Hormon Pengatur Pertumbuhan dan Diferensiasi

(1)

93 | H o r m o n p e n g a t u r p e r t u m b u h a n d a n d i f e r e n s i a s i

BAB V

Hormon Pengatur Pertumbuhan dan Diferensiasi

5.1. Kelenjar Adrenal

Kelenjar adrenal terdiri atas bagian korteks dan medulla, diamana secara mekanisme embriologi berasal dari perkembangan fibroblas yang berbeda. Bagian korteks adrenal berasal dari mesoderm, sedangkan medulla berasal dari sel-sel ektoderm neural. Kelenjar adrenal terletak pada retroperitoneal (bagian belakang peritoneum), lokasi di bagian atas kedua ginjal.

Secara anatomi kelenjar adrenal (suprarenal) merupakan kelenjar endokrin yang memiliki bentuk kecil, tipis, dan terbungkus jaringan lemak. Bentuk kelenjar adrenal kiri berbeda dengan kelenjar adrenal kanan. Kelenjar adrenal kanan berbentuk seperti piramid, sedangkan kelenjar adrenal kiri berbentuk seperti bulan sabit. Kedua kelenjar ini tebalnya kurang lebih 1 cm, lebar di daerah apeks kurang lebih 2 cm, dan lebih dari 5 cm di daerah basal. Masing-masing kelenjar beratnya sekitar 7-10 gram.

Kelenjar adrenal merupakan salah satu organ yang sangat kaya akan pembuluh darah. Masing-masing kelenjar

(2)

adrenal disuplai oleh arteri yang berasal dari (1) arteri phrenicus inferior, yang nantinya akan berlanjut menjadi arteri suprarenal superior (2) aorta, yang nantinya akan berlanjut menjadi arteri suprarenal bagian medial (3) arteri renalis yang nantinya akan berlanjut menjadi arteri suprarenal inferior.

Arteri tersebut akan menembus kapsula adrenal, dan membentuk pleksus subkapsular. Pleksus akan berlanjut menjadi arteri kortikal pendek (short cortical arteries), dimana dalam parenkim kortikal akan membentuk kapiler sinusoid fenestrata (dengan difragma). Diameter pori dinding endotel kapiler fenestrata ini meningkat dari 100 nm di daerah korteks paling luar, sampai 250 nm di daerah korteks bagian dalam dimana kapiler sinusoid akan berlanjut menjadi pleksus vena. Venula-venula kecil akan muncul dari daerah ini dan akan menembus medulla adrenal. Venula akan mencurahkan darah ke vena suprarenalis, yang muncul dari daerah hilus. Vena suprarenalis kanan akan bergabung dengan vena kava inferior, dan vena suprarenalis kiri akan mengalirkan darahnya ke vena renalis kiri.

Sebagai tambahan, arteri kortikal panjang (long cortical arteries) tidak bercabang sepanjang menembus korteks menuju medulla. Arteri akan membentuk jaringan kapiler ketika mencapai medulla. Dengan demikian, bagian medulla menerima dua suplai darah yaitu suplai arteri dari arteri kortikal panjang dan sejumlah pembuluh dari jaringan kapiler kortikal (Gartner & Hiatt 2001: 316-317).

(3)

Secara organ histologi, kelenjar adrenal dibungkus oleh suatu kapsula fibrosa padat. Secara histologis dan fungsional, kelenjar ini mempunyai dua daerah yang berbeda. Bagian luar berwarna lebih kekuningan dan menempati 80-90 % kelenjar, disebut korteks. Sedangkan bagian medulla merupakan bagian dalam organ yang berwarna lebih gelap dan kecil. Kedua bagian organ ini berfungsi endokrin, namun berasal dari asal embriologi berbeda dan mempunyai peran yang berbeda-beda pula.

