*DISERTASI
Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan Visual Analog Scale (VAS)
pada Pasien Migren dengan
Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)
Uji Klinis Buta Ganda Terandomisasi
*DISERTASI
Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan Visual Analog Scale (VAS)
pada Pasien Migren dengan
Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)
Uji Klinis Buta Ganda Terandomisasi
Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan Visual Analog Scale (VAS)
pada Pasien Migren dengan
Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)
Disertasi
Untuk memperoleh gelar Doktor dalam Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga dan
dipertahankan di hadapan Panitia Ujian Doktor Terbuka
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji Syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, karena hanya dengan
perkenan-Nya serta limpahan rahmat, taufiq dan hidayah-Nya, disertasi ini dapat
saya selesaikan. Disamping itu pula, tentunya disertasi ini juga diselesaikan atas
bimbingan, dorongan, arahan, saran dan perbaikan dari pembimbing akademik,
promotor dan ko-promotor serta para konsultan. Pada kesempatan ini perkenankan
saya untuk menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya dari lubuk hati
yang terdalam, dan apresiasi yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
Prof. Dr. Moch. Hasan Machfoed, dr., MS., SpS(K), Promotor, sekaligus
Penasehat Akademik, yang dengan tulus ikhlas, penuh perhatian dan kesabaran
memberikan motivasi, bimbingan dan meluangkan banyak waktu untuk
konsultasi, koreksi serta memberikan wawasan yang luas dan ajaran
kebijaksanaan bahwa sebagai umat Islam hendaknya selalu bersikap rahmatan lil
’alamin, tidak mempersulit hal-hal yang seharusnya tidak sulit, sehingga disertasi
ini dapat diselesaikan dengan baik. Semoga amal yang tak ternilai ini
mendapatkan pahala yang tak terhitung dari Allah SWT.
Prof. Kuntoro, dr., MPH, DrPH, sebagai Ko-Promotor, yang dengan penuh
kesabaran dan perhatian memberikan waktu untuk konsultasi, koreksi, masukan,
saran dan semangat kepada saya sehingga disertasi ini dapat diselesaikan dengan
baik.
Rektor Universitas Airlangga yang baru, Prof. Dr. Moh Nasih, SE, MT,
diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan gelar doktor pada
Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga.
Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MKes., SpPD, K-EMD, FINASIM, selaku
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga yang lama, Prof. Dr. Indri
Safitri Mukono, dr., MS selaku Wadek I, Prof. Djoko Santoso, dr., PhD., SpPD,
K-GH, FINASIM, selaku Wadek II, dan Prof. Dr. Kuntaman, dr., MS., SpMK(K)
selaku Wadek III serta seluruh jajarannya, atas kesempatan yang diberikan kepada
saya untuk mengikuti dan menyelesaikan gelar doktor pada Program Studi Ilmu
Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga. Ucapan terimakasih juga saya
sampaikan kepada Prof. Dr. Soetojo., dr., SpU(K) selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Airlangga yang baru. Prof. David Sontani Perdanakusuma, dr., Sp.BP
– RE(K) selaku Wadek I, Prof. Dr. Budi Santoso, dr., Sp.PG(K) selaku Wadek II,
Prof. Dr. Ni Made Mertaniasih, dr., MS., Sp.MK(K) selaku Wadek III beserta
seluruh jajarannya.
Prof. Dr. Teddy Ontoseno, dr., SpA(K), SpJP, FIHA, sebagai Ketua
Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor, atas dukungan dan fasilitas yang
diberikan kepada saya selama menjalani pendidikan doktor pada Program Studi
Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga. Ucapan terimakasih juga
saya sampaikan kepada Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor
yang baru yaitu, Bapak Prof. Dr. H. Joewono Soeroso, dr., M.Sc., Sp.PD-KR.
Seluruh tim penguji mulai kualifikasi, usulan penelitian hingga penilaian
naskah disertasi ini, atas masukan dan perbaikan yang banyak demi kelancaran
Para dosen Pascasarjana yang sangat saya hormati, Prof. Dr. Suhartono
Taat Putra, dr, MS, Prof. Dr. I Ketut Sudiana, drs., MSi, Prof. Dr. M. Zainuddin,
Apt., Prof. Ari Gunawan, dr., MS, PhD, Prof. Dr. Harianto Notopuro, dr., MS,
Prof. Retno Handajani, dr., MS, PhD, Prof. Soecipto, dr., MS, PhD, Prof. Dr.
Suhartati, dr., MS, Siti Pariani, dr., MS, MSc, PhD, Dr. Hari Basuki Notobroto,
dr., M.Kes, Toetik Koesbardiati, Dra., PhD, Dr. Gondo Mastutik, drh., MKes,
Widodo JP, dr., MS, MPH., DrPH, Dr. H. Badi Utomo, dr., MS, Dr. Hj.
Susilowati Andajani, dr., MS, Prof. Dr. Aryati, dr., MS, SpPK(K), dan segenap
dosen Pascasarjana UniversitasAirlangga, yang telah memberikan pengetahuan
dan ketrampilan yang sangat bermanfaat bagi disertasi ini.
Prof. Dr. Suroto, dr., SpS(K), FAAN, selaku penguji eksternal dari
Universitas Sebelas Maret Surakarta, atas waktu yang telah diberikan dan
masukan yang sangat bermanfaat bagi disertasi ini.
Seluruh teman-teman Peserta Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang
Doktor Angkatan 2013, yang telah saling memberi semangat, motivasi dan
kerjasama yang sangat baik dalam menyelesaikan pendidikan ini.
Ucapan terima kasih kepada Yth. Bapak Sekretaris Badan Pengembangan
dan Pemberdayaan Sumber Daya Manusia Kesehatan Kementerian Kesehatan RI,
Asjikin Iman H. Dachlan, dr., MHA yang telah memberi kesempatan kepada saya
untuk menyelesaikan pendidikan doktoral.
Ucapan terimakasih, rasa hormat dan kasih sayang saya setinggi-tingginya
Kedua orang tua tercinta, Yang Mulia Wakil Ketua Mahkamah Agung
Republik Indonesia Bidang Yudisial, Bapak Prof. Dr. H. Moch. Saleh, SH, MH,
Guru Besar Hukum Perdata Fakultas Hukum Universitas Airlangga dan Ibu R.A
Sri Moerti Rahajoe, SH, yang telah susah payah serta penuh kesabaran dan kasih
sayang telah membesarkan, dan mendidik saya sekaligus menjadi pembimbing
langsung, motivator, inspirator, memberi dukungan yang luar biasa serta do’a
tiada habis selama ini sehingga menjadi sumber kekuatan saya untuk selalu mau
belajar dan menjadi orang yang lebih baik lagi serta bijaksana.
Kakek dan nenek saya tercinta Almarhum R Munajat Noorwidi
Sastrodiwirjo dan R.A. Arsiwi Munajat Ronodiardjo, Almarhum R. Haji Hasan
Basri dan R.A. Siti Ma’ani, Keluarga Besar R.P. Kertosasmittah Pamekasan
Madura, Keluarga Besar Mas Ngabehi Akadikun Ronodiardjo, Keluarga Besar
Tante R.A. Budi Astuti, Keluarga Besar Oom Ir. Mas Ngabehi Budi Santoso,
Keluarga Besar Oom Drs. Mas Ngabehi Herry, Keluarga Besar Oom dan Tante
Oeke Sudiarto SH, Keluarga Besar Eyang R. Sujadi, Keluarga Besar Eyang Maria
Magdalena R.A. Ariningsasi, Keluarga Adinda Ratna Andamari Yuristina, SH,
MHum, Jaksa Kejaksaan Agung Republik Indonesia dan dr. Ponco Cahyo
Marwoto, dr., SpRM, Keluarga Adinda Ratna Mutiarinanti, SH, MH, Hakim
Pengadilan Negeri Kepanjen, Malang dan Mochammad Amrullah, SH, MH,
Wakil Ketua Pengadilan Negeri Rantau Kalimantan Selatan, Ayah Mertua Yang
Terhormat Bapak Prof. Ari Gunawan, dr., MS, PhD dan Ibu Mertua Ibu Prijati Sri
Irawati, dr., MS, yang senantiasa memberi doa, memotivasi dan menjadi inspirator
Kepada istri saya Yenny Sulistyowati, dr, Terima kasih atas
pengorbanannya baik moril maupun spiritual, kecintaan, ketulusan, dorongan dan
do’anya.
