5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hipoesterogen
2.1.1. Definisi dan etiologi
Hormon ovarium memiliki fungsi yang sangat krusial pada otak, terutama pada fungsi kognitif seperti belajar dan memori, bertindak di structural pada level seluler dan fungsional, serta modulasi sistem neurotransmitter. Diantara efek utama tersebut yang mengatur fungsi kognitif dianggap sangat penting (pompili,2012).
Hipoesterogen atau defisiensi esterogen adalah keadaan dimana kadar esterogen dibawah normal. Dikatakan hipoesterogen bila serum estradiol dibawah 30-40pg/ml. Keadaan hipoesterogen menyebabkan terjadi gangguan pada sistem kardiovaskular, otot skelet bahkan pada otak. (Meczekalsi, et al., 2014)
2.1.1.1.Menopause
Menopause adalah suatu istilah yang tidak asing lagi bagi masyarakat , kata menopause sendiri berasal dari bahasa yunani yang artinya berhenti haid. Biasanya terjadi pada orang menjelang usia 50 tahun dimana siklus haid sudah berubah dan tidak teratur serta mengalami gangguan (Ghani, 2009)
Pada wanita yang normal jumlah esterogen yang paling banyak adalah estradiol, disamping estradiol juga terdapat estron, tetapi jumlahnya lebih sedikit dibandingkan estradiol. Selama siklus haid kadar estradiol bervariasi, tetapi pada saat fase haid normal, jumlah rata-rata estradiol berkisar 80 pg/ml. Memasuki masa perimonopuse aktivitas
folikel dalam ovarium berkurang, sehingga jumlah estradiol dan estron juga berkurang. Pada wanita perimenopause karena ovarium sudah tidak bekerja, esterogen didapatkan dari konversi hormon androgen di hati, ginjal, kelenjar adrenal dan adipose, sehingga jumlah estradiol berubah menjadi 13-18pg/ml. wanita yang gemuk biasanya memiliki jumlah esterogen yang lebih tinggi daripada wanita yang kurus (Suparni, et al., 2016 )
Ketidakteraturan menstruasi dan kadar hormon fluktuatif berlangsung sekitar 2 tahun sebelum periode menstruasi terakhir merupakan cara menentukan menopause alami. Tingkat rata-rata estradiol dan estrone jatuh selama tahap transisi ini (Henderson, et al., 2010)
2.1.2. Fungsi Esterogen
Esterogen adalah hormon yang dihasilkan oleh ovarium, esterogen menyebabkan proliferasi di vagina, labium, tuba fallopi, dan payudara. Esterogen juga berguna pada siklus menstruasi. Ada 3 jenis esterogen yaitu estradiol, estrol dan estriol, tapi yang paling penting untuk reproduksi adalah estradiol (Ghani, 2009).
Esterogen Reseptor (ER) telah ditemukan di banyak bagian dari sistem saraf pusat, menunjukkan hormon steroid ini memainkan peran kunci dalam neurobiologi wanita. Efek estrogen pada proses kognitif mungkin dijelaskan oleh distribusi ER yang luas dalam jumlah besar di daerah luar hipotalamus, seperti kortikal dan area limbik, yang terlibat dalam proses pembelajaran dan memori. Area lain yang terdapat ER
adalah cerebelum, locus coeruleus, otak tengah raphe nuclei, sel glial, dan substansia grasia, mengkonfirmasikan keterlibatan estrogen pada fungsi kognitif dalam kondisi fisiologis maupun patologis (Pompili,2012).
Pada saat reproduksi wanita masih aktif akan memproduksi esterogen (yang didominasi oleh B-estradiol dan sebagian kecil estron (Burger,1999). Estradiol sudah jelas neuroaktif tetapi dipercaya bahwa estradiol awalnya tidak diklasifikasikan sebagai neurosteroid.Diiyakini bahwa Estrogen hanya berasal dari steroid yang diproduksi di jaringan perifer dan diedarkan ke otak (Hojo, et al., 2008).
Esterogen juga berfungsi meningkatkan plastisitas sinaptik, pertumbuhan neurit, neurogenesis hippocampus, dan potensiasi jangka panjang. Terakhir adalah proses fisiologis yang terlibat dalam pembentukan ingatan episodik. Estrogen mengurangi proses apoptosis dan melindungi terhadap cedera saraf yang dibuktikan dalam berbagai pengaturan eksperimental seperti, β-amyloid, stres oksidatif, dan iskemia (Henderson, 2008).
Esterogen juga memiliki peran penting dalam mekanisme di mitokondria. Otak hanya memiliki 2% dari masa tubuh, tetapi menghabiskan 20% dari total energi. Produksi energi adalah fungsi utama dari mitokondria. Esterogen juga berfungsi untuk memproduksi energi, mitokondria juga memiliki fungsi lain seperti pembentukan radikal bebas, melindungi dari stress oksidatif dan membunuh sel mati melalui proses apoptosis (Henderson, 2008)
Efek pada fungsi kognitif dari esterogen bisa dilihat dari peran dominan esterogen pada asetilkolin yaitu sebuah neurotransmitter yang mengatur proses belajar dan penyimpanan memori. Telah diketahui bahwa esterogen memodulasi neuro-kimia kolinergik di kortex. dalam dua cara yang berbeda. Pertama dengan cara meningkatkan aktivitas pengambilan kolinitas afinitas dan aktivitas choline acetyltransferase (ChAT) di otak depan basal dan proyeksinya area ke bidang hippocampal CA1 dan korteks frontal. Kedua dengan memodulasi keluarnya asetilkolin di kortex. Beberapa studi mengatakan bahwa fungsi dari estradiol pada sistem kolinergik dan fungsi kogntif berkurang seiring kehilangannya fungsi dari hormon ovarium (Pompili et al., 2012).
