i
i TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik
Oleh :
Retno Tunjungsari
S 501202056
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2016
ii
PENGARUH KADAR APOLIPOPROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS TERHADAP FUNGSI KOGNITIF PARKINSON
TESIS Disusun oleh :
Retno Tunjungsari S 501202056
Telah disetujui oleh Tim Pembimbing
Jabatan Nama Tandatangan Tanggal
Pembimbing I Dr. Diah Kurnia Mirawati,dr.,Sp.S (K)--- Januari 2016 NIP.196807072003122001
Pembimbing II dr.FX Sutedjo W, Sp.S(K) --- Januari 2016 NIP.195003033197601001
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal :………
Mengetahui
Ketua Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik
iii
PENGARUH KADAR APOLIPOPROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS TERHADAP FUNGSI KOGNITIF PARKINSON
TESIS Disusun oleh :
Retno Tunjungsari S 501202056
Telah disetujui oleh Tim Penguji
Komisi Penguji
Penguji Dr. Diah Kurnia Mirawati,dr.,Sp.S (K)--- Februari 2016 NIP.196807072003122001
Direktur Program PascasarjanaKepala Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik
iv
PERNYATAAN
Yang bertandatangan di bawah ini: Nama : Retno Tunjungsari
NIM : S 501202056
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudulPENGARUH KADAR APOLIPOPROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS TERHADAP FUNGSI KOGNITIF PARKINSON adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya penulis, dalam tesis ini diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila dikemudian hari terbukti pernyataan penulis tidak benar, maka penulis bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang penulis peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, Februari 2016
Yang membuat pernyataan,
v
KATA PENGANTAR
Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas petunjuk dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul PENGARUH KADAR APOLIPOPROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS TERHADAP FUNGSI KOGNITIF PARKINSON. Tesis ini disusun untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) I Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta serta untuk persyaratan mencapai Derajat Magister.
Terselesaikannya tesis ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S.selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr., Sp.PD-KR-FINASIM. selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberi kesempatan untuk mengikuti pendidikan spesialisasi Ilmu Penyakit Saraf. 3. Prof. Dr. Moh Furqon Hidayatullah, M.Pd selaku direktur program
vi
4. Prof. Dr. H.A.A Subijanto,dr.,M.S selaku Kepala Program studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta dan penguji yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini
5. Prof. Dr. Suroto, dr. Sp.S(K)., selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/RSDM. Terima kasih telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
6. Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr., Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Syaraf FK UNS/ dr. Moewardi RS selaku pembimbing I yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Syaraf.
7. FX. Soetedjo, W, dr., Sp. S(K)selaku pembimbing II, yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk membimbing dan memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
8. Tonang Dwi Ardyanto, dr., Sp.PK., Ph.D selaku penguji, yang telah meluangkan waktu dan tenaganya untuk memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini.
vii
memberikan pengarahan dan kemudahan penulis dalam hal terkait pemeriksaan laboratorium
10.Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof. DR. dr. Suroto, Sp.S(K), Prof. DR. dr. OS Hartanto, Sp.S(K), dr. Risono, Sp.S(K), dr. Suratno, Sp.S(K), dr. Agus Soedomo, Sp.S(K), dr. Sutedjo, Sp.S(K), dr. Diah KM, Sp.S(K), dr. Indriani Sp.S, dr. Subandi, Sp.S.FINS, dr. Rivan D, Sp.S, M.Kes dan dr. Pepi B, Sp.S yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.
11.Orangtua tercinta, dr. H.Suninto Bujohusodo, Hj. Kaonah Kusdaryati, SP.d yang telah memberikan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf.
12.Suami tercinta, dr. Edi Kristianto Sp.An, M.Kes yang selalu memberikan doa, semangat, keceriaan, inspirasi dan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf. Anak-anak tercinta, Zufar Maiza Ardiansyah Putra, Aderisti Maurelia Putri, Arnestasari Berliana Putri yang selalu memberikan doa, semangat dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf.
viii
14.Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Saraf terutama teman seangkatan dr. Peter M Souisa, dr.Airin Angelina, dr. Sri Yuni, dr. Anugerah dan adik-adik tingkat yang telah memberikan dukungan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan
15.Mbak Pip, Mbak Wiwik , Mas Purwantoselaku seketariat bagian Ilmu Penyakit Saraf yang selalu memberikan bantuan pada penulis selama menjalani pendidikan dan penelitian selama ini.
16.Segenap jajaran Perawat Poliklinik Rawat JalanSarafRSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah membantu penulis dalam penelitan ini.
17.Para pasien di Poliklinik Rawat Jalan Bagian Saraf RSUD DR. Moewardi Surakarta yang telah bersedia dengan sukarela bekerja sama dalam penelitian ini.
18.Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan tesis penelitian maupun menjalani pendidikan yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu.
Penulis menyadari bahwa tulisan ini masih banyak kekurangan, untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran dari pembacasehingga karya tulis ini menjadi lebih sempurna.