Kepada anak saya Rakryani Eureka Swisyuresti dan Rakryan Dimarcia
Hangakertti, yang selalu mendoakan orang tua dan leluhur. Semoga kelak
perjuangan saya dalam menuntut ilmu menjadikan motivasi bagi ananda bedua.
Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu-persatu yang telah
membantu dengan ikhlas, memberikan dorongan dan doa retu selama masa
pendidikan sampai penyelesaian disertasi ini.
Semoga disertasi ini dapat memberikan manfaat bagi saya, masyarakat dan
khususnya kemajuan inovasi dunia kedokteran. Semoga Allah SWT
melimpahkan taufik dan hidayah-Nya kepada semua pihak yang telah membantu
penyelesaian disertasi ini. Amin Yaa Robbal ’Alamain.
Surabaya, 28 Maret 2016
Ringkasan
Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan Visual Analog Scale (VAS)
pada Pasien Migren dengan
Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)
Arman Yurisaldi Saleh
Migren adalah masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup berat pada individu penderita. Migren, didefinisikan sebagai suatu gangguan kronik, yang berakibat berat, biasanya unilateral, nyeri kepala berdenyut disertai aura sebagai suatu gejala. Penderita migren, mengalami perubahan dalam hal neurokimiawi selaput dura otak, yaitu peningkatan kadar NO berasal dari aktivitas iNOS (inducible NOS) yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS) merupakan enzim yang dibuktikan meningkat, pada serangan migren akut. Beberapa peneliti menyatakan NO penyebab nyeri kepala. Peneliti yang lain, membantah pendapat ini. Kemajuan terapi migren memperbaiki kualitas hidup dan menurunkan angka kesakitan serta absensi para pekerja. Diagnosis migren selama ini berpedoman kriteria International Headache Society dan bersifat subjektif. Tedapat kecenderungan penelitian berupa pengukuran kadar NO endogen ekshalasi yang dikaitkan dengan serangan migren akut. Penelitian terdiri atas 3 jenis penelitian.
Penelitian pertama, pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren, tidak menyakitkan dan mudah dilakukan. Alat NO ekshalasi tersedia dalam berbagai jenis yang telah dilakukan validasi dan rekomendasi oleh ATS.Penelitian ini mendapatkan nilai rerata kadar NO ekshalasi endogen saat serangan migren, migren di luar serangan dan normal. Pengukuran dilakukan dalam rentang waktu 2-72 jam sejak serangan migren akut dan belum dapat membuktikan adanya perbedaan yang bermakna.
Keseluruhan subjek penelitian adalah sebagai berikut: kelompok migren dalam serangan sebanyak 30 orang, migren di luar serangan 31 orang dan normal 30 orang. Jumlah peserta perempuan 77 orang sedangkan laki-laki 14 orang. Validitas seleksi pada penelitian ini dapat dinilai berdasarkan kriteria seleksi yang sah, yaitu kriteria diagnosis migren berdasarkan International Headache Society (IHS). Tenaga pelaksana penelitian adalah tenaga medis terdiri dari para dokter dan paramedis poliklinik rumah tahanan negara yang sedang bertugas rutin pada jam kerja dinas dan di luar jam kerja dinas (saat jaga malam di poliklinik). Subjek penelitian diamati, dilakukan diagnosis dan mendapatkan obat dan konsultasi secara gratis oleh petugas dalam 24 jam. Penelitian ini dilakukan terpusat di dalam Poliklinik Rawat Jalan Rumah Tahanan Negara Pondok Bambu Jakarta Timur dengan subjek penelitian yang sebagian besar adalah narapidana (warga binaan) penghuni rumah tahanan negara dengan kapasitas maksimal hampir 5000 orang, terdiri dari anak-anak (batas umur penghuni rutan sampai 19 tahun) dan perempuan. Penelitian ini menggunakan batasan pendidikan minimal sekolah menengah umum untuk memudahkan dalam pelaksanaan prosedur penelitian. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dilakukan dengan alat Niox Mino yang terkalibrasi. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren dalam serangan dilakukan tidak lebih 30 menit sejak timbulnya keluhan nyeri kepala migren. Pada penelitian Van der Schueren dan kawan-kawan (penelitian sebelumnya) tidak ada keseragaman waktu pengukuran. Kesimpulan terdapat kadar rerata NO ekshalasi endogen yang semakin meningkat dengan urutan bukan penderita migren, penderita migren di luar serangan akut, dan penderita migren dalam serangan akut.Ada korelasi positif antara kadar rerata NO ekshalasi endogen dengan intensitas nyeri kepala dalam skala VAS.
Penelitian kedua, terapi farmakologik oral untuk abortif serangan migren, berefek lambat karena mengalami hambatan absorbsi akibat aktivitas saraf simpatis yang meningkat. Penelitian dalam hal terapi non-farmakologik pada migren menekankan peran analgetik alami di dalam otak yang dikenal sebagai endokanabinoid. Pada penderita migren diketahui terjadi defisiensi endokanabinoid.
Penelitian berupa studi deskripif quasi-experimental (uji klinis tanpa pembanding) mencari frekuensi dan amplitudo rangsang elektrik yang dapat menurunkan rasa nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen. Penelitian dilakukan terpusat di poliklinik rumah tahanan negara wanita dan anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur, 17 Pebruari 2010 sampai 2015. Populasi sampel adalah seluruh pasien penderita migren yang memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai kriteria IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan minimal sekolah menengah umum atau sederajat, laki – laki maupun perempuan yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal. Dilakukan pencarian frekuensi yang paling tinggi menurunkan kadar NO ekshalasi endogen dan paling nyaman bagi subjek diantara frekuensi-frekuensi NMES yang lazim digunakan kilinik yaitu 70 Hz, 90 Hz, 110 Hz, 125 Hz, 140 Hz, 145 Hz dengan kombinasi berbagai amplitudo dan panjang gelombang 0,2 mdetik. Pasien yang sedang mengalami serangan migren berbaring dalam ruangan yang tenang, dilakukan penilaian VAS serta pengukuran kadar NO ekshalasi endogen awal. Dilakukan pemasangan elektode NMES pada otot abduktor policis brevis. Dilakukan intervensi selama 30 menit kemudian dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dalam 10 detik pasca rangsangan berakhir, sesuai prosedur American Thoracic Society.
Intervensi dengan NMES pada permukaan kulit di atas otot abduktor policis brevis tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle twitch pada otot abduktor policis brevis. Dilakukan pencatatan kadar NO ekshalasi endogen dalam 10 detik sesudah rangsang elektrik berakhir sesuai panduan American Thoracic Society. Dalam setiap kali uji klinis, dilakukan pencatatan derajat nyeri dengan VAS sebelum dan sesudah perangsangan pada penderita migren Berdasarkan penelitian di atas didapatkan bahwa kombinasi amplitudo dan frekuensi yang dapat menurunkan derajat VAS, kadar NO ekshalasi endogen dan nyaman bagi pasien adalah 6 mA dan 125 Hz.
Terdapat beberapa fakta yang menunjukkan suatu kecendrungan bahwa perangsangan elektrik berupa muscle twitch dapat berperan dalam terapi nyeri. Hal ini memperkuat teori-teori sebelumnya, bahwa bila terjadi perangsangan pada ujung-ujung saraf proprioseptif mengaktifkan jaras spino-serebelaris.
Alat NMES dapat digunakan sebagai perangsang elektrik yang menimbulkan muscle twitch. Muscle twitch merupakan bagian LTD pada proses motor learning. Pada LTD dihasilkan NO secara sinergik dengan endokanabinoid. Penelitian ini, adalah pertama kali dalam hal mengamati secara empiris alat NMES sebagai aplikasi untuk mengurangi nyeri penderita serangan migren. Penelitian ini penting, karena berusaha melihat pola penurunan gejala klinis nyeri kepala migren dala skala VAS dan dikaitkan dengan kadar NO ekshalasi endogen, yang merupakan teori baru dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penelitian serupa dapat dilakukan di lain tempat dan waktu selama tersedia alat dan tenaga pelaksana penelitian yang terlatih.