2.2. Fungsi Memori
2.2.1. Definisi
Fungsi memori atau daya ingat adalah tempat penyimpanan dari berbagai informasi yang nantinya dapat dipergunakan kembali disaat seorang manusia membutuhkan ingatan tersebut pada suatu waktu. Fungsi memori erat kaitannya dengan fungsi kognitif, sehingga untuk mengetahui fungsi memori kita harus lebih memahami tentang fungsi kognitif (Centikaya,2013). Belajar dan mengingat merupakan dasar pada individu untuk mengadaptasikan peilaku eksternal mereka dengan lingkungan eksternal tertentu, tanpa mekanisme ini individu tidak bisa merencenakan interaksi agar berhasil dan secara sengaja menghindari keadaan-keadaan tidak seharusnya yang seharusnya dapat dihindari ( Sherwood,2014)
Fungsi kognitif meliputi proses pembelajaran seumur hidup, mulai dari penalaran kuantitatif hingga pembentukan memori - baik proses jangka panjang maupun jangka pendek. Kognisi awalnya dianggap secara eksklusif diatur oleh sistem saraf pusat (SSP). Potensiasi jangka panjang dan neurogenesis yang berkontribusi pada penciptaan dan penyimpanan memori. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa organ lain juga mengatur dan memproses memori, baru-baru ini, bakteri yang ada di saluran pencernaan mengatur bagaimana kita membentuk, memproses, dan menyimpan memori , secara kolektif membentuk fungsi kognitif (Gerau, 2016 ) .
2.2.2. Fisiologi dan Proses Memori
Fungsi memori dibagi menjadi 3 type yaitu sistem ingatan sensorik (sensory memory), memori jangka pendek (short term memory), memori jangka panjang (long term memory). Sistem memori ini biasanya diketahui dengan model paradigm Atkinson dan Shifrinn yang telah disempurnakan oleh Tulvig dan Madigan. (Solso, 1995; Bhinetty, 2016)
Penyimpanan memori sendiri dilakukan setidaknya dengan dua cara, memori jangka pendek yang berlangsung selama beberapa deik hingga jam, sedangkan jangka panjang disimpan selama harian hingga tahunan. Proses pemindahan dari jejak ingatan jangka pendek menjadi jangka panjang disebut sebagai proses konsolidasi (Sherwood, 2014)
Gambar 2.1.
Struktur Memori
proses pembentukan memori dimulai dari input yang berasal dari semua indra tubuh dari mulai pengelihatan, pendengaran, penghiduan, dan lainnya. jika, informasinya diperhatikan akan berubah menjadi memori sensori. Selanjutnya jika diperhatiakn akan menjadi memori jangka pendek yang disimpan selama beberapa menit hingga beberapa hari. Jika dilakukan pengulangan-pengulangan akan berubah menjadi memori jangka panjang yang disimpan selama bertahun-tahun. Jika, memori ini diperlukan akan timbul proses mengingat embali.
a. Memori sensorik
Memori sensorik mencatat informasi yang masuk pada panca indra melalui mata secara pegelihatan, dari hidung dengan pembauan, maupun melalui telinga dengan pendengaran, rasa melalui lidah dan raba dengan perantara kulit, bila informasi yang masuk tidak diperhatikan maka akan terlupakan tetapi jika memori yang masuk diperhatikan akan masuk kepada memori jangka pendek (STM) (Bhinetty, 2016).
b. Memori jangka pendek
Memori jangka pendek terdiri dari 2 mekanisme, yaitu : a. seseorang mestinya bisa menahan informasi dalam interval waktu yang singkat. Berdasarkan usulan Hebb, aktivitas umum berlanjut sampai beberapa periode. Memori jangka pendek memiliki kapasitas yang
sangat kecil tetapi memiliki fungsi yang sangat penting bagi kita, karena mengumpulkan informasi dari luar sebagai transisi sebelum disalurkan menuju memori jangka panjang (Bhinetty, 2016)
Informasi yang baru diperoleh pada awalnya disimpan menjadi memori jangka pendek, selanjutnya jika dilakukan pengulangan akan dikonsodilasikan menjadi memori jangka panjang. Kadang- kadang hanya beberapa memori yang terfiksasi sebagian lalu hilang.
Eksperimen pada siput alypisia membuktikan dua bentuk memori jangka pendek yaitu habituasi dan sensitisasi. Habituasi adalah penurunan responsivitas terhadap presentasi berulang suatu stimulus biasa—yaitu, rangsangan yang tidak menghasilkan penghargaan atau hukuman. Sensitisasi adalah peningkatan responsivitas terhadap rangsangan ringan setelah rangsangan yang kuat atau merusak.
Potensial aksi datang di terminal akson prasinaps, kanal Ca2+ berpintu listrik terbuka, menyebabkan masuknya ion Ca2+ yang memicu eksositosis neurotransmitter. Akibat habituasi, kanal Ca2+ ini tidak segera terbuka ketika potensial aksi datang, mengurangi masuknya Ca2+ ke dalam terminal prasinaps, yang menyebabkan penurunan pelepasan neurotransmiter. Akibatnya, potensial pascasinaps berkurang dibandingkan dengan normal sehingga terjadi penurunanatau hilangnya respons perilaku yang dikontrol oleh neuron eferen.
