 94 Lemah dan lelah 87 Hipertensi (TD> 150/90 mmHg) 82 Hirsutisme 80 Amenore 77 Striae Kutan 67 Perubahan personal 66 Ekimosis 65 Edema 62 Poliura, polidipsi 23 Hipertrofi klitoris 19
Physical findings in Cushing syndrome. 4
E. Patofisiologi
Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahny. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar
adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona fasciculata sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5
Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer). 4 5 Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang karsinoma.5
Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah.5
Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi
berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. 2
Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat
paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan -hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.2
Hiperplasia bilateral micronodular dan hiperplasia macronodular merupakan penyebab Cushing sindrom yang langka.4 Sindrom Cushing juga
merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.
F. Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1
Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik. 1 6
Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma. Sekresi
estrogen adrenal menurun pada pasien ini sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis yang menghasilkan androgen. 7
Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral. 1 CT scan resolusi tinggi pada
kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 27
G. Diagnosis
Alur diagnosis untuk mengevaluasi pasien tersangka menderita sindrom Cushing. 1 7
Khori Pretika_FK UNSRI, Palembang Page 12
ACTH tinggi
Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH
ACTH rendah Neoplasia adrenal
Respon normal Respon abnormal
Sindrom Cushing
Supresi
Hiperplasi adrenal sekunder terhadap sekresi ACTH hipofisis
Tidak ada respon
Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH Neoplasia adrenal Tanda Klinik Osteoporosis DM Hipertensi diastolik Adipositas sentral Hirsutisme dan amenore
Tes Skrining
Kortisol plasma pada jam 08.00 > 140nmol/L
(5µg/dL) setelah 1 mg dexamethason pada tengah malam ; kortisol bebas urin > 275 nmol/L (100 µg/hari)
Tes supresi dexamethason Respon kortisol pada hari ke-2 menjadi
H. Penatalaksanaan Neoplasma Adrenal
Bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien diobati pra- dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila
Respon kortisol pada hari ke-2 supresi dexa (2mg/6jam)
disangkakan lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah efektif sama dengan pasien Addison. Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p’-DDD), isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10g per hari. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan regresi metastasis tumor. 1
Hiperplasia Bilateral
Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH absolut atau relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut. Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa memperbaiki hiperkortisolisme. Penghambatan steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazol (600-1200 mg/hari). Mitotan (2-3 g/hari) dan penghambat sintesis steroid aminoglutetimid (1 g/hari) dan metiraponi (2-3 g/hari) mungkin efektif secara tunggal atau kombinasi.1
I. Komplikasi
Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.
Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson. 8
J. Prognosis
Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis.
Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan-laporan memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.1
BAB III
KESIMPULAN
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). 1 2 Sindrom ini dibagi menjadi dua jenis, yaitu Dependen ACTH
dan Independen ACTH. 2. Penyebab dari sindrom Cushing dapat berasal dari
pemberian steroid eksogen, overproduksi glukokortikoid endogen karena adenoma penghasil ACTH hipofisis maupun adrenal lesi primer, dan ektopik ACTH. Manifestasi klinis yang dapat ditemukan pada penderita penyakit ini antara lain : penumpukan lemak pada wajah, sehingga tampak gambaran moon face, obesitas sentral, lemah dan lelah, hipertensi (TD> 150/90), hirsutisme, amenore, striae kutan, ekimosis, edema, poliura, polidipsi, dan hipertrofi klitoris. 4 Secara patofisiologi,
sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5 Namun pada kasus lain, kadar ACTH dalam darah meningkat
bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi.5 Salah satu tumor yang berperan adalah
corticotrophic pituitary adenoma. Penegakkan diagnosis sindrom cushing didapat dari tanda-tanda klinis ditambah dengan pemeriksaan penunjang. 1 Pemeriksaan
kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.1 Pencitraan yang biasanya dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal. CT
scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 27
Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi
adrenal dengan eksisi tumor. Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan. 8
1. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .1979-1983.
2. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM, editors. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003.hlm.1237-1244.
3. NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human Services. 2010 . http:/ / endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS . pdf
4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009. Available from http://emedicine.medscape.com/article/117365.
5. The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R Soc Med. 1991 June; 84(6): 363–366
6. Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and Treatment 2010. Chapter 26-Cushing Syndrome. McGraw-Hill : 2010
7. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing syndrome. In: Kasper D, et al, editors. Harrison Principle Of Internal Medicine Sixteenth Edition.Mc. Graw-Hill. New York. USA 2005.hlm.2134-2138