Diperlukan penelitian uji klinis buta ganda terandomisasi dan penelitian ini telah dikerjakan pada penelitian III.
Penelitian ketiga, penelitian ini menggunakan rangsang elektrik, berdasarkan fakta bahwa NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak, termasuk endokanabinoid, melalui perangangan serabut saraf konduksi cepat tipe II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi suatu muscle twitch. Dalam sepuluh tahun terakhir diketahui, bahwa serebelum bukan organ yang hanya berfungsi dalam hal keseimbangan. Telah dibuktikan bahwa perangsangan muskulus abduktor policis brevis, dengan rangsang elektrik 4 Hz panjang gelombang 0,2 mdetik, dapat mengaktifkan serabut climbing serebelum. Telah dibuktikan pada tikus, serabut climbing serebelum, dapat diaktifkan dengan rangsang elektrik, diikuti dengan vasodilatasi pembuluh darah di sekitar serebelum, akibat nNOS yang aktif, kemudian diikuti peningkatan kadar NO yang masuk ke dalam pembuluh darah. Telah diketahui bahwa serebelum adalah sumber penghasil nNOS terbanyak di otak. Berdasar temuan ini, terdapat kemungkinan peran NO endogen dalam menghambat proses cortical spreading depression, sehingga serangan migren dapat dihambat.
Penelitian dilakukan terpusat di poliklinik rumah tahanan negara wanita dan anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur, 17 Pebruari 2010 sampai 2015. Populasi sampel adalah seluruh pasien penderita migren yang memenuhi kriteria inklusi. Kriteria inklusi pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai kriteria IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan minimal sekolah menengah umum atau sederajat, laki – laki maupun perempuan yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal. Subjek yang memenuhi kriteria penderita migren dengan aura dan tanpa aura, menurut IHS (International Headache Society) dilakukan randomisasi, dilakukan buta ganda dan alokasi menjadi kelompok eksperimental dan sham. Satu kelompok sham yaitu kelompok penderita migren yang menggunakan terapi medikamentosa abortif dengan sham alat yaitu dipasang alat NMES tetapi tidak dialiri listrik. Dilakukan intervensi selama 30 menit kemudian dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dalam 10 detik pasca rangsangan berakhir, sesuai prosedur American Thoracic Society. Intervensi dengan NMES pada permukaan kulit di atas otot abduktor policis brevis tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle twitch (kedutan otot akibat rangsang elektrik memengaruhi saraf motorik), pada frekuensi dan amplitudo sesuai hasil studi sebelumnya yang telah dilakukan peneliti, yang dapat menurunkan nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi serta nyaman bagi subjek penelitian. Terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kelompok perlakuan dibandingkan dengan sham dalam hal derajat penurunan VAS dan kadar NO ekshalasi endogen.
menggunakan alat NMES ini penting, karena berusaha membuktikan teori baru dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penggunaan alat NMES mudah didapatkan di Indonesia, harga terjangkau dan mudah dilakukan.
Penelitian ini melakukan perangsangan dengan NMES sampai timbul muscle twitch dengan panjang gelombang yang sama dengan penelitian Isao Hashimoto yaitu 0,2 mdetik, untuk aplikasi terapi nyeri kepala migren dikaitkan dengan aktivitas serabut climbing serebelum dengan kajian terhadap peran NO dan endokanabinoid. Uji klinis buta ganda terandomisasi. Alat NO ekshalasi endogen berbeda pabrik dengan penelitian D.C. Van der Schueren, yaitu Niox Mino, yang lebih praktis namun tetap sesuai dengan rekomendasi ATS. Bila pasien menggunakan tambahan terapi berupa alat NMES dalam 10 tahun, berarti memerlukan tambahan biaya pembelian alat disamping pembelian obat untuk abortif serangan migren.
Alat NMES harga per satu unit Rp. 2.500.000,-
Baterai A3 sebanyak 4 buah untuk satu alat NMES @Rp. 4000,-
(baterai dapat bertahan untuk 30 kali rangsang elektrik selama 30 menit). Bila seorang penderita mengalami serangan 9 kali per bulan, maka 9x12x10 : 4 x 4000 = Rp.1.080.000,-.
Biaya total dalam 10 tahun = Rp. 3.580.000,- maka, biaya tambahan perbulan yang harus dikeluarkan pasien adalah Rp. 3.580.000 : 10 : 12 = Rp. 29.833,33,-. Biaya tambahan sebanding dengan manfaat yang didapatkan pasien saat mengalami serangan migren akut. Tidak didapatkan efek samping yang merugikan selama proses uji klinis.
Terdapat perbaikan klinis (intensitas nyeri kepala dalam skala VAS) sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan sham. Terdapat perubahan kadar NO endogen ekshalasi sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan sham. Tidak didapatkan efek samping yang membahayakan subjek selama dilakukan penelitian.
Summary
Level Changes of Endogenous Nitric Oxide Exhalation and Visual Analog Scale (VAS)
in Migraine Sufferers with Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) Arman Yurisaldi Saleh
Migraine is a health problem occurring in the society which has considerable impact upon the sufferer. Migraine, defined as one of chronic headache, which has a big impact, usually unilateral, a headache followed by an aura as a symptom. Migraine experiences a neurochemistry change in the dura brain membrane, originated from an excessive NOS (inducible NOS) activation, that is the increase of the amount of nitric oxide. Inducible NOS (iNOS) is an enzyme that is proven to increase during a acute migraine ictal. If inducted, this enzyme stays inside the blood for 4 hours, whereas nNOS and eNOS don’t. Some researchers state that NO is the source of the headache. Other researcher disagree with this statement. NO becomes the source of headache is the exogenous NO donor, such as GTN (Glyseryl Trinitrate) which broaden the diameter of blood vessel in a great way that it stimulates the sensorical nerve fiber of the blood vessel’s wall. Endogenous Nitric Oxide can cause a headache when the process of the disease resulting too much NO. Some researchers proved that NO endogen plays a role as antinosciception. But if too much, NO will have a role in hyperalgesia and alodynia.The development of migraine therapy will improve the quality of life, reduces pain and the attendance list of the workers.
Until now, the migraine diagnosis is based on the International Headache Society criteria and tends to be subjective. There is not yet an objective parameter, such as laboratory examination which can be used as a source of migraine diagnosis. There is a tendency that the research is merely measuring the endogenous exhaled NO in relation with the acute migraine ictal. The measurement of the NOS level in the blood during an acute migraine ictal is not practical, because a laboratory examination using radioactive is needed. Measuring the nitrate level in the blood as an image of the NOS activation is proven to be incorrect because due to its unstability, whereas nitrate can be in the form of germ metabolism in the intestine.
The measurement of the endogenous exhaled NO level on the migraine is not painful and easy to do. There are many types of the NO exhalation equipment, and they have also been validated and recommended by ATS. Hopefully this examination can be used as a more objective migraine diagnosis in the future based on the diagnostic study. This research consist of three researches.
during the migraine ictal, inter-ictal and on normal conditions. The measurement is done in 2-72 hours after an acute migraine ictal, but has not yet found any significant differences.
could be found on the internet, on free sites which provide research materials. The explanation on the diagnosis criteria could be understood easily by medical staff. According to IHS, the migraine diagnosis criteria was the criteria that was most valid nowadays, so this research had a good selection validity.
The research staffs were medical staffs consisting of doctors and clinic paramedic of the state prison who did their duties during the working hours and outside of the working hours (the night shift at the clinic). The research staffs were able to diagnose migraine cases, tension type headache, and mixed migraine and tension type headache, after some training was given by the main researcher and some valid IHS guidance book were given. The recruitment of the research subject was done on the place where the research resources were available. The research subjects were analyzed, diagnosis was done and subjects were given medicine and free consultation by the staffs for twenty four hours. This research was not easy to be conducted at medical centers with the intensive care unit which only served patients during working hours only, such as local government clinic that did not deal with treatment.