5.1.1. Korteks Adrenal

Korteks adrenal terdiri dari sel parenkim yang langsung mensintesis dan mensekresikan beberapa hormon steroid tanpa menyimpannya terlebih dahulu. Korteks kelenjar ini terbagi menjadi 3 zona, dari kapsul ke arah tengah, yaitu(Gartner & Hiatt 2001: 317-319):

a. Zona glomerulosa

Zona glomerulosa adalah daerah berbentuk cincin konsentris yang terletak tepat di bawah kapsul adrenal. Zona ini menempati kurang lebih 13% total volume kelenjar. Sel-sel silindris kecil menyusun daerah ini dalam bentuk korda dan kelompokan. Kelompokan ini bentuknya mirip dengan glomerulus pada ginjal, sehingga daerah ini disebut sebagai zona glomerulosa (Wonodirekso 2003: 119). Sel-sel ini mempunyai inti kecil terwarna gelap dengan 1-2 anak inti. Sitoplasmanya asidofilik dengan banyak retikulum

(4)

endoplasma halus, mitokondria pendek, kompleks Golgi yang berkembang dengan baik, banyak retikulum endoplasma kasar, dan ribosom bebas. Droplet lemak juga tersebar pada sitoplasma. Terkadang dijumpai desmosom dan gap junction kecil yang menghubungkan sel satu sama lain. Beberapa sel memiliki mikrovili pendek.

b. Zona fasikulata

Zona fasikulata merupakan daerah terbesar di korteks. Zona ini mencakup diatas 80% total volume kelenjar. Daerah ini mengandung kapiler sinusoid yang tersusun longitudinal di antara kolumna-kolumna sel-sel parenkim. Sel-sel polihedral daerah ini lebih besar ukurannya dibandingkan dengan sel daerah zona glomerulosa. Sel-selnya tersusun kolumna radial, dan terwarna sedikit asidofilik. Sel ini mengandung banyak sekali droplet lemak pada sitoplasmanya. Droplet lemak akan larut saat pembuatan preparat histologis, yang akan mengakibatkan sel tampak mempunyai vakuola. Hal ini yang menyebabkan sel-sel zona fasikulata disebut

spongiosit. Spongiosit mempunyai mitokondria yang

berbentuk seperti bola dengan krista tubular dan vesikular, banyak retikulum endoplasma halus, lisosom, dan granula yang berisi pigmen lipofuchsin.

c. Zona retikularis

Zona retikularis adalah daerah korteks yang berbatasan dengan medulla. Zona retikularis menyusun

(5)

hanya 7% total volume kelenjar. Sel-selnya sangat asidofilik dan tersusun dalam korda yang saling beranastomosis. Sel-selnya sama dengan spongiosit zona fasikulata, hanya lebih kecil dan lebih sedikit droplet lemak. Sel-selnya sering mengandung granula pigmen lipofuchsin dalam jumlah besar. Beberapa sel yang berada dekat dengan medulla adrenal tampak gelap, dengan sitoplasma padat elektron dan inti piknotik, yang menandakan pada zona ini mengandung sel parenkim yang berdegenerasi.

5.1.2. Medulla Adrenal

Medula kelenjar adrenal tersusun dari dua macam sel yaitu sel kromafin yang berfungsi mensekresi katekolamin (epinefrin & norepinefrin) dan sel-sel ganglion simpatik yang tersebar di sepanjang jaringan ikat(Gartner & Hiatt 2001: 317-319).

a. Sel Kromafin

Sel kromafin adalah sel epiteloid besar yang yang terdapat berkelompok atau dalam korda pendek. Sel ini mengandung granula yang dapat terwarna dengan baik menggunakan garam kromafin. Granula akan berwarna coklat gelap jika diwarnai dengan garam kromafin, yang menandakan bahwa sel tersebut mengandung katekolamin. Katekolamin adalah transmitter yang diproduksi oleh sel postganglion sistem saraf simpatik.