Sherwood,2014
Gambar 2.2.
Mekanisme Habituasi dan Sensitisasi c. Memori jangka panjang
kemampuan untuk mengingat masa lalu dan memanfaatkan memori tersebut adalah keunggulan memori jangka panjang. Hal itu membuat kita seolah olah hidup di masa lalu dan masa depan. Hal yang paling penting dari memori jangka panjang adalah kapasitasnya yang tidak terbatas. Memori jangka panjang bisa menyimpan ingatan
selama harian hingga tahunan. Memori jangka panjang tersimpan di orak bagian frontal yaitu bagian hipokampus,cortex dan thalamus, seperti kita ketahui bahwa itu merupakan bagian penting dari penyimpanan memori jangka panjang. Memori jangka panjang yang permanen tersimpan pada korteks serebri (Bhinetty, 2016)..
Bagaimana otak bisa menyimpan memori jangka panjang dengan cara,infromasi yang terdapat pada STM jika sudah tersimpan cukup lama akan berubah menjadi infromasi yang permanen. Hal ini terjadi karena STM memiliki reverberating circuit yang menyebabkan sutau bangkitan dari neuron dan apabila sirkuit tetap aktif akan terjadi perubahan dari STM menjadi LTM ( Bhinetty,2016 ;Sherwood,2014)
Tidak ada penjelasan secara pasti bagaimana memori jangka pendek diubah menjadi memori jangka panjang tetapi banyak peneliti percaya bahwa cAMP dan gen awal memainkan peranan penting dalam konsolidasi memori. cAMP dapat mengaktifkan cAMP Responsive Element Binding Protein (CREB) yang bertindak pada DNA dan akhirnya memengaruhi sintesis protein baru yang penting dalam mempertahankan ingatan jangka panjang. Immediate early genes (IEG) memerintahkan sintesis protein yang menyandi ingatan jangka panjang. Peranan yang pasti bahwa protein memori jangka panjang kritis ini masih spekulatif. Protein-protein ini mungkin diperlukan untuk perubahan struktural di dendrit atau digunakan untuk membentuk lebih banyak neurotransmiter atau tempat reseptor tambahan. Selain itu, mereka
mungkin melaksanakan modifikasi jangka-panjang pelepasan neurotransmitter dengan memperlama proses-proses biokimia yang mula-mula diaktifkan oleh proses-proses ingatan jangka-pendek (Sherwood,2014)
2.2.3. Pusat Memori
Tidak ada suatu “pusat ingatan” tunggal diotak. Justru jejak ingatan tersebar luas di seluruh bagian korteks dan subkorteks otak. Bagian-bagian otak yang diperkirakan paling berperan pada proses memori adalah hipokampus, sistem limbic, korteks prafrontalis dan bagian-bagian dari serebellum (Sherwood,2016)
2.2.3.1.Formatio Hipokampus
Formatio hipokampus terdiri dari gyrus hipokampus, gyrus dentatus, dan gyrus parahipokampus. Hipokampus merupakan suatu elevasi substantia grisea yang melengkung dan terbentang di seluruh panjang dasar cornu inferior ventrikulus lateralis. Ujung anteriornya membesar untuk membentuk pes hipokampus. Struktur ini disebut hipokampus karena pada koronal berbentuk seperti kuda laut. Permukaan ventricular yang konveks diliputi oleh ependyma yang di bawahnya terdapat lapisan tipis substantia alba yang alveus. Alveus terdiri dari serabut-serabut saraf yang berasal dari dalam hipokampus dan di bagian medialnya berkumpul membentuk berkas yang disebut fimbria. Kemudian fimbria akan berlanjut secara crus fornicis. Hipokampus berakhir di posterior di bawah splenium corpus callosum. Gyrus dentatus merupakan pita substantia grisea yang sempit, bertakik,
dan terletak di antara fimbriae hipokampus dan gyrus parahipokampalis. Di posterior, gyrus diikuti oleh fimbria hamper sampai ke splenium corpus callosum dan menyambung dengan indusium griseum. Indusium griseum adalah lapisan vestigial substantia grisea yang tipis yang meliputi permukaan superior corpus callosum. Di dalam permukaan superior indusium griseum, tertanam dua berkas serabut putih yang tipis pada masing-masing sisi disebut striae longitudinalis medialis dan lateralis. Striae merupakan sisa substantia alba dari indusium griseum. Di anterior, gyrus dentatus berlanjut ke dalam uncus. Gyrus parahipokampalis terletak di antara fissure hipokampus dan sulcus collateralis serta bersambungan dengan hipokampus di sepanjang tepi medial lobus temporalis (Anderson et al., 2009)
Hipokampus merupakan tempat dominan terjadinya konsodilasi menjadi ingatan jangka panjang. Tetapi, penyimpanan memori di hipokampus hanya bersifat sementara, tidak permanen. Memori akan dipindahkan ke bagian laiinya untuk penyimpanan yang lebih permanen. Hipokampus berperan penting dalam ingatan deklaratif tentang orang, tempat, benda, fakta dan kejadian spesifik yang sering terbenutuk dalam satu pengalaman. Memori deklaratif memerlukan pemanggilan secara sadar memori ini menjadi memori semantic ( ingatan tentang faka) atau memori episodic ( ingatan tentang kejadian sehari-hari) ( Sherwood,2016).