This research was done in the Care Unit of Pondok Bambu Prison Clinic, East Jakarta, most of the research subjects were prisoners of the prison with the capacity of 5000 people, consisting of children (below 19 years old) and women. The number of prisoners might change from time to time, in accordance with their legal procedures. This condition could not be achieved if the research which was done in other health clinics. The level of education of the prisoners varied, from primary school drop outs to university graduates. This research used the minimum limit education level of high school to make the research procedure easier. The research subjects were also employees of the state prison and correctional facility, who were willing to participate in the research.
The measurement of the endogenous exhaled NO was done by using a calibrated Niox Mino equipment. Niox Mino was one of the Aerocrine products (Stockholm, Swedia) which was recommended and validated by the ATS. This equipment also had a good reliability. The measurement method was explained to the subjects in detail, also using a recorded video (downloaded from the free sites on the internet) which showed the usage of the equipment. The room condition during the measurement had the same temperature and humidity by using an air conditioner for twenty four hours.
The measurement of the endogenous exhaled NO on the in-ictal migraine was done for not more than thirty minutes after the pain occurreds. This was to reassure the relation between the time of the attack and the increased NO endogen exhalation. In Van der Schueren and colleagues’ research (the previous research), the time of measurements were not the same. Measurement was done during the period of 2-72 hours since the pain occurred. This research also showed a significant difference statistically and clinically, concerning the level of endogenous exhaled NO between the ictal migraine, not in-ictal migraine and normal groups.
curve skewness. Each data did not show any forms of normal frequency distribution. Statistically, this could become a proof that the similar thing would appear on a larger population. Adding the number of population would not change the curve skewness form into the normal distribution form (bellshape). Only the kurtosis curve form would change into bellshape if the number of population was increased. A transformation was done to know if the normal distribution frequency in other mathematical form would be achieved by using software data. The result of this data processing showeds that the distribution frequency was still not normal, so that the data processing was in the form of non parametric. There was a strong correlation between VAS and the endogenous exhaled NO. This supported the hypothesis that NO was the pain mediator during the migraine attack.
This research proved the hypothesis that the endogenous exhaled NO was different for the normal group, inter-ictal migraine group and ictal migraine group. Pathophysiologically, this could be explained based on the previous researches. The migraine experienced a neurochemistry change inside the dural membrane, there was an increase in NO resulting from the excessive iNOS (inducible NOS) activation. Inducible NOS was an enzyme that was proven to increase during acute ictal migraine attack. When inducted, this enzyme could last inside the blood for 4 hours, whereas eNOS and nNOS didn’t. Some researchers state that NO was the cause of headache, while other researchers denied this opinion.
The NO that causes headache is the NO exogenous donor, such as GTN (Glyseryl Trinitrate) which can widen the diameter of the blood vessel in a vast way, so that a stimulation on the sensoric nerve fiber located on the blood vessel’s wall occurred. Endogenous NO can also cause headache if the process produces too much NO, if the iNOS activation is too much, then the NO produced will also be too much.
This research found new numbers, comparing to the previous one. The average of migraine ictal is 16,13 ppb, migraine inter-ictal 11, 23 ppb, and normal 6,67 ppb with a significant difference. Van der Schueren achieved the average number which showed that the NO exhalation during the migraine attack 12,5 ppb, comparing to the one before the attack is 9,9 ppb, with a significant difference.This difference is probable due to. The NO exhalation analyzer equipment used in this research is different.Van der Schueren and colleagues, did not explain whether the subject of the research fulfill the IHS criteria as pure migraine or mixed (mixed migraine and tension type headache). This research did not mention if the subject suffer from a mixed kind of headache (mixed migraine and tension type headache).Van der Schueren and colleagues did not exclude the confusing factor completely before examining the endogenous exhaled NO level.Van der Schueren and colleagues did not mention the time of measurement of the endogenous exhaled NO level clearly, starting from the time when the pain of migraine first appear. In this research, the measurement was done not more than 30 minutes from the time the sufferer first felt the pain.
research has found 0.851 coefficient correlation. The endogenous exhaled NO level is hoped to be able to become an addition criteria to make the migraine diagnosis more objective, comparing to the one only based on IHS clinical criteria. The basis of this research is in accordance with Van der Schueren’s, and can provide valuable input for researches in relation to the role of endogenous exhaled NO in the migraine pathophysiology and even researches relating to other diseases.
The endogenous exhaled NO equipment, Niox Mino analyzer, is a new equipment in Indonesia. This equipment has a high reliability towards the NO analyzer from the previous generation. Although very modern, the subjects still need to practice it by watching the demonstration on recorded video. If failure inability to provide such modern equipment, because the price of the equipment is too expensive. But it is hoped that this equipment can be used massively for the benefit of the people. Comparing to the equipment used in Van der Schueren’s research, the Niox Mino has advantages in its small size and light weight. This equipment can produce endogenous exhaled NO automatically so that it can achieve high validity and reliability. This equipment can also be accepted socially, culturally and religiously.
Second research, the migraine therapy includes pharmacological and non-pharmacological therapy. Pharmacological therapy acts as an abortive therapy during the migraine attack and used to decrease the frequency of the attack. The weakness of the pharmacological therapy is in its medicine side effect; drowsiness, balance problem and the need to monitor the functioning of kidney and heart. Oral pharmacological therapy for aborting the migraine attack, is slow in effect because of an absorbance problem due the increase of the sympathetic nerve’s activity. The research concerning pharmacological migraine therapy includes intervention on several systems in the pathophysiology of migraine, such as CGRP, glutaminergic system, serotonergic and endocannabinoids
Based on the SPECT study, it is found out the cerebellum can act as a cortical spreading depression initiator and influences the thalamus through the posterior circulation (vertebrobasilar system). Based on this, there is a possibility of endogenous NO role in obstructed the cortical spreading depression process, so that the migraine attack can be prevented. The increase of endocannabinoids level on migraine, through the increase of endogenous NO level coming from nNOS (cerebellar NOS) which is secreted sinergically in the process of LTD, is hoped able to suppress the CGRP activity and others. The above facts are basic thoughts that try to prove that the electrical stimulation can be used as one of the abortive therapy in a migraine attack.
The research was descriptive study finding the electrical simulation frequency and amplitude which can decrease the migraine pain based on the VAS scale and N endogen exhalation. This research was done centrally at the Pondok Bambu women and children prison’s clinic, East Jakarta, from February 17th
2010 to 2015. The populations were all migraine sufferers who came to the nerve clinic of The Cipinang Prison Hospital, Jakarta, The Cipinang Penitentiary clinic, the State Prison in Pondok Bambu. The sample populations were all sufferers suffering from migraine which qualify the inclusion criteria, migraine sufferers with aura and without aura according to the IHS (International Headache Society), age range 19-55 years old, with the minimum of high school educational background who were willing to participate in the research. The anamnesis, physical checkup and neurological condition were normal.
The perfect frequency to decrease the endogenous exhaled NO and the most comfortable for the subjects, and amongst all the NMES frequency used, the most common are 70 Hz, 90 Hz, 110 Hz, 125 Hz, 140 Hz, 145 Hz with various combination of amplitude and the wave length of 0.2 m/second.
When a migraine attack occurs, the sufferer lied down in a peaceful room, while a VAS judgment were made and measurement of the early endogenous exhaled NO is taken. NMES electrode is put on the abductor pollicis brevis muscle. An intervention were done for 30 minutes, then the endogenous exhaled NO level were measured ten seconds after the attack stopped, appropriate with the American Thoracic Society procedure. Intervention using NMES on the skin surface of the abductor pollicis brevis muscle on the right and left hands, in accordance with the median nerve motoric distribution, until a muscle twitch occurs.
The measurement of the endogenous exhaled NO were note down ten seconds after the electrical stimulation ends, in accordance with the American Thoraxic Society guidance. In every clinical test, the level of migraine pain were measured with VAS before and after the stimulation on the migraine. It can be concluded that the combination of the amplitude and frequency of 6 mA and 125 Hz can make the sufferers comfortable.
atropi muscles. This were the first research that empirically monitored the NMES equipment as an aplication to decrease the pain during a migraine attack. This were a very important research because it tried to see the decrease of clinical symptom pattern of the migraine pain in the VAS scale and was related to the endogenous exhaled NO level, an effort to give a knowledge on new theories concerning migraine pain. Similar research can be implemented at other place and time, as long as the right equipment and staff are available.
