PENGARUH CD4 DAN HsCRP TERHADAP DERAJAT
POLINEUROPATI PADA PASIEN
DENGAN HIV/AIDS
TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik
Oleh : SRI YUNI S 501202052
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
v
KATA PENGANTAR
Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas petunjuk dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaian tesis dengan judul PENGARUH CD4 DAN HSCRP TERHADAP DERAJAT POLINEUROPATI PADA PASIEN DENGAN HIV/AIDS. Tesis ini disusun sebagai untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) I Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Telah selesainya tesis ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberi kemudahan dalam melaksanakan Program Pendidikan Dokter Spesialis I IP. Saraf
2. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si, selaku dekan Fakultas Kedokteran UNS Surakarta telah memberi kemudahan untuk menjalani pendidikan PPDS I IP. Saraf.
3. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd, selaku direktur program pascasarjana UNS
yang telah memberi kemudahan untuk mengikuti program Magister dan mengadakan
penelitian di dalam lingkup Universitas Sebelas Maret Surakarta.
4. Prof. Dr. H. A. A. Subijanto, dr., M.S, selaku Kepala Program Studi Magister
Kedokteran Keluarga Pascasarjana UNS Surakarta yang telah memberikan
kemudahan dalam menempuh Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
5. Endang Agustinar, dr., M.Kes., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta beserta jajaran Direksi yang telah mengijinkan untuk menjalani pendidikan PPDS I IP. Saraf.
6. Prof. Dr. Suroto, dr. Sp.S(K), FAAN, selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/RSDM yang telah memberikan bimbingan dan arahan dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Saraf.
7. Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr., Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/RS dr. Moewardi dan sekaligus sebagai Pembimbing I yang telah memberikan arahan dan bimbingan penulis dalam melaksanakan pendidikan.
8. Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F., M.M., selaku Ketua Penguji yang telah memberikan
bimbingan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
9. Tonang, dr., Sp.PK., PhD selaku penguji yang telah meluangkan waktu dan
tenaganya untuk memberikan pengarahan dalam pembuatan tesis penelitian ini. 10. Pepi Budianto, dr., Sp.S, selaku pembimbing II yang telah membimbing dan
memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini dan melaksanakan pendidikan. 11. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Saraf FK UNS/ RSUD Dr Moewardi
Surakarta. Prof. Dr. dr. Suroto Sp.S(K).FAAN, Prof. Dr. dr. OS Hartanto Sp.S(K), dr. Risono, Sp.S(K), dr. Suratno, Sp.S(K), dr. Agus Soedomo Sp.S(K), dr. Sutedjo Sp.S(K), Dr. dr. Diah KM Sp.S(K), dr.Indriany, Sp.S, dr. Subandi Sp.S.FINS, dr. Rivan D Sp.S, M.Kes, yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis. 12. Dengan penuh rasa syukur dan hormat, terimakasih terbesar penulis haturkan
vii
Ramli dan kedua ayahanda tercinta Bachtiar (Alm) dan Joarman (Alm), semoga Allah SWT memberikan kebahagiaan bagi keduanya.
13. Suami tercinta Yudig Suhendri ST., MT, yang selalu memberikan doa, semangat, keceriaan, inspirasi dan dorongan baik moril materil dalam menjalani pendidikan PPDS I IP.Saraf, kedua putriku tersayang Azizah Hanifah dan Fahima Hanifah sebagai motivator terbesarku menyelesaikan pendidikan. Saudara-saudara tercinta Erfan Effendi SE.,Ak.,MTech, Melia Frastuti SE.,M.Ak, Wijaya Adi Putra S.Farm.,Apt. Mekri Andi, Erika Almira dan Yon Afrilla yang selalu memberikan doa dan dukungan selama menjalani pendidikan.
14. Seluruh teman sejawat residen neurologi terimakasih atas kerjasamanya. Mbak Pip, Mbak Wiwik, Mas Purwanto selaku seketariat bagian neurologi yang atas bantuan dan kerjasamanya, serta semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu.
Penulis menyadari bahwa laporan penelitian ini masih jauh dari sempurna, karena itu sangat diharapkan adanya saran dan kritik dari semua pihak untuk perbaikan selanjutnya.