( Anderson et all,2009)
Gambar 2.3
Formatio Hippocampus
2.2.3.2. Korteks Prefrontalis
korteks prefrontalis erat berkaitan dengan memori kerja. Digunakan sebagai tempat penyimpanan sementara untuk menahan data-data relevan dan juga berperan penting dalam fungsi eksekutif yang melibatkan manipulasi dan integrasi informasi ntuk perencanaan, pemilihan prioritas, membuat pelihian, penyelesaian masalah, pengorganisasian aktivitas dan penghambatan impuls. Yang memungkingkan seseorang untuk melakukan apa yang harus dikerjakan bukan hanya sekedar bereaksi saja. Para peneliti mengidentifikasikan berbagai tempat penyimpanan sesuai dengan data apa yang ingin disimpan ( Sherwood, 2014).
2.2.3.3. Serebelum
Serebelum atau otak kecil adalah bagian kedua terbesar di otak. terletak di bagian bawah belakang kepala, berada di belakang 11 batang otak dan di bawah lobus oksipital, dekat dengan ujung leher bagian atas (clark, 2005)
(Netter,Frank H,2014)
Gambar 2.4.
Serebelum (Anterior dan Prosterior)
Serebelum berhubungan dengan memori procedural “bagaimana” yang melibatkan keterampilan yang diperoleh melalui pelatihan berulang
seperti menari. Memori procedural dapat diingat kembali tanpa secara sadar. Contohnya, seseorang pemain ski dalam pertandingan dia membiarkan tubuhnya megambil alih ( Sherwood,2016 ).
2.2.4. Cara pemeriksaan
Pemeriksaan fungsi memori bisa menggunakan beberapa cara,seperti open field habituation, object recognition test , contectional fear conditioning, , morris water maze, 8-arm radian maze , dan sebagainya (Quillfeldt, 2016). Tapi dalam penelitian ini akan mengunakan morris water maze karena pemeriksaan morris water maze berhubungan erat dengan plasisitas synaptic dari hipokampus dan fungsi reseptor NMDA yang mana berkaitan dengan Alzheimer (Vorhees and Williams, 2006).
. Untuk mengevaluasi memori spasial, tikus diuji dalam labirin air Morris yang merupakan kolam bundar dengan diameter 150 cm dan tinggi 35 cm, diisi air 24 hingga 26 ° C hingga kedalaman 21 cm. Secara geografis dibagi menjadi empat kuadran Utara, Timur, Selatan dan Barat.
Di tengah kuadran tenggara, ada botol kaca transparan dalam posisi terbalik sehingga pangkal botol digunakan sebagai platform tersembunyi (diameter 10 cm dan tinggi 20 cm) dibawah 1cm dibawah permukaan air botol itu diletakkan. Temperatur kolam dibuat sama dengan temperature ruangan kurang lebih 22⁰C. Posisi platform tetap dan tidak diuabah selama penelitian. Sehari sebelum melakukan
penelitian tikus dibiarkan berenang dengan bebas selama 3 menit untuk menghilangakn stress dalam berenang
Tikus-tikus itu dilepaskan secara acak di salah satu dari empat kuadran kolam sambil menghadap ke dinding tangki. Pada setiap percobaan, tikus diizinkan berenang sampai ditemukan dan tetap di platform tersembunyi selama 20 detik. Jika 120 detik berlalu dan hewan itu tidak menemukan platform tersembunyi, ia dipandu ke platform tersembunyi dan dibiarkan tetap di platform tersembunyi selama 20 detik. Tes memori dilakukan 4 kali per hari dengan 4 titik awal yang berbeda selama 6 hari berturut-turut. Waktu latensi untuk mencapai platform tersembunyi dibandingkan di antara kelompok (Safithri and Andriani, 2017)
(Jahanimoghdem and Shojaeepour, 2014)
Morris Water Maze
Pemeriksaan morris water maze digunakan untuk mengukur fungsi memori spatial pada tikus, pemeriksaan ini digunakan karena sangat bagus untuk mengukur fungsi hipokampus dan NMDA. Jadi, menggunakan kolam brukuran 150 cm yang dibagi menjadi 4 kuadran. Ditengah-tengah kuadran ditempatkan platform yang digunakan sebagai tempat tikus berdiri,diletakkan 1cm dibawah permukaan air. Sebelum dilakukan pemeriksaan tikus dibiarkan berenang selama 3 menit untuk menghilangkan stress berenang. Selanjutnya Tikus-tikus itu dilepaskan secara acak di salah satu dari empat kuadran kolam sambil menghadap ke dinding tangki. Pada setiap percobaan, tikus diizinkan berenang sampai ditemukan dan tetap di platform tersembunyi selama 20 detik. Jika 120 detik berlalu dan hewan itu tidak menemukan platform tersembunyi, ia dipandu ke platform tersembunyi dan dibiarkan tetap di platform tersembunyi selama 20 detik. 2.3.Alzheimer
2.3.1. Definisi
Azheimer adalah salah satu penyakit degeneratif yang menyerang manusia usia tua atau lansia. Ditandai oleh penurunan progresif dari fungsi kognitif . Penyakit ini meningkat pada orang berusia 65 tahun atau lebih dengan penurunan progresif dalam fungsi memori, pola berpikir, bahasa dan kapasitas belajar. Pada umumnya dimulai dengan gejala ringan dan berakhir dengan kerusakan otak yang cukup berat. (Duthey, 2013 )
Alzheimer merupakan bentuk paling umum dari dementia, berkisar 60-70% dari semua kasus dementia. Alzheimer disease merupakan penyakit yang progresif, dan terminal. Tidak ada pengobatan yang efektif untuk menghentikan proses progresif dari Alzheimer ini.