Surakarta, Februari 2016 Penulis
ix
TESIS
Oleh Retno Tunjungsari
S501202056
Komisi Pembimbing Nama Tandatangan Tanggal
Pembimbing I Dr.Diah KM, dr., Sp.S (K) --- Oktober 2015 NIP 196807072003122001
Pembimbing II FX. Sutedjo W, dr., Sp.S (K) --- Oktober 2015 NIP 195003031976091001
Telah dinyatakan memenuhi syarat
Pada tanggal :………
Mengetahui
Kepala Program Studi Kedokteran Keluarga
Prof. Dr. H. A. A. Subijanto, dr., M.S NIP. 19481107 197310 1 003
PENGARUH KADAR APOLIPOPROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS
x
F. Orisinalitas penelitian ... 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ... 9
A. Tinjauan teori ... 9
1. Parkinson ... 9
a. Definisi ... 9
b. Epidemologi ... 9
c. Kriteria diagnosis Parkinson ... 10
xi
e. Faktor Resiko ... 12
f. Perjalanan Penyakit Parkinson ... 15
g. Patofisiologi ... 15
h. Gejala klinis ... 19
2. Gangguan Kognitif pada Parkinson ... 22
a. Patofisiologi ... 25
b. Gejala klinis Demensia Parkinson ... 27
c. Diagnosis Demensia Parkinson ... 28
d. Penatalaksanaan Demensia Parkinson ... 28
e. Peran Dopamin Agonis pada Demensia Parkinson ... 29
3. Apolipoprotein A-1 ... 31
a. Definisi ... 31
b. Metabolisme Apolipoprotein A-1 ... 32
4. Apolipoprotein A-1 dan derajat Klinis Parkinson ... 36
5. Pengaruh kadar Apo A-1 pada fungsi kognitif Parkinson ... 39
6. Gangguan fungsikognitif Parkinson dan instrumen ... 41
B. Kerangka Konsep ... 45
C. Hipotesis ... 47
BAB III. METODE PENELITIAN... 48
A.Jenis penelitian ... 48
B. Waktu dan lokasi penelitian ... 48
xii
D. Subjek dan cara pemilihan subjek ... 48
E. Besar subjek ... 49
F. Identifikasi variabel ... 49
G. Definisi operasional ... 49
H. Alur penelitian ... 51
I. Prosedur penelitian ... 51
J. Analisis data ... 52
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN... 53
A. HASIL PENELITIAN.. ... 53
1.Karakteristik Sampel... 53
2. Hasil Pemeriksaan Variabel Penelitian ... 54
3. Pengaruh Antar Variabel Yang Mempengaruhi Fungsi... 55
4. Pengaruh Antar Variabel Terhadap Fungsi Kognitif Parkinson. 55
B. PEMBAHASAN... ... 56
BAB V.KESIMPULAN ... 62
DAFTAR PUSTAKA ... .. 63
xiii
DAFTAR TABEL
xiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Metabolisme Apolipoprotein A-1 ... 32
Gambar 2.2 Transport Balik Kolesterol ... 35
Gambar 2.3 Apolipoprotein Pada Gangguan Fungsi Kognitif... 40
Bagan 2.3 Kerangka Berpikir ... 45
xv
DAFTAR SINGKATAN
ABCA1 : ATP-binding cassete transporter1
APP :Protein Prekursor Amiloid
CAA : Cerebral Amiloid Angiopathy
cAMP : cyclic AMP
CETP : Cholesteryl Ester Transfer Protein
CIND : Cognitive Imparment Non Demensia
DA : Dopamin Agonis
DOPAC :Dihydroxylphenylacetic Acid
Gpe : Globus Palidus Eksterna
Gpi : Globus Palidus Interna
HDL : High Density Lipoprotein
HMGCoA : 3-Hydroxy-3 Methyl Glutaryl-Coa
HYS : Hoen and Yahr
LCAT : LecithinCholesterolacyltransferase LRX α : Liver X Reseptor
MAOB : Mono Amine Oxidase B
MCI : Mild Cognitive Impairment
MDR-UPDRS : Movement Dissorder Society-Unified Parkinson Disease Rating Scale
xvi
MPP+ : 1-Metil-4-Phenylpyridium
MMSE : Mini Mental StateExamination
PD-MCI : Parkinson Disease - Mild Cognitive Impairment
PON1 : Enzim Paraoxonase 1
PPAR : Peroksisome Proliferator Activated Recepror Alfa
SERBP 2 : Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2
SNC : Substansia Nigra Pars Compakta
SNR : Substansia Nigra Pars Retikulata
SR-BI : Scavenger Receptor B1
STN : Nucleus Subtalamikus
VLDL : Very Low Density Lipid
xvii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Informed Consent……...………...………... 67
Lampiran 2. Lembar Pengumpul Data Penelitian...….. 68
Lampiran 3.Skoring Penelitian Derajat Klinis Parkinson...………. 71
Lampiran 4 Kuesioner MOCA-Ina... 72
Lampiran 5. Data Hasil Penelitian... 87
Lampiran 6 Hasil Penghitungan Deskripsi Karakteristik Sampel... 89
Lampiran 7. Analisis Bivariat... 90
Lampiran 8. Analisis Multivariat Regresi Linier... 91
Lampiran 9. Surat Kelaikan Etik... 95
Lampiran 10. Surat Pengantar Penelitian... 96
Lampiran 11. Surat Permohonan Izin Penelitian... 97
xviii
ABSTRAK