Third research, This research used an electrical stimulation, based on the fact that the NO is the modulator of various neurotransmitter and natural analgetic inside the brain, including endocannabinoids, by the fast type II and III conduction stimulation on the nerve fiber, in relation to the cerebellum activity before a muscle twitch occurs. In the last ten years, it is known that the cerebellum is not an organ that only functions in balance. It has been proven that the abductor pollicis brevis muscle stimulation, with the electrical stimulation of 4 Hz and wavelength of 0.2m/second, can activate the climbing cerebellum fiber. It has been proven on rats, that the climbing cerebellum fiber can be activated with an electrical stimulation, followed by the vasodilatation of the blood vessel around the cerebellum, as a result of the active nNOS, then followed by the increase of the NO that diffuse into the blood vessel. It has been known that the cerebellum is the main producer of nNOS in the brain.
This was a clinical trial research using randomization with blinding. The research took place in the Pondok Bambu women and children state prison, East Jakarta, February 17th2010 to 2015. The population was all migraine sufferers who came to The Pondok Bambu State Prison. The sample population was all migraine sufferers appropriate with the inclusion criteria. The inclusion criteria was migraine sufferers with and without aura according to the IHS (International Headache Society) criteria, age range of 19-55, with the education background of high school, who were willing to participate in the research. On the amnesis, physical checkup, and neurological were in a normal condition.
There were a significant difference on the sham group+paracetamol comparing to the electrical clinical test+paracetamol concerning the endogenous exhaled NO level and the pain degree in the VAS scale befor and after the electrical stimulation. There was no difference in age range on two groups.
The NMES equipment can be used as an electrical stimulation that causes a muscle twitch. Muscle twitch is a part of the LTD on the motor learning process. On LTD, NO is produced sinergically with endocannabinoids. The unbalance endocannabinoid level is related to the migraine ictal. Until today, NMES is used as an equipment in medical rehabilitation field to train disuse atrophy muscles. This was the first research to test an NMES equipment as an application to reduce the pain of the migraine. The clinical trial using the NMES equipment was important because it tried to prove a new theory concerning migraine pain therapy. The NMES equipment is easy to be found in Indonesia, affordable and easy to operate. Based on the CEA measurement, there is more benefit which can be gotten than the amount of money that the migraine must spend.
Abstract
Level Changes of Endogenous Nitric Oxide Exhalation and Visual Analog Scale (VAS)
in Migraine Sufferers with Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) Arman Yurisaldi Saleh
Introduction:
Migraine is a public health problem that has a huge impact on patients and their families. The patients undergo neurochemical changes in the duramater, which increase levels of Nitric Oxide (NO) as a result of excessive activity of inducible-Nitric Oxide Synthase (i-NOS) during acute migraine attacks (ictal). Some researchers assume NO as a cause of headache in migraine.
Oral abortive pharmacological therapy for acute migraine attacks, experiences absorption barriers due to the increased of sympathetic nerve activity in the gut. Therefore the therapeutic effect is not immediate benefits. In migraine sufferers found endocannabinoid deficiency, that function as a brain's natural analgesic.
Endocannabinoid is known to suppress inflammatory processes in the trigeminal ganglion through the decrease activity of CGRP, serotonin etc. Increased levels of endocannabinoid in migraine may occur due to an increase activity of endogenous neuronal-NOS (n-NOS) from the cerebellum. This n-NOS is secreted synergically in the process of Long-Term Depression (LTD), which can suppress the activity of CGRP that ultimately can reduce pain in migraine. Increased levels of the n-NOS can be achieved through Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) of the cerebellum.
This study used NMES which is based on the fact that NO is a modulator of various neurotransmitters and natural analgesic in the brain, including endocannabinoids. The NMES procedure was carried out through the stimulation of median nerve (fast conduction type II and III). This stimulation will raise the activity of the cerebellum in the event of a muscle twitch.
Aim:
The aim of this study was to get a migraine abortive therapy through the use of NMES with a combination of electrical amplitude and frequency appropriately.
Methods: This study was carried out through 3 phases, as follows:
1. Measurements of endogenous nitric oxide exhalation conducted in 91 subjects consisting of 30 normal subjects, 31 subjects without migraine attacks (interictal) and 30 subjects with migraine attacks (ictal).
2. Study phase 2 was to find a combination of electrical amplitude and frequency of NMES appropriately, so that the subjects feel comfortable without pain.
trial group (n=33) and sham group (n=30). The NMES was performed with blinding to the subjects, using 6 mA, 125 Hz and 0.2 ms. Endogenous exhalated NO levels and clinical improvements using Visual Analog Scale (VAS), were measured before and after NMES treatment.
Results:
1. The levels of endogenous exhalated NO in each group were: normal group (median=5), interictal group (median=11), ictal group (median=14). Coefficient correlation between VAS and endogenous exhalated NO level, was 0.815.
2. The combination of amplitude of 6 mA, and frequency of 125 Hz was the best result for subjects. This combination was able to decrease pain intensity and decrease endogenous exhalated NO level during migraine attack.
3. There was a significant difference of pain intensity and endogenous exhalated NO level between sham group + paracetamol compared to clinical trial group + paracetamol, before and after NMES treatment.
Conclusion:
NMES with a combination of amplitude of 6 mA, and frequency of 125 Hz can be used as a migraine abortive therapy.
Abstrak
Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan Visual Analog Acale (vas)
Pada Pasien Migren Dengan Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)
Arman Yurisaldi Saleh
Pendahuluan:
Migren adalah masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup berat pada individu penderita. Penderita migren, mengalami perubahan dalam neurokimiawi selaput dura otak, yaitu mengalami peningkatan kadar NO yang berasal dari aktivitasi NOS (inducible NOS) yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS) merupakan enzim yang dibuktikan meningkat pada serangan migren.
Terapi farmakologik oral untuk abortif serangan migren, berefek lambat karena hambatan absorbs akibat aktivitas simpatis yang meningkat selama serangan migren. Endokanabinoid diketahui dapat menekan proses inflamasi pada ganglion trigeminal melalui penurunan aktivitas CGRP, serotonin dan lain-lain. Penelitian berupa mencari kombinasi frekuensi dan amplitudo NMES yang dapat menurunkan rasa nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen.
Penelitian ini menggunakan rangsang elektrik, berdasarkan fakta bahwa NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak, termasuk endokanabinoid, melalui perangangan serabut saraf konduksi cepat tipe II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi suatu muscle twitch.
Tujuan : Tujuan studi ini membuktikan NMES dengan kombinasi frekuensi dan amplitudo tertentu sebagai alat untuk abortif serangan migren.
Metode :
1. Mencari kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren dalam serangan, penderita migren di luar serangan dan orang normal. Penelitian menggunakan subjek 91 orang, terdiri dari 30 orang migren dalam serangan, 31 orang migren tidak dalam serangan dan 30 orang normal. 2. Menggunakan alat NMES untuk mencari kombinasi amplitudo dan
frekuensi NMES yang dapat mengurangi nyeri kepala migren dalam skala VAS, menurunkan kadar NO ekshalasi endogen dan pasien merasa nyaman.
twitch (kedutan otot akibat rangsang elektrik memengaruhi saraf motorik), pada frekuensi dan amplitudo sesuai hasil studi awal yang dapat menurunkan kadar NO ekshalasi dan nyaman bagi subjek penelitian yaitu 6 mA, 125 Hz dengan panjang gelombang 0,2 mdetik.
Hasil:
1. Median kadar NO ekshalasi endogen pada kelompok normal 5 ppb, migren tidak dalam serangan 11 ppb dan migren dalam serangan 14 ppb. Terdapat koefisien korelasi antara NO ekshalasi endogen dengan NO sebesar 0,851.
2. Didapatkan amplitudo 6 mA frekuensi 125 Hz merupakan kombinasi paling nyaman bagi subjek.
3. Terdapat perbedaan bermakna pada perbaikan klinis dalam skala VAS pada penderita migren dalam serangan sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan pembanding. Terdapat perubahan kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren dalam serangan sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan pembanding secara bermakna.
Kesimpulan : Dengan kombinasi NMES amplitudo 6 mA dan frekuensi 125 Hz dapat digunakan untuk terapi abortif serangan migren.