2.3.2. Epidemiologi
Berdasarkan penelitian yang dilakukan ADI (Alzhimer’s Disease International) pada tahun 2015 disebutkan bahwa pada tiap 33 detik ada seseorang yang mengalami alzheimer. Ada sekitar 46,8 juta orang di seluruh dunia hidup dengan demensia pada tahun 2015 dan
jumlah ini diyakini mendekati 50 juta orang pada tahun 2018.Jumlah ini akan hampir dua kali lipat setiap 20 tahun, mencapai 82 juta pada 2030 dan 152 juta pada 2050. Sebagian besar peningkatannya akan terjadi di negara-negara berkembang, karena manusia hidup lebih lama dan lebih mudah dalam mendiagnosis dan identifikasi Alzheimer
Tabel 2.1 Jumlah Penderia Dementia di Negara Miskin, Negara Berkembang dan Negara Maju
(ADI, 2015)
Pertumbuhan tercepat dalam populasi lansia terjadi di Cina, India, dan Indonesia. Demensia berkembang pesat di negara berpenghasilan rendah dan menengah, bahkan pada tahun 2050 ini akan meningkat menjadi 68%. Berdasrkan grafik diatas bisa kita simpulkan bahwa negara dengan berkembang dan negara miskin terdapat lebih banyak penderita Alzheimer daripada negara dengan pendapatan tinggi. (ADI, 2015)
2.3.3. Neuropathologi
Alzheimer disease adalah penyakit neurogeneratif yang progresif yang menyebabkan kerusakan signifikan pada struktur dan fungsi dari otak normal. Pada level seluler, Alzheimer ditandai dengan kehilangan yang progresif dari saraf kortikal terutama sel pyramidal, yang mengatur fungsi kognitif yang lebih tinggi. Bukti substansial menyebutkan bahwa Alzheimer juga menyebabkan disfungsi sinap yang menganggu komunikasi diantara perjalanan saraf yang penting untuk memori dan fungsi kognitif lain.
Degenarisnya dimulai dari lobus temporal medial terutama di kortex ethornial dan hippocampus. Kerusakan pada beberapa struktur otak yang sebelumnya disebutkan mempengaruhi kemampuan memori dan kesulitan belajar yang biasanya diketahui sebagai gejala awal Alzheimer (Korolev, 2014).
Selanjutnya degenarasi akan menyebar ke seluruh lobus temporal dan menuju lobus parietal. Penyakit in bersifati progresif akibatnya kerusakan bisa mencapai lobus frontalis dan bisa menyebar sampai ke seluruh necokorteks. Bisa juga menyebabkan kerusakan multiple sistem limbic,termasuk hippocampus dan traktus major yang menghubungkan korteks serebral, amigdala, gyrus singulata dan thalamus. Kerusakan pada sistem limbic beruhubungan dengan gejala klinis seperti pengurangan fungsi kognitif dan perubahan prilaku. Pasien Alzheimer juga mengalami gangguan psikiatri, emosional dan prilaku (holtzman, et al., 2011 ).
Etiologi dari Alzheimer sebenaranya belum diketahui, hanya ada 1-5% kasus dengan pernularan penyakit autosomal dominan yang telah teridentifikasi. Dari kasus tersebut didapakan bahwa awal terjadinya Alzheiemer disease dimulai dengan mutasi dai 3 gen, dikenal dengan gen kausatif, menyebabkan bentuk agresif dari awitan dini pada Alzheimer disease. Gen penyebab adalah mereka pengkode protein prekursor amiloid pada kromosom 21q21(APP), presenilin 1 pada kromosom 14q24 (PSEN1),dan presenilin 2 pada kromosom 1q42 (PSEN2).Mutasi pada gen ini terhitung sekitar 5% dari total jumlah kasus Alzheimer disease. Beberapa penelitian menyebutkan ada beberapa hipotesis yang mengakibatkan terjadinya Alzheimer disease. (a) the A-amyloid hypothesis, (b) the A-amyloid oligomer hypothesis, (c) the presenilin hypothesis,(d)the Ca2+ dysregulation hypothesis , (e) the lysosome hypothesis, (f) the tau hypothesis, meskipun hipotesis amyloid yang paling dikembangkan tetapi ada beberapa laporan menyebutkan korelasi yang lemah antara amyloid β dan fungsi kognitif serta neural atrofi (Kocahan, et al., 2017)Amyloid β disekitar neuron dan glia adalah salah satu kunci tanda pada imunohistologi dari otak orang yang terkena Alzheimer. Komponen utama dari amyloid beta adalah peptida yang terbentuk oleh pembelahan enzim transmembran amyloid precursor protein.(amyloid) . Hipotesis amyloid secara luas menyatakan bahwa jumlah yang berlebihan Aβ peptida di otak (terutama Aβ42) bertanggung jawab untuk patologi terkait Alzheimer, termasuk plak amyloid, neurofibrillaris tangles , kehilangan sinaps, dan akhirnya kematian sel saraf (Kocahan, et al., 2017)
Glutamat adalah neurotransmitter eksitasi utama Sistem Saraf Pusat (SSP). Glutamat menengahi neuronal plasticity , transmisi saraf, proses memori, dan proses pembelajaran. Pathogenesis dari Alzheimer berhubungan erat dengan perubahan proses sinyal dari glutamatergik dan jaringan yang dipengaruhi oleh Alzheimer yang mengandung kepadatan tinggi dari nerunal glutamatergik. Degenerasi awal biasanya terjadi pada neuron neocortex pyramidal di lapisan V dan III menuju neuron hippocampus dan cortical yang diinervasi oleh glutamate (S, et al., 2013). Exotoksisiti terjadi karena proses aktivasi kronik, moderate dari reseptor NMDA sehingga terjadi degenerasi. Hipotesis eksositosis didukung oleh bukti klinis berupa respetor NMDA antagonis memperlamat proses progresivitas dari Alzheimer disesase. Perpanjangan elevasi dari ca2+ menekan fungsi sinaptik dan mengarah ke sinapstoksisitas dan bisa mengakibatkan atrofi. Hal ini berhubugan dengan kehilangan fungsi memori dan kesulitan belajar.