Surakarta, Februari 2016 Penulis
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR... v
DAFTAR ISI... viii
DAFTAR TABEL... x
DAFTAR GAMBAR... xi
DAFTAR LAMPIRAN... xii
DAFTAR SINGKATAN... xiii
ABSTRAK... xv ABSTRACT………... xvi BAB I. PENDAHULUAN... 1 A. Latar belakang ... 1 B. Rumusan masalah... 3 C. Tujuan penelitian... 3 D. Manfaat penelitian... 3
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 5
A Tinjauan Teori... 5
1 . Human Immunodefisiency Virus (HIV) dan Acquired Immunodefisiency Syndrome (AIDS)... 5
a. Definisi... 5
b. Epidemiologi... 5
c. Patogenesis... 6
d. Cluster of differentiation (CD4)... 9
e. Diagnosis... 10
f. Terapi Antiretroviral (ARV)... 12
2. Antiretroviral Toxic Neuropathy (ATN)... 16
a. Patogenesis ATN... 16
b. ATN dan peningkatan kadar hsCRP... 23
c. Screening HIV-SN... 25
ix
C Hipotesis... 30
BAB III. METODE PENELITIAN... 31
A. Jenis penelitian... 31
B. Waktu dan Lokasi Penelitian... 31
C. Populasi penelitian... 31
D. Subjek dan Cara Pemilihan Subjek... 31
E. Besar sampel... 32 F. Identifikasi variabel... 33 G. Definisi operasional... 33 H. Alur penelitian... 34 I. Prosedur penelitian... 34 J. Analisa data... 35 K. Jadwal penelitian... 35
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 36
A. Hasil penelitian... 36
B. Pembahasan... 39
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN... 44
BAB VI. DAFTAR PUSTAKA... 46
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 1 Klasifikasi WHO tentang imunodefisiensi HIV menggunakan
CD4... 10 Tabel 2 Rekomendasi inisiasi ARV pada Dewasa dan Anak... 14 Tabel 3 ART lini pertama untuk anak usia 5 tahun ke atas dan dewasa,
termasuk ibu hamil dan menyusui, ODHA koinfeksi hepatitis B, dan ODHA dengan TB... 14 Tabel 4 Rekomendasi tes laboratorium setelah pemberian terapi
ARV... 16 Tabel 5 Waktu terjadinya toksisitas ARV... 21 Tabel 6 Pemeriksaan laboratorium sebagai pertimbangan tatalaksana
HIV-DSP... 22 Tabel 7 Jadwal penelitian... 35 Tabel 8 Karekteristik subjek penelitian... 36 Tabel 9 Rerata umur subjek penelitian, lama terapi ARV,hitung CD4,
hsCRP danBPNS... 37 Tabel 10 Hubungan variabel-variabel bebas dan perancu terhadap BPNS 38
Tabel 11 Pengaruh CD4, hsCRP dan lama terapi ARV terhadap
polineuropati pada pasien dengan HIV/AIDS... 38 Tabel 12 Perbedaan potensi kombinasi ARV zidovudin/lamivudin dan
tenofir/lamivudin dalam menimbulkan polineuropati... 39 Tabel 13 Perbedaan potensi kombinasi ARV zidovudin/lamivudin dan
xi
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1 Proses awal infeksi HIV... 7
Gambar 2 Terapi potensial HIV... 13
Gambar 3 Kontribusi nitro-oksidative stress terhadap disfungsi mitokondria... 18
Gambar 4 Mekanisme toksisitas mitokondria terkait terapi NRTI... 19
Gambar 5 Bagan Kerangka Berpikir... 28
Gambar 6 Alur Penelitian... 34
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Lembar Informed Consent 50
Lampiran 2 Data Dasar Subjek Penelitian 51
Lampiran 3 Brief Peripheral Neuropathy Screening (BPNS) 52
Lampiran 4 Hasil olah data SPSS 54
Lampiran 5 Surat Kelaikan Etik 62
Lampiran 6 Surat Izin Penelitian 63
Lampiran 7 Surat Pengantar Penelitian 64
xiii
DAFTAR SINGKATAN
3TC : Lamivudine
AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome
ARV : Anti Retroviral
ATN : Antiretroviral Toxic Neuropathy
AZT : Zidovudine
BPNS : Brief Peripheral Neuropathy Screening
CCR5 : CC Chemokine Receptor 5 CD4 : Cluster of Differentiation 4 CXCR4 : CXC Chemokine Receptor 4 d4T : Stavudine ddC : Zalcitabine ddI : Didanosine
DNA : Deoxyribo Nucleic Acid
DRG : Dorsal Root Ganglion
DSP : Distal Sensory Polineuropathy
EMG : Electromyography
FDA : Food and Drug Administration
GALT : gut-associated lymphoid tissue
gp120 : glycoprotein120
HAART : Highly Active Anti-retroviral Theraphy
HIV-SN : HIV Associated Sensory Neuropathy
LANSS : Leed Assessment of Neuropathic Symptoms and Sign
MtDNA : mitochondrial DNA
: Nuclear Factor Kappa Beta
NMDA : N-methyl-D-aspartate
NNRTI : Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors NNRTIs : Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
NO : nitric oxide
NOS : Nitrit Oxide Synthase
NPQ : Neuropathic Pain Questionnaire
NRTI : Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
NVP : Nevirapine
ODHA : Orang Dengan HIV/AIDS
PIs : Protease Inhibitors
RNA : Ribonucleic Acid
ROS : reactive oxygen species
SPNS : Subjective Peripheral Neuropathy Screen
SSP : Susunan Saraf Pusat
Tat : The Transactivator of Transcription
TCR : T Cell Receptor
TNF- : Tumor Necrosis Factor Alpha
VCT : Voluntary Counseling and Testing
VEGF : Vascular Endothel Growth Factor
xv
ABSTRAK
Sri Yuni. S501202052. 2016. Pengaruh CD4 dan hsCRP terhadap Derajat Polineuropati pada Pasien dengan HIV/AIDS. TESIS. Pembimbing I: Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr. Sp.S(K)., Pembimbing II: Pepi Budianto, dr. Sp.S. Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Polineuropati perifer memicu respon inflamasi menyebabkan peningkatan kadar
C-reactive protein (CRP). Peran hsCRP sebagai marker infeksi HIV belum banyak
dipelajari dibandingkan penyakit inflamasi lain. Penelitian ini bertujuan mengetahui pengaruh CD4 dan high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) terhadap derajat polineuropati khususnya antiretroviral toxic neuropathy (ATN) pada pasien dengan
HIV/AIDS sehingga dengan demikian dapat memberikan petunjuk untuk
pengembangan terapi yang lebih efektif. Jenis penelitian ini kwantitatif observasional dengan pendekatan cross sectional yang dilakukan bulan Desember 2015 – Januari 2016. Teknik sampling dengan purposive sampling, pasien HIV/AIDS usia 18-50 tahun yang menggunakan obat antiretroviral golongan nucleoside reverse transcriptase
inhibitors (NRTI) 3. Pengukuran derajat
polineuropati pada penelitian ini menggunakan Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS).