Retno Tunjungsari. S501202056. 2016. PENGARUH KADAR PLASMA APOLIPO PROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS TERHADAP FUNGSI KOGNITIF PARKINSON. Tesis. Pembimbing I: Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr. Sp. S(K)., II: FX. Soetedjo, dr. Sp. S(K). Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Parkinson dengan derajat klinis yang berat dapat menyebabkan gangguan fungsi kognitif sehingga mempengaruhi kualitas hidup penderita. Peran Apolipoprotein A1 sebagai marker prognosis gangguan fungsi kognitif Parkinson kurang dipelajari secara ekstensif. Penelitian ini bertujuan mengetahui pengaruh kadar plasma Apolipoprotein A1 dan derajat klinis terhadap gangguan fungsi kognitif Parkinson sehingga dapat memberikan petunjuk untuk pengembangan terapi yang lebih efektif. Desain penelitian ini menggunakan penelitian potong lintang yang dilakukan pada bulan Oktober-Desember 2015. Teknik sampling menggunakan purposive sampling, penderita parkinson, usia 40-80 tahun, pendidikan minimal SD, di Poliklinik Saraf RSDM. Pengukuran kadar plasma Apolipoprotein A1 dilakukan di laboratorium RSDM. Derajat klinis dinilai berdasarkan kriteria Hoen-Yahr. Fungsi kognitif dinilai menggunakan MOCA-ina. Analisis variabel bivariat menggunakan uji korelasi pearson untuk variabel berskala numerik dan analisis multivariat regresi linier untuk nilai p < 0,05. Didapatkan 50 subjek, 62% laki-laki dan 38% perempuan, mean umur subjek 66,14± 17,71 tahun, mean kadar plasma Apolipoprotein 106,07± 17,71 mg/dl, mean derajat klinis 2,88 ± 1,21, mean gangguan fungsi kognitif 16,68±3,98. Hasil analisis korelasi bivariat menunjukkan hubungan signifikan, kadar plasma Apolipoprotein A1(r = 0,754, p= 0,000), derajat klinis (r = - 0,722,p = 0,000) terhadap gangguan fungsi kognitif Parkinson. Hasil analisis multivariat regresi linier menunjukkan hubungan signifikan kadar plasma Apolipoprotein A1 dan derajat klinis (p= <0,05) terhadap gangguan fungsi kognitif Parkinson. Penelitian ini menyimpulkan adanya pengaruh kadar plasma Apolipoprotein A1 dan derajat klinis terhadap gangguan fungsi kognitif Parkinson.
xix
ABSTRACT
Retno Tunjungsari. S501202056. 2016. PENGARUH KADAR PLASMA APOLIPO PROTEIN A1 DAN DERAJAT KLINIS TERHADAP FUNGSI KOGNITIF PARKINSON. Thesis. Supervisor I: Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr. Sp. S(K)., II: FX. Soetedjo, dr., Sp. S(K). Medical Family Study Program, Post Graduate program, Special interest Biomedical science, University of Sebelas Maret, Surakarta. Parkinson with severe clinical stage will cause cognitive impairment that affect the quality of life. The role of Apolipoprotein A1 level as prognostic biomarker in cognitive impairment of Parkinson disease is extensifly less studied. This study aims to determine the relationship of plasma levels of Apolipoprotein A1 and clinical severity of Parkinson disease with cognitive impairment of Parkinson disease and thus can provide clues for more effective therapies. The study design was a cross sectional, conducted in October- Desember 2015 with purposive sampling technique, Parkinson patient, 40-80years old, at least elementary school, outward in RSDM. Apolipoprotein A1measurements performed at the laboratory of RSDM. The clinical severity of Parkinson was assessed by MOCA-ina. Variables bivariate analysis using Pearson correlation test for numerical variables and multivariate linear regression analy sis for the value of p <0.05. Obtained 50 subjects, 62 % were male and 38% female, the mean of age 66,14± 17,71 years, the mean of Apolipoprotein A1 level 106,07± 17,71 mg/dl, the mean of Parkinson’s clinical stage 2,88 ± 1,21, the mean of cognitive impairment 16,68±3,98. The results of bivariate correlation analysis showed significant association Apolipoprotein A1 levels (r = 0,754, p= 0,000), clinical stage (r = - 0,722,p = 0,000) with cognitive impairment of Parkinson disease.The results of multivariate linear regression analysis showed significant association Apolipoprotein A1 levels and clinical severity of Parkinson disease (p = <0.05) with cognitive impairment of Parkinson disease. Conclusion: From this study it can be concluded that there are significant positive correlation of Apolipoprotein A1 level, on the other hand clinical severity based on Hoen and Yahr classification also correlated with the severity of cognitive impaiment on Parkinson disease.