Ada beberapa hubungan dari amyloid β dan reseptor NMDA : 1) reseptor NMDA dapat mengikat Aβ secara langsung atau melalui interaksi tidak langsung; 2) reseptor NMDA dapat memediasi aktivitas Aβ relatif terhadap plastisitas dan atau transmisi sinaptik; 3) NMDA dapat menjadi target A β, yang berarti bahwa Aβ memediasi fungsi reseptor NMDA; 4) Pensinyalan NMDA dapat mempengaruhi perakitan plak A β.
Fosforilasi protein tau juga disebutkan sebagai kontribusi potensial dari neurofibrillary tangles pada Alzheimer. Pada pasien dengan alzheimer,
hiperfosforilasi asam amino tertentu pada protein tau menyebabkan protein terdisosiasidari mikrotubulus sehingga, mengganggu struktur transportasi dan mengakibatkan kelaparan neuron dan akhirnya sel mengalami kematian. Hiperfosforilasi tau memiliki peran yang penting dalam perubahan neurofibrillaris intraseluler dan patogenesis AD dan tauopathies terkait (Korolev, 2014)
2.3.4. Manifestasi Klinis
Gejala abnormalitas awal dari Alzheimer ditandai dengan ketidakstabilan emosi, kemarahan yang tidak terkontrol, mudah menangis, dan agresif. Setelahnya mulai muncul gejala-gejala yang lain seperti mulati tidak bisa bersosialsisasi dan kerusakan pada sistem penilaian. Pada fase sakit tertentu, paronia bisa muncul, timbul halusinasi visual dan auditori. Seiring proses penyakit berlangsung mulai berkurangnya kemampuan intelekteual, tapi gejala yang paling umum adalah kerusakan memori baik jangka panjang maupun jangka pendek. Apraksia dan agnosia mulai muncul dan mengakibatkan pasien tidak bisa melakukan kegiatan sederhana seperti menata meja, menguunakan telepon, memakai baju atau bahkan berjalan. Fungsi bahasa juga mengalami kerusakan seperti kehilangan kemampuan untuk memahami kata baik verbal maupun tertulis ( Adam dan Victor, 2016)
Pasien dengan alzheimer biasanya ditandai dengen defisit memori yang episodik, dan tanda penyerta seperti anomia ringan, defisit visopatial dan disfungsi eksekutif. Satu individu setidaknya harus memiliki satu dari
gejala utama dan satu dari gejala tambahan seperti defisit memori dengan defisit visopatial atau defisit memori dengan disungsi eksekutif.
Pada sehari-hari, kehilangan episodik memori juga mengganggu individu untuk mengingat autobiografinya sendiri. Menariknya kerusakan dari memori mengenai autobografi memiliki variabel berdasarkan umur. Selain gangguan episodik memori penderita juga mengalamai kesulitan bahasa, kelainan visual juga disfungsi eksekutif. Dalam kekurangan bahasa, anomia adalah salah satun fitur utama, dengan pasien Alzheimer menunjukkan gangguan pada tugas menilai konfrotasi nama (Kumfor, et al., 2017 )
2.3.4.1..Typical (Memory) Phenotype of AD a. Kognitif
Defisit memori yang diamati pada Alzheimer biasanya berupa cepat lupa. Hal ini mencerminkan kerusakan episodik memori anterograde atau ketidakmmapuan dalam mengingat memori baru. Defisit memori diamati dengan baik tes verbal maupun visual. Dengan demikian, kemampuan untuk mengingat daftar kata atau mereproduksi sosok abstrak yang kompleks dari memori adalah tugas-tugas sensitif yang biasanya digunakan untuk menegakkan diagnosis.
b. Neuroimaging
Dalam Alzheimer , lobus temporal medial, termasuk hippocampus, serta gyrus cingulate posterior, menunjukkan atrofi pada tahap awal penyakit, sering digunakan untuk menegakkan diagnosis. bagaimanapun, atrofi otak menyebar relatif cepat dan pada sebagian
besar pasien datang untuk diagnosis, perluasan perubahan kortikal posterior terlihat jelas. Menariknya, bukti terbaru menunjukkan bahwa topografi perubahan struktural dalam AD dapat berbeda tergantung pada apakah individu hadir pada usia yang lebih muda (<65 tahun) dibandingkan dengan presentasi yang lebih umum (> 65 tahun). Secara khusus, individu dengan usia yang lebih muda memiliki onset yang presentasinya lebih agresif , dengan warna abu-abu yang lebih luas dan materi putih berubah bila dibandingkan dengan kelompok onset selanjutnya, meskipun memiliki yang serupa tingkat keparahan klinis yang mirip pada presentasi.
Baru-baru ini, penelitian telah berfokus pada perubahan otak dalam aktivitas jaringan di Alzheimer . Resting state/task-free functional MRI telah menetapkan kelainan signifikan di jaringan mode default dalam Alzheimer dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Penting, gangguan konektivitas antara node-node kunci dalam jaringan mode default, seperti posterior cingulate gyrus, lobus medial temporal dan frontal medial dan korteks lateral-parietal lateral, diusulkan untuk mendukung kerusakan kognitif dan klinis Alzheimer. 2.3.4.2.Atypical presentation of Alzheimer’s disease.