(6)

b. Sel-sel ganglion simpatik

Medulla adrenal mensintesis hormon dengan pengaturan sistem saraf simpatik. Hormon yang dihasilkan adalah

katekolamin. Katekolamin terdiri atas epinefrin dan norepinefrin. Sumber katekolamin berasal dari sel kromafin.

Mekanime pembentukan katekolamin di atur oleh saraf preganglion, simpatik dan splanknik. Fungsi epinefrin yaitu mengoperasikan mekanisme “flight or fight” untuk persiapan tubuh dari stress dan ketakutan, meningkatkan denyut dan out put jantung, meningkatkan aliran darah ke organ, melepaskan glukosa dari hepar untuk pembentukan energi. Norepinefrin berfungsi meningkatkan tekanan darah pada saat vasokonstriksi.

Korteks adrenal berfungsi mensintesis hormon kortikosteroid yang disintesis dari kolesterol. Hormon yang disekresi oleh kelenjaqr adrenal terdiri atas 3 golongan yaitu

1. Glukokortikoid berasal dari sel-sel zona fasikulata, terhadap metabolisme protein, karbohidrat dan lipid. 2. Mineralkortikoid, berasal dari dari sel-sel zona

glomerulosa, berperan dalam transport/ keseimbangan elektrolit dan distribusi air dalam jaringan.

3. Androgen dan esterogen, bearasal dari sel-sel zona retikularis dan zona fasikulata, berperan dalam terhadap sifat seks sekunder (lihat bab VII).

(7)

5.2. Sel Target Hormon korteks adrenal (hormon steroid)

Hormon koteks adrenal semua merupakan golongan steroid,dalam sitoplasma bergabung dengan protein Reseptor spesifik untuk tiap-tiap hormon steroid tersebut. Bisa juga terikat secara kompetitif membentuk kompleks Hormon-reseptor. Untuk steroid tertentu kompleks Hormon-reseptor berperan sebagai sebagai pengatur. Kompleks Hormon-reseptor masuk ke inti dan terikat pada kromatin (reversibel) DNA yang selanjutnya sebagai bahan untuk membuat mRNA pada sintesis protein atau enzim. Steroid pada konsentrasi tinggi bekerja langsung pada aktivitas enzim-enzim di membran sel-sel target.

Variasi Isomer Steroid terdiri atas 2 yaitu cincin A dan B bisa sis atau trans kecuali estrogen karena cincin A-nya aromatik dan hidrogen atau gugus lain yang melekat pada cincin A atau B dengan orientasi α atau β, Bentuk α gugus di bawah bidang cincin, Bentuk β gugus di atas bidang cincin dan Orientasi α terdapat metil di C17. Orientasi β terdapat gugus metil pada atom C-19 yang berada di atas bidang cincin.

Steroid aktif secara fisiologis berjumlah 50 steroid. Steroid terbanyak dalam plasma dalam bentuk bebas (kortisol) antara lain kortison, hidrokortison (kortisol, 17-OH-kortikosteron), aldosteron, androstenedion dan dehidroepiandrosteron (DHA/DHEA). Di alam terdapat pula bentuk sintetik steroid alam. Steroid sintetik ini lebih

(8)

potensial memiliki afinitas terhadap reseptor di sitosol lebih besar, terdapat flour pada posisi 9α struktur kortison, kortisol dan kortikosteron. Demikian pula efek retensi garam lebih tinggi contoh pada 9α-flourokortison, deksametason (9α-fluoro-16α metil prednisolon).

(9)

Gambar 11. Metabolisme angiotensin

Terdapat pula senyawa yang memiliki sifat antagonis terhadap steroid yang terikat pada resptor secara kompetitif, sperti spironolakton (aldakton) yang antagonois terhadap aldosteron dan progesteron yang antagonis glukokortikoid pada beberapa jaringan.