Hasil penelitian terdiri dari 63 subjek dengan laki-laki lebih 38 (60,3%), lama terapi ARV golongan NRTI 36,46 ± 17,20 bulan, sedangkan berdasarkan status imunodefisiensi rata-rata hitung CD4 347,73 ± 200,46 sel/mm3. Rata-rata kadar hsCRP 0,29 ± 0,24 mg/dl dan berdasarkan BPNS rata-rata skor BPNS adalah 5,14 ± 1,49. Jenis ARV golongan NRTI yang paling banyak digunakan adalah zidovudin/lamifudin (AZT/3TC) yaitu pada 53 sampel (84,1%) sedangkan sisanya 10 (15,9%) sampel menggunakan golongan NRTI jenis tenofir/lamivudin (TDF/3TC). Analisis multivariat regresi linier menunjukkan pengaruh signifikan CD4 dan lama terapi ARV dengan ATN (p=0,03 dan p=0,01) namun tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan antara kadar hsCRP dan ATN (p=0,13). Tidak diperoleh perbedaan antara zidovudin dan tenofir dalam potensinya menimbulkan ATN. Kesimpulan : Dari penelitian ini disimpulkan terdapat hubungan yang bermakna antara CD4 dan lama terapi ARV NRTI terhadap ATN pada pasien HIV/AIDS
Kata kunci : Cluster of Differentiation (CD4) – hsCRP – antiretroviral toxic neuropathy (ATN) – nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) – HIV/AIDS
ABSTRACT
Sri Yuni. S501202052. 2016. Pengaruh CD4 dan hsCRP terhadap Derajat Polineuropati pada Pasien dengan HIV/AIDS. THESIS. Supervisor I: Dr. Diah Kurnia Mirawati, dr. Sp.S(K)., Supervisor II: Pepi Budianto, dr. Sp.S. Medical Family Study Program, Post Graduate program, Special interest Biomedical science, University of Sebelas Maret, Surakarta.
Peripheral neuropathy triggers an inflammatory response causing increased levels of C-reactive protein. The role of CRP as a marker of HIV infection is less studied extensively compared with other inflamation diseases. This study aims to determine the relationship of CD4 count and serum levels of high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) with polineuropathyespecially antiretroviral toxic neuropathy(ATN) in HIV/AIDSpatients and thus can provide clues for more effective therapies. The study design was a kwantitative observational study-cross sectional, conducted in Desember2015 – Januari 2016 with purposive sampling technique, HIV patient 18-50 years old at VCT clinicMoewardi hospital that has been in therapy ofnucleoside reverse
transcriptase inhibitors 3.
The polineuropathy was assessed by BPNS.
Results of the study consisted of 63 subjects, 38 (60,3%)were male, the average length of NRTI theraphy36,46 ± 17,20 month, the average CD4 count 347,73 ± 200,46 cell/mm3, the average of hsCRP level0,29 ± 0,24 mg/dl and BPNS score 5,14 ± 1,49. There were 53 subjects (84,1%) in zidovudin/lamifudin (AZT/3TC) therapyand the rest 10 (15,9%) subjects with tenofir/lamivudin (TDF/3TC). The results of multivariate linear regression analysis showed significant association CD4 and duration of NRTI therapy to polineuropathy (p <0.05). There were no potential difference between zidovudin and tenofir in causing ATN (p=0,13). Conclusion: From this study it can be concluded that there are significant positive correlation of CD4 and duration of NRTI therapy to polineuropathy
Kata kunci : Cluster of Differentiation (CD4) – hsCRP – antiretroviral toxic neuropathy (ATN) – nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) – HIV/AIDS