Seperti yang diulas diatas disebutkan bahwa kelainan utama atau yang paling dominan dari Alzheimer adalah defisit memori atau kehilangan fungsi memori. Beberapa dekade kebelakang beberapa individu yang di autopsy menunjukan NFT dan senile plaque tetapi tidak menunjukkan gejala klinis seperti kehilangan memori. Kriteria
diagnosis telah di perbarui untuk menunjukkan gejala lain dari Alzheimer yaitu kesulitan bahasa, kelainan visopatial, dan kelainan disfungsi eksekuif.
Tanda atypical dikonfirmasi baru-baru ini menggunakan analisis statistik independen (analisis cluster) dalam kelompok besar individu dengan alzheimer (n = 938). Hasilnya didapatkan bahwa selain mengalami kehilangan memori pasien juga mengalami kesulitan bahasa, kelainan visiopati dan juga kelainan pada disfungsi eksekutif (Kumfor, et al., 2017 ).
2.3.5. Diagnosis
Kriteria diagnosis pada bidang pskiatari mengenai AD menurut Diagnostic and Statistical Manual of Mental Health Disorder 3rd Ed, adalah (Bahrudin, 2017) :
1. Menghilangnya kemampuan intelektual yang cukup berat sehingga fungsi sosial dan fungsi pekerjaan terganggu.
2. Memori terganggu.
3. Setidaknya satu yang disebut dibawah ini :
a. Gangguan berfikir abstrak yang dapat dilihat dari menafsirkan perumpamaan secara kongkret ketidakmampuan menemukan pembedaan dan persamaan antara kata-kata yang berkaitan dan kesulitan dalam mendefinisikan kata-kata dan konsep.
b. Terganggunya fungsi penilaian.
c. Didapatkan gangguan fungsi luhur kortek, seperti afasia, apraksia, agnosia, dan kesulitan konstruksional
d. Kepribadian yang berubah 4. Kesadaran yang berkabut. 5. Salah satu dbawah ini :
a. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, dan laboratorium didarpakan bukti tentang adanya faktor organik spesifik yang berhubungan dengan gangguan ini secara etiologik.
b. Didaptakan perubahan prilaku mencerminkan gangguan kognitif di berbagai bidang
2.3.6. Faktor Risiko 2.3.6.1.Genetik
Efek Beberapa studi telah digunakan sebagai kandidat gen untuk mengeksplorasi hubungan antara varian genetik dan risiko demensia. Di antara tesis ini, gen APOE sangat penting dalam demensia yang sebagian besar merupakan kasus sporadis. Hubungan antara genotipe APOE dan risiko AD pertama kali dilaporkan oleh Corder et al. Pada tahun 1993.17 Sebuah studi kembar Swedia telah melaporkan bahwa 60-80% AD disebabkan oleh efek genetik.18,19 Untuk onset lambat, variasi genetik dalam gen APOE memainkan peran penting. Untuk kasus onset dini, APP, preselin (PS) -1, dan PS-2gen menjadi perhatian. Jumlah APOE4 meningkat, mengakibatkan risiko onset lambat AD meningkat. dari 20% hingga 90%, dan usia rata-rata setidaknya 70 hingga 68 tahun. Sebuah meta-analisis telah menunjukkan bahwa APOEe4allele adalah faktor risiko untuk AD di semua kelompok etnis dan wanita berusia antara 40 dan 90 tahun. Meskipun APOEe4allelehas telah dikaitkan dengan peningkatan
risiko AD, hanya 50% dari kasus AD membawa APOEe4allel. (Chen, et al., 2009 )
2.3.6.2.Umur
Efek penuaan dan usia orang tua telah dikaitkan dengan risiko demensia. Di Amerika Serikat dan Eropa, beberapa penelitian kohort menunjukkan bahwa risiko demensia dan AD meningkat seiring bertambahnya usia. (Chen, et al., 2009 )
2.3.6.3.Menopause
Menopause tidak bisa dipisahakan dari hidup manusia. Setiap perempuan akan mengalami hal ini dan pergeseran penduduk menjadi penduduk usia tua menyabakan kejadian menopause meningkat (Pompili, et al., 2012) .Prevalensi Alzheimer lebih banyak pada wanita daripada laki-laki. (Carter, et al., 2012).
Menopause adalah waktu kehidupan ketika siklus menstruasi berhenti yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi ovarium hormon estrogen dan progesterone, meskipun menopause adalah peristiwa normal bagi wanita, pengalaman individu bervariasi, ada yang menimbulkan gejala dan ada yang sama sekali tidak menimbulkan gejala. Menopause dikategerokan setelah 12 bulan aminore karena aktifitas ovarium yang berhenti (Nelson, 2008).
Pada saat reproduksi wanita masik aktif, akan memproduksi esterogen (yang didominasi oleh B-estradiol dan sebagian kecil estron (Burger,1999). Meskipun estradiol sudah jelas neuroaktif tetapi dipercaya bahwa Estradiol, meskipun jelas bersifat neuroaktif, awalnya tidak diklasifikasikan sebagai neurosteroid. diyakini bahwa sistem saraf pusat
Estrogen hanya berasal dari steroid yang diproduksi di jaringan perifer dan diedarkan ke otak (Hojo, et al., 2008). Menopause erat kaitannya dengan rendahnya kadar estradiol di sirkulasi. Hal ini berdampak pada SSP akibat perubahan pada neurotransmitter, neuropeptida, dan neurosteroid (dunne,2008).