(10)

5.3. Mekanisme Pembentukan Hormon Steroid

Hormon adrenokortikal (mineralokortikoid, glukokortikoid, dan androgen), seluruhnya disintesis dari kolesterol, yang merupakan komponen utama low density lipoprotein. Kolesterol diambil dari darah dan disimpan untuk diesterifikasi dalam droplet lemak di dalam sitoplasma sel-sel kortikal. Ketika sel distimulasi, kolesterol dibebaskan dan digunakan untuk mensintesis hormon di dalam retikulum endoplasma halus. Proses sintesis ini dibantu oleh enzim-enzim. Produk sementara yang dihasilkan akan ditransfer ke retikulum endoplasma halus dan mitokondria sampai produk akhir terbentuk.

Regulasi sekresi steroid melalui (1) ACTH

meningkatkan pembentukan cAMP selanjutnya

mengaktifkan protein kinase dan meningkatkan hidrolisis, sehingga kolesterol dibebaskan serta membentuk pregnenolon/17α-pregnenolon yaitu reaksi desmolase yang memerlukan NADPH. Dalam hal ini ACTH akan merangsang semua sintetis substrat (2) vitamin C mungkin sebagai pereduksi (reduksi equivalent) untuk enzim-enzim yang memerlukan NADPH (3) cAMP diperlukan sebagai mediator (4) ion Ca2+ (5) feedback control untuk kelebihan ACTH, kortisol darah dan pregnenolon (6) aldosteron regulasinya hampir tidak dipengaruhi oleh ACTH, namun dirangsang oleh jumlah Na yang sedikit, pemeberian K+, dan jumlah cairan ekstrasel lebih banyak. Bila Aldosteron meningkat menyebabkan retensi Na, peningkatan cairan

(11)

ekstrasel maka akibatnya penghambatan secara feedback. Dalam hal ini sekresi aldoteron di atur oleh renin. Sekresi renin distimulasi oleh volume darah yang menurun. Keberadaan angiotensinogen juga merangsang sekresi aldosteron melalui sistem renin. Sejumlah 90% kortisol dalam darah terikat longgar dengan protein pengangkut corticosteroid binding protein (CBG)/transcortin. Estrogen dapat meningkatkan CBG sehinggan meningkatkan kortisol yang terikat. Progesteron dapat menyebabkan afinitas CBG bebas bersaing dengan kortisol, sehingga kortisol terikat menjadi menurun dan kortisol bebas meningkat. Ekskresi kortisol lengkap (tidak terpecah) 70% melalui urin, 20% melalui feses dan sisanya melalui kulit.

Kortikosteroid diinaktifkan di hepar, cincin dan gugus keton pada posisi-3 direduksi oleh NADH/NADPH dhidrogenase. Kortikosteroid dalam urin sebagai derivat tetrahidro dan terkonjugasi dengan glukuronat, 25-50% terdiri dari karboksilat C17 atau C21. Kortikosteroid dalam feses berbentuk terkonjugasi, yang dapat lepas melalui empedu, sirkulasi enterohepatik dan diekskresikan ke urin. Kortikosteroid dalam hepar, sintesis aldosteron sebagian besar dari androstenedion, hanya aktivitasnya rendah, segera direduksi dan berkonjugasi di hepar. Bentuk terkonjugasi ini yang akan terdeteksi dalam darah dan urin.

Pemberian hormon steroid/ACTH terus-menerus akan terjadi hiperglikemia, retensi Na dan air, penurunan kadar kalium sehingga terjadi alaklosis dan hipokalamia, keseimbangan nitrogen menjadi negatif, maskulinisasi dan terjadi penimbunan lemak di tubuh. Pada kasus congenital

(12)

Sajian:

Kelenjar Adrenal

Pewarnaan: Hematoxylin Eosin Perbesaran: 4 x 10 Keterangan gambar: A: Kapsula fibrosa B: Korteks adrenal C: Medulla adrenal D: Zona glomerulosa E : Zona fasikulata F : Zona retikularis

adrenal hperplasia (CAH) merupakan tumor adrenal disebabkan tidak adanya C21-hidroksilase, akibatnya kortisol dan kortison tidak dibuat, demikian pula aldosteron

(13)

dan lain-lain juga terganggu pada pembentukan feminisasi testis, yang tidak memiliki reseptor di sel-sel target.