DAFTAR ISI
Halaman
Sampul Depan ... i
Lembar Pengesahan ... ii
Ucapan Terima Kasih ... v
Ringkasan ... x
Summary ... xv
Abstract ... xxiii
Abstrak ... xxv
Daftar Isi... xxvii
Daftar Tabel ... xxxii
Daftar Gambar ... xxxiii
Daftar Lampiran ... xxxv
Daftar Singkatan... xxxvi
Bab I Pendahuluan ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 7
1.3 Tujuan ... 7
1.4 Manfaat Penelitian ... 8
1.4.1 Manfaat Teori ... 8
1.4.2 Hasil Penelitian ... 8
BAB II Tinjuan Pustaka ... 9
2.2 Prevalensi Migren ... 13
2.3 Gejala Migren ... 16
2.3.1 Gejala Premonitory ... 16
2.3.2 Aura ... 17
2.3.3 Fase Resolusi ... 19
2.4 Pencetus Migren ... 19
2.5 Faktor Genetik Migren ... 20
2.6 Anatomi dan Patofisiologi Migren ... 22
2.7 Fisiologi NO ... 26
2.8 Serebelum ... 32
2.8.1 Sejarah Penelitian Serebelum ... 32
2.8.2 Serebelum dan Migren ... 34
2.9 Terapi Migren Farmakologis ... 36
2.10 Terapi Migren Non-Farmakologis ... 44
Bab III Kerangka Konseptual dan Hipotesis
Penelitian ... 50
3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ... 50
3.2. Hipotesis Penelitian ... 53
BabIV Metode Penelitian ... 54
4.1 Rancangan Penelitian ... 54
4.2. Tempat Dan Waktu Penelitian ... 54
4.3 Populasi Penelitian ... 55
4.4 Informed Consent ... 55
4.5 Pemilihan Sampel ... 55
4.6. Cara Kerja ... 55
4.6.1 Tahap Persiapan ... 55
4.6.2 Proses Penelitian ... 56
4.6.2.1. Penelitian 1 ... 56
4.6.2.1.1 Tujuan Penelitian ... 56
4.6.2.1.2 Jenis Penelitian: cross-sectional ... 56
4.6.2.1.3 Populasi Sampel ... 56
4.6.2.1.4 Estimasi Besar Sampel untuk korelasi NO
Terhadap VAS ... 56
4.6.2.1.5 Kriteria Inklusi ... 57
4.6.2.1.6 Kriteria Eksklusi ... 57
4.6.2.1.7 Definisi Operasional ... 59
4.6.2.1.8 Analisis Data ... 65
4.6.2.2. Penelitian 2 ... 66
4.6.2.2.1 Tujuan Penelitian ... 66
4.6.2.2.2 Jenis dan rancangan penelitian ... 66
4.6.2.2.3 Populasi sampel ... 66
4.6.2.2.4 Estimasi sampel ... 66
4.6.2.2.5 Variabel penelitian ... 66
4.6.2.2.6 Definisi operasional ... 67
4.6.2.3. Penelitian 3 ... 70
4.6.2.3.1 Tujuan penelitian ... 70
4.6.2.3.2 Jenis dan rancangan penelitian ... 71
4.6.2.3.3 Populasi sampel ... 71
4.6.2.3.4 Estimasi Besar Sampel Kelompok Perlakuan
Dan Kelompok sham ... 71
4.6.2.3.5 Variabel penelitian ... 73
4.6.2.3.6 Definisi operasional ... 73
4.6.2.3.7 Analisi data ... 75
4.7 Etika Penelitian ………...… ... 78
4.7.1 Pengajuan Proposal ... 78
4.7.2 Prinsip Manfaat bagi Manusia dan Kemanusiaan ... 78
4.7.3 Prinsip Tidak Merugikan ... 79
4.7.4 Upaya Mengurangi Efek Samping ... 81
BabV Hasil Penelitian dan Analisa Hasil Penelitian ... 82
5.1 Hasil Penelitian Pertama ... 82
5.2 Hasil Penelitian Kedua ... 84
5.3 Hasil Penelitian Ketiga ... 86
BabVI Pembahasan ... 92
6.1 Korelasi antara kadar NO ekshalasi endogen dengan intensitas
nyeri kepala migren dalam skala VAS ... 92
6.3 Perubahan klinis intensitas nyeri kepala migren dan kadar NO
ekshalasi endogen saat serangan migren, sebelum dan sesudah
rangsang elektrik ... 105
BabVII Penutup ... 117
7.1 Kesimpulan ... 117
7.2 Saran ... 117
Daftar Pustaka ... 119
Daftar Tabel
Nomor Halaman
Tabel 2.1 Klasifikasi Nyeri Kepala Menurut IHS (Olesen J & Lance
JW, 2004) ... 10
Tabel 2.2 Kriteria Migren Menurut IHS, 2004 (Olesen J & Lance
JW, 2004) ... 12
Tabel 4.1 Derajat Efek yang Merugikan ... 80
Tabel 5.1 Kadar NO Ekshalasi Endogen ... 83
Tabel 5.2 Korelasi NO Ekshalasi Endogen Terhadap VAS ... 84
Tabel 5.3 Kombinasi Amplitudo, Frekuensi, Penurunan Derajat
Nyeri Berdasarkan Skala VAS, dan Penurunan Kadar NO
Ekshalasi Endogen... 85
Tabel 5.4 Karakteristik Subjek Penelitian ... 88
Tabel 5.5 Intensitas Nyeri dan Kadar NO Ekshalasi Endogen
sesudah perlakuan ... 89
Tabel 5.6 Perbandingan NO akhir (NOII) antara kelompok sham
dengan kelompok perlakuan berdasarkan NO awal (data
Daftar Gambar
Nomor Halaman
Gambar 2.1 Jumlah Pasien Nyeri Kepala di Kota Bogor, 1998
(Perdossi, 2006) ... 13
Gambar 2.2 Persentase Pasien Nyeri Kepala Berdasarkan Klasifikasi di
Poliklinik Neurologi RSUPNCM, 2005 (Perdossi, 2006). ... 14
Gambar 2.3 Perbandingan Frekuensi Beberapa Macam Migren
(Perdossi, 2006) ... 14
Gambar 2.4 Frekuensi Nyeri Kepala di Kabupaten dan Kodya Bogor
Berdasarkan Usia (Perdossi, 2006)... 15
Gambar 2.5 Keterlibatan Serebelum dalam Patofisiologi Migren
Terutama dalam Familial Hemiplegic Migraine (FHM).