Estrogen meningkatkan plastisitas sinaptik, pertumbuhan neurit, neurogenesis hippocampal, dan potensiasi jangka panjang. Yang terakhir adalah proses fisiologis yang terlibat dalam pembentukan ingatan episodik. Estrogen mengurangi proses apoptosis dan melindungi terhadap cedera saraf dalam berbagai pengaturan eksperimental, termasuk toksisitas diinduksi oleh neurotransmiter rangsang, β-amyloid, stres oksidatif, dan iskemia (Henderson, 2008).
Tidak ada kaitan yang jelas antara umur pada saat menopause dengan resiko Alzheimer atau natural menopause dengan penurunan fungsi kognitif seperti penurunan fungsi memori. Pada orang post menopause dengan induksi esterogen mungkin akan menurunkan resiko Alzheimer tetapi tidak akan menghilangkan gejala Alzheimer (Henderson, et al., 2010).
2.3.6.4.Zat kimia
Hubungan antara alumunium dengan penyakit alzheiemer didukung oleh banyak penelitian, dimulai pada tahun 1965 oleh Klatzo et al, mengemukakan bahwa Neurofibrillary tangles pada hewan yang diinduksi sama dengan NFT pada otak manusia yang terkena Alzheimer. Sebagai catatan beberapa studi epidemiologi menyebutkan bahwa presentasi kasus
Alzheimer yang tinggi tercatat pada tempat yang air minumnya mengandung alumunium yang juga tinggi.
Disamping , semua bukti yang ada, hubungan antara alumunium dan Alzheimer masih sangat kontroversial, hal ini dikarenakan. Setidaknya terdapat 3 argumen yang menentang hipotesis ini. Pertama, NFT pada hewan yang diinduksi aluminum berbeda dengan NFT pada otak manusia yang terkena Alzheimer. Kedua, tidak adanya perbedaan yang jelas mengenai jumlah alumunium yang masuk antara hewan yang diinduksi dengan jumlah alumunium yang masuk pada orang yang terkena Alzheimer. Ketiga, studi epidemiologi tentang alumunium pada air minum masih tidak matang dan tidak konklusif (M, et al., 2011).
Selain alumunium ada juga zat kimia lain yang masih diperdebatkan menyeababkan Alzheimer atau tidak yaitu tembaga. Jumlah jejak tembaga (Cu) dalam makanan ditemukan menginduksi plak amiloid-β dan defisit belajar pada AD model kelinci, termasuk perubahan struktural pada amiloid-β. Selain itu juga ada magnesium, merkuri, arsen dan lainnya (Yegambaram dkk,2015)
Merkuri adalah salah satu zat paling beracun yang dikenal manusia. Sangat sering digunakan oleh manusia dan juga sangat banyak digunakan dalam pengobatan. Karena ada bukti tidak langsung bahwa patologi penyakit Alzheimer (AD). Sebagian disebabkan atau diperburuk oleh merkuri anorganik, tetapi hubungan antara mercury dan Alzheimer sebenarnya masih tidak jelas, karena berdasarkan penelitian meta analysis memperlihatkan hasil yang tidak signifikan, sehingga perlu dilakukan
penelitian epidemiologi yang lebih besar untuk melihat korelasinya ( Mutter, J. 2010)
Salah satu zat kimia yang dikhawatirkan dan ada di sekeitar kita adalah pestisida. Pestisida yang biasa digunakan dalam pertanian dan pengaturan perkotaan dikenal sebagai neurotoksikan dan dapat diubah menjadi degradasi neurotoksik. Pestisida ini menyebabkan kelainan kognitif, fosforilasi tau tidak seimbang dan patologi mirip AD pada tikus, tetapi pestisida sebagai agen penyebab AD masih diperdebtkan (Yegambaram dkk,2015)
2.3.6.5.Radiasi
Otak umumnya dianggap relatif tahan terhadap Ion Radiation(IR) karena neuron resisten terhadap sel yang mati karena radiasi. Beberapa studi menyebutkan hal yang berbeda bahwa terjadi beberapa kelainan pada fungsi kognitif oleh karena IR dalam berbagai dosis. Perubahan cognitif berupa defisit dari hippocampus-dependen seperti belajar dan proses pengolahan informasi. Beberapa laporan telah menyatakan bahwa disfungsi kognitif, termasuk demensia, dapat diamati pada 20-50% penderita tumor otak jangka panjang yang lebih tua dari 50 tahun dirawat dengan radioterapi.
The Linear Non-Threshold (LNT) telah digunakan untuk
mengetahui pengarih dosis rendah dari IR padda faktor resiko kesehatan seperti Alzheimer. Ada kontroversi yang menyertai, apakah efek biologis radiasi sangat linier dengan dosis atau apakah ada ambang di bawah ini yang tidak ada efek biologisnya . Sedikit risiko AD akibat paparan non-IR
juga sudah dijelaskan. Studi yang dilakukan pada korban bom atom yang selamat di Jepang juga menunjukkan hasil yang tidak signifikan mengenai peningkatan prevalensi AD dan mortalitas. Dan juga tidak ada studi epedimiologi yang menyebutkan bahwa dosis IR yang rendah menybabkan peningkatan AD. Maka studi populasi yang lebih besar dibutuhkan untuk mengetahui apakah benar IR dosis rendah bisa mempengaruhi terjadinya AD (Begum, et al., 2015)