EAAT 1 = Excitatory Amino Acid Transporter 1, CANCA
= Calcium Channel, SD = Spreading Depression, MMP-9
= Matrix Metalloproteinase, BBB = Blood Brain Barrier
(Vincent M, 2007). ... 35
Gambar 2.6 Hubungan antara Endokanabinoid dan CGRP dalam
Terapi Migren (Greco R ., 2010). ... 41
Gambar 2.7 Endokanabinoid Disekresi pada Proses Motor Learning
Saat Terjadi LTD (El Manira A& Kyriakatos A, 2010.). ... 42
Gambar 3.1 Kerangka Konseptual ... 52
Gambar 4.1 Alur Penelitian1 ... 65
Gambar 4.3 Alur Penelitian 3 ... 78
Gambar 5.1 Korelasi antara VAS terhadap kadar NO Ekshalasi
Endogen ... 83
Gambar 5.2 Random alokasi dan analisis interim berdasarkan kriteria
Daftar Lampiran
Lampiran 1. Surat Keterangan Lolos Kaji Etik... 127
Lampiran 2. Surat Izin Penelitian Direktur Jenderal Pemasyarakatan
Departemen Hukum dan HAM Republik Indonesia ... 128
Lampiran 3. Penjelasan dan Persetujuan Pasien Dewasa Mengikuti
Penelitian Migren ... 129
Lampiran 4. Persetujuan Pasien Dewasa Mengikuti Penelitian Migren ... 131
Lampiran 5. Lembaran Status Subjek Penelitian ... 132
Lampiran 6. Neuromuskular Electrical Stimulation (NMES) ... 136
Lampiran 7. Tasmanian Asthma Survey (TAS) ... 137
Lampiran 8. Tes Cukit (Skin-Prick Test) ... 138
Lampiran 9. Saline Challenge Test ... 139
Lampiran 10. Hasil Pemeriksaan Visual Analogue Scale (VAS) ... 140
Lampiran 11. Portable NO Exhalation Niox Mino ... 141
Lampiran 12. Suhu dan Kelembaban Ruang Penelitian ... 142
Lampiran 13. Subjek Penelitian Sedang diukur Kadar NO Ekshalasi
Endogen ... 143
Lampiran 14. Supervisi Administrasi ... 144
Lampiran 15. Anatomi Muskulus Abduktor Policis Brevis ... 145
Daftar Singkatan
7-NI = 7-nitroimidazole
ATS = American Thoracic Society
CGRP = Calcitonin Gene Related Peptide
CNS = Central Nervous System
CRF = Corticotropin-releasing Factor
EDRF = Endotelium-derived Relaxation Factor
eNOS = Endothelial Nitric Oxide Syntase
FEV1 = Forced Expiration Volume 1
fMRI = Functional Magnetic Resonance Imaging
GABA = Gamma-aminobutyric acid
GTN = GlyserylTrinitrate
IHS = International Headache Society
iNOS = inducible-NOS
ISAAC = International Study of Asthma and Allergies in Childhood
LTD = Long-term Depression
LTP = Long-term Potentation
MEG = Magnetoencephalography
NMES = Neuromuscular ElectricalStimulation
nNOS = neuronal-NOS
NO = NO (Nitric Oxide)
NTS = Nucleus TractusSolitarii
PET = Positron Emission Tomography
sGC = soluble GuanylylCyclase
SI = Social Interaction
SNO-Hb = S-nitrosohemoglobin
SPECT = Single Photon Emission Computed Tomography
TAS = Tasmanian Asthma Survey
TENS = Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation
VAS = Visual Analogue Scale
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Migren merupakan masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup
berat pada individu pasien. Di Amerika Serikat, sepuluh juta orang setiap tahun
menderita migren. Enam belas persen dari suatu populasi adalah pasien migren.
Prevalensi migren lebih banyak terjadi pada wanita dibandingkan pada pria
(18%:16%). Pada tahun 1984, 180 (2,8%) dari 6.448 pasien baru poliklinik saraf
di Surabaya adalah pasien migren (Machfoed H, 2005). Di R.S. Cipto
Mangunkusumo Jakarta, 273 (21,03%) dari 1.298 pasien baru yang berkunjung
selama bulan Januari sampai dengan Mei 1988 adalah pasien migren. Studi
populasi di Bogor menunjukkan 61% nyeri kepala terjadi pada kelompok usia 25–
54 tahun, 8,6% dari kelompok usia ini menderita migren, 81,6% menderita migren
tanpa aura, 16,8% migren dengan aura, 0,6% migren komplikata (Riyanto B,
1995).
Migren adalah sebagai suatu gangguan kronik yang berakibat berat,
biasanya unilateral, nyeri kepala yang berdenyut dengan disertai aura sebagai
suatu gejala (Olesen J & Lance JW, 2004). Pada pasien migren terjadi perubahan
neurokimiawi dalam duramaterinklusi
di otak, berupa peningkatan kadar Nitrit Oksida (NO) yang berasal dari
aktivitas inducible NOS (iNOS) yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS)
bertahan di dalam darah selama 4 jam jika telah terinduksi, sedangkan Endothelial
Nitric Oxide Syntase (eNOS) dan neuronal-NOS (nNOS) tidak bertahan lama di
dalam darah (B. J. Schueren, Lunnon, & Laurijssens, 2009; Schueren BJ, Lunnon
MW, & Laurijssens BE , 2009; Vander Schueren , 2009; Villalón CM, Centurión
D, Valdivia L, De Vries P, & Pramod RS, 2003).
Beberapa peneliti, menyatakan bahwa NO merupakan penyebab nyeri
kepala (Goadsby P, Lipton F, & L, 2002; Gupta Saurabh, 2006). Nitrit Oksida
yang menjadi penyebab nyeri kepala adalah NO donor eksogen, misalnya glyseryl
trinitrate (GTN) yang dapat melebarkan diameter pembuluh darah secara
berlebihan sehingga terjadi rangsangan pada serabut saraf sensoris di dinding
pembuluh darah (Evans GJO, 2007; Evers S, 2004; Pacher P, Batkai S, & Kunos
G, 2006). Nitrit Oksida endogen juga dapat menyebabkan nyeri kepala bila suatu
proses penyakit menghasilkan NO secara berlebihan, misalnya pada saat terjadi
aktivasi iNOS berlebihan, sehingga NO yang dihasilkan juga berlebihan.
Beberapa peneliti membuktikan bahwa NO endogen dapat berperan sebagai
antinosiseptik, namun bila berlebihan, NO berperan juga dalam hiperalgesia dan
alodinia (Arulmani U, 2004; Di Marzo V, 2009; Janke E, 2004; Nnoaham KE &
Kumbang J, 2008; Pacher P, 2006; Villalón CM, 2003).
Diagnosis migren berpedoman pada kriteria International Headache Society
(IHS) dan bersifat subjektif. Belum ada parameter objektif seperti pemeriksaan
laboratorium yang dapat dijadikan baku emas diagnosis migren (Arulmani U,
2004; Bolay H, 2002; Olesen J & Lance JW, 2004; Schueren BJ , 2009; Villalón
dalam darah dan NO endogen ekshalasi yang dikaitkan dengan serangan migren
akut. Pengukuran kadar iNOS dalam darah selama serangan migren akut dinilai
tidak praktis karena diperlukan pemeriksaan laboratorium menggunakan
radioaktif (Moshage H, 1997). Pengukuran kadar nitrit dalam darah sebagai
pencerminan aktivitas iNOS terbukti tidak tepat karena bersifat labil, sedangkan
nitrat dapat merupakan hasil metabolisme kuman di usus (Greco R, Gasperi V,
Maccarrone M, & Tassorelli C, 2010).
Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada pasien migren tidak
menyakitkan dan mudah dilakukan. Alat NO ekshalasi tersedia dalam berbagai
jenis yang telah dilakukan validasi dan rekomendasi oleh American Thoracic
Society (ATS) (American Thoracic Society, 2005). Pemeriksaan kadar NO
ekshalasi endogen diharapkan dapat digunakan untuk diagnosis migren yang lebih
objektif.
Pola kadar NO ekshalasi endogen pada pasien migren belum pernah
dilakukan di Indonesia. Kadar NO ekshalasi endogen pada pasien migren dengan
alat NO ekshalasi yang dilakukan oleh Van der Schueren dan kawan-kawan yang
ingin membuktikan bahwa terjadi peningkatan kadar NO ekshalasi endogen pada
pasien migren saat serangan akut mendapatkan nilai rerata kadar NO ekshalasi
endogen saat serangan migren, migren di luar serangan, dan normal. Pengukuran
dilakukan dalam rentang waktu 2–48 jam sejak serangan migren akut dan belum
dapat membuktikan adanya perbedaan yang bermakna (Schueren BJ , 2009).
Kemajuan dalam hal terapi migren memperbaiki kualitas hidup serta
Terapi migren meliputi terapi farmakologis dan non-farmakologis. Terapi
farmakologis berperan sebagai terapi penggagal serangan migren dan penurun
frekuensi serangan. Terapi farmakologis mempunyai kelemahan dalam hal efek
samping obat berupa rasa mengantuk, gangguan keseimbangan, serta pemantauan
fungsi hati (Gupta S, 2007; Gupta Saurabh, 2006; Juhasz G, 2003; Schueren BJ,
2009; Villalón CM, 2003). Terapi farmakologis oral untuk penggagal serangan
migren berefek lambatpada satu jam sejak minum obat karena keterlibatan
simpatis dan parasimpatis dalam penyerapan obat di lambung sehingga perlu
dipikirkan terapi bagi pasien.
Penelitian dalam bidang terapi farmakologis migren meliputi intervensi
beberapa sistem yang terlibat dalam patofisiologi migren seperti Calcitonin Gene
Related Peptide (CGRP), sistem glutaminergik, serotonergik, dan endokanabinoid
(Arulmani U, 2004; Durham PL & Russo AF, 2003; Jochen FMF, Stanislav K, &
Karl M, 2005; Juhasz G, 2003).
Terapi non-farmakologis untuk migren sampai sekarang belum ada yang
mencapai tingkatan terapi berbasis bukti (level evidence) yang tinggi. Penelitian
dalam hal terapi non-farmakologis pada migren menekankan peranan analgetik
alami di dalam otak yang dikenal sebagai endokanabinoid. Intervensi sistem
endokanabinoid selain dilakukan dengan cara farmakologis, dilakukan pula
dengan cara non-farmakologis. Intervensi non-farmakologis memungkinkan untuk
memperkecil risiko morbiditas atau mortalitas pada subjek penelitian.
Endokanabinoid telah diketahui dapat menekan proses inflamasi pada ganglion
2010) Pada pasien migren diketahui terjadi defisiensi endokanabinoid (Russo EB,
2004).
Penelitian menggunakan rangsangan elektrik berdasarkan fakta bahwa NO
adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak,
termasuk endokanabinoid, melalui perangsangan serabut saraf konduksi cepat tipe
II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi muscle twitch (El Manira A &
Kyriakatos A, 2010.; Yang G, Iadecola C, & Faraci FM, 1998). Dalam sepuluh
tahun terakhir diketahui bahwa serebelum tidak hanya berfungsi untuk
keseimbangan, tetapi telah dibuktikan bahwa perangsangan muskulus abductor
policis brevis dengan rangsang elektrik 4 Hz dan panjang gelombang 0,2 mdetik
dapat mengaktifkan serabut climbing serebelum (Hashimoto I, Kimura K, &
Tanosaki M, 2003). Telah dibuktikan pada tikus di mana serabut climbing
serebelum dapat diaktifkan melalui rangsang elektrik diikuti dengan vasodilatasi
pembuluh darah di sekitar serebelum akibat nNOS yang aktif kemudian diikuti
peningkatan kadar NO yang masuk ke dalam pembuluh darah (Yang G, Chen G,
Ebner T, & Iadecola C, 1999). Telah diketahui bahwa serebelum merupakan
sumber penghasil nNOS terbanyak di otak (Hashimoto I, 2003; Linden D,
Dawson T, & Dawson V, 1995;Yang G, 1999). Telah diketahui pula bahwa
melalui proses motor learning, serabut-serabut serebelum yang aktif merupakan
modulator nyeri (Moulton EA, Schmahmann DJ, Becerra L, & Borsook D, 2010;
Saab CY & Willis WD, 2003).
Berdasarkan studi Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)
depression dan memengaruhitalamus melalui sirkulasi posterior (sistem
vertebrobasilar) (Vincent M, 2007). Berdasarkan temuan tersebut, terdapat
kemungkinan peran NO endogen dalam menghambat proses cortical spreading
depression sehingga serangan migren dapat dihambat. Peningkatan kadar
endokanabinoid pada pasien migren melalui peningkatan kadar NO endogen yang
berasal dari nNOS yang disekresi secara sinergis pada proses long-term
depression (LTD) diharapkan dapat menekan aktivitas CGRP. Telah diketahui,
bahwa modulasi nyeri dapat dilakukan melalui aktivasi serabut-serabut serebelum.
(Moulton EA, 2010; Saab CY & Willis WD, 2003). Fakta di atas merupakan dasar
pemikiran yang berusaha membuktikan bahwa perangsangan elektrik dapat
digunakan sebagai salah satu terapi penggagal serangan dalam serangan migren.
1.2 Rumusan Masalah
a) Apakah terdapat korelasi positif antara kadar NO ekshalasi endogen
dengan intensitas migren?
b) Apakah terdapat perbaikan klinis intensitas migren sesudah
perangsangan elektrik saat serangan migren?
c) Apakah terdapat penurunan kadar NO ekshalasi endogen sesudah
perangsangan elektrik saat serangan migren?
1.3. Tujuan
a) Membuktikan korelasi positifantara kadar NO ekshalasi endogen
b) Menganalisis perubahan klinis intensitas nyeri saat serangan migren,
sebelum dan sesudah rangsang elektrik dibandingkan dengan sham.
c) Membuktikan perubahan kadar NO ekshalasi endogen saat serangan
akut migren, sebelum dan sesudah rangsang elektrik pada muskulus
abduktor policis brevis dibandingkan dengan sham.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teori
Menambahkan suatu teori baru yang menjelaskan hubungan antara
perangsangan elektrik pada muskulus policis brevis dengan kadar NO
endogen ekshalasi serangan migren terkait peran serebelum dalam hal
nyeri.
1.4.2 Manfaat Praktis
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Nyeri Kepala
Nyeri kepala merupakan gangguan yang sangat umum pada populasi. Pada
tahun 1988, International Headache Society (IHS) menyusun sistem klasifikasi
nyeri kepala yang kemudian direvisi pada tahun 2004 dengan tujuan menyediakan
suatu alat diagnostik dalam rangka tata laksana pasien nyeri kepala.
Klasifikasi IHS membagi nyeri kepala dalam tiga kelompok sebagai berikut.
a. Nyeri kepala primer, klasifikasi didasarkan pada gejala nyeri kepala itu
sendiri sebagai keluhan utama tanpa ada penyebab yang mendasari
(Olesen J & Lance JW, 2004).
b. Nyeri kepala sekunder, klasifikasi didasarkan kepada penyebab dan
gejala nyeri kepala yang disebabkan oleh kondisi tertentu (Olesen J &
Lance JW, 2004).
c. Neuralgia kranial, hanya nyeri pada wajah dan nyeri kepala lain yang
Para ahli mengklasifikan nyeri kepala sebagai berikut:
Headache attributed to head and/or neck trauma
Headache attributed to cranial or cervical
vascular disorder
Headache attributed to non-vascular
intracranial disorder
Headache attributed to a substance or its
withdrawal
Headache attributed to infection
Headachc attributed to disorder of homoeostasis
Headache or facial pain attributed to disorder of
cranium, neck, eyes, ears, nose, sinuses, teeth,
mouth, or other facial or cranial structures
Headache attributed to psychiatric disorder
Cranial neuralgias and central causes of facial
pain
Other headache, cranial neuralgia, central or
primar) facial pain
Migren merupakan salah satu gangguan yang bersifat kronik. Migren
unilateral, nyeri kepala yang berdenyut dengan disertai aura sebagai suatu gejala
(Olesen J & Lance JW, 2004).
Klasifikasi IHS dalam hal migren dibagi menjadi enam subkategori, setiap
kategori dibagi menjadi beberapa subtipe termasuk Familial Hemiplegic Migraine
(FHM) dan migren kronik. Karakteristik khas nyeri kepala adalah lokasi
unilateral, kualitas berdenyut, intensitas sedang atau berat, dipicu oleh aktivitas
fisik rutin dan berkaitan dengan mual, muntah, fotofobi, serta fonofobi (Goadsby
P, Lipton F, & Ferari L, 2002; Peter DD, 1997; Turner Ira MMD, Villalón CM,
Tabel 2.2 Kriteria Migren Menurut IHS, 2004 (Olesen J & Lance JW, 2004)
1.2.1 Typical aura with migraine headache
1.2.2 Typical aura with non-migraine headache
1.2.3 Typical aura without headache
1.2.4 Familial hemiplegic migraine (FHM)
1.2.5 Sporadic hemiplegic migraine
1.2.6 Basilar-type migraine
1.3 Childhood periodic syndromes that are commonly precursors of
migraine
1.3.1 Cyclical vomiling
1.3.2 Abdominal migraine
1.3.3 Benign paroxysmal vertigo of childhood
1.4 Retinal migraine
1.5 Complications of migraine
1.5.1 Chronic migraine
1.5.2 Status migrainous
1.5.3 Persistent aura without infarction
1.5.4 Migrainous infarction
1.5.5 Migraine-triggered seizure
1.6 Probable migraine
1.6.1 Probable migraine without aura
1.6.2 Probable migraine with aura
1.6.3 Probable chronic migraine
Tabel di atas menjelaskan klasifikasi migren menurut International Medic