Sajian:

Kelenjar Adrenal

Pewarnaan : Hematoxylin Eosin Perbesaran: 10 x 10 Keterangan gambar: C: Medulla adrenal D: Zona glomerulosa E: Zona fasikulata F: Zona retikularis G:Vaskular(Vena medularis)

(14)

Sajian

Kelenjar Adrenal

Pewarnaan: Hematoxylin Eosin Perbesaran: 20 x 10

Keterangan gambar:

H: aringan ikat dengan pembuluh darah A : Kapsula fibrosa

D : Zona glomerulosa E : Zona fasikulata

(15)

Sajian :

Kelenjar Adrenal

Pewarnaan: Hematoxylin Eosin Perbesaran: 20 x 10

Keterangan gambar: C: Medulla adrenal F: Zona retikularis

(16)

5.4. Sekresi Hormon Steroid

Hormon steroid sedikit sekali tersimpan dalam kelenjar adrenal atau gonad tetapi disekresikan ke darah. Pembebasan kortisol dilakukan oleh ACTH dengan ritme durnal, dimana kadar kortisol tinggi terjadi pada pagi hari dan terendah pada siang hari dalam darah. Transport homon steroid dalam plasma : (1) glukokortikoid yaitu kortisol dapat terikat pada protein dan juga dalam bentuk bebas di darah, protein α-globulin sebagai transkortikoid yang disebut Coticosteroid binding globulin (CBG). Glukokortikoid diproduksi di hepar , ikatan kortisol pada CGB memiliki halflife 1,5-2 jam. Ikatan kortikodteron psds CGB memiliki halflife kurang dari 1 jam. Deoksikortikosteron dan progesteron dapat terikat pada CGB dengan baik, dapat pula bersifat kompetetif dengan kortisol. Kortisol bebas dalam darah dalam bentuk aktif hanya +8%. (2) mineralkortikoid yaitu aldosteron tidak memiliki protein transporter khusus, sehingga dapat bergabung dengan albumin, tetapi ikatannya lemah. Kortikosteron dan 11-hidroksi kortison punya sifat atau efek seperti mineralkortikoid bila bergabung dengan CBG.

Beberapa enzim yang berperan pada sistem hormon steroid antara lain : dibentuk dari kolesterol yang ada dalam plasma dan sedikit dibentuk secara in situ (setempat), yang in situ dibentuk dari asetil koA melewati pembentukan mevalonat dan skualen, sebagian besar kolesterol dehidrogenase adrenal diesterifikasi dan disimpan dalam

(17)

bentuk lipid dalam sitoplasma, karena rangsangan adrenal oleh ACTH (atau cAMP) mengaktifkan esterase dan kolesterol bebas terbentuk serta diangkut ke mitokondria, dalam mitokondria terdapat cyitochrome P450 side chain clearage enzyme (P450 scc) yang mengubah kolesterol menjadi pregnenolon. Pemecahan rantai samping termasuk untai hidroksilasi yang mula-mula C22 berikutnya C20 diikuti oleh pemindahan rantai samping 6 atom C iso kaproaldehid yang menghasilkan steroid C21, protein steroidogenesis acute regulatory (STAR) yang dipengaruhi ACTH diperlukan untuk transpor kolesterol ke P450 sel pada membran mitokondria bagian dalam.

Metabolisme dan ekskresi hormon steroid tergantung pada ada tidaknya protein carrier. Pada glukokortikoid dalam hal ini kortisol dan metbolitnya dalam plasma, terdiri atas 8)% 17-OH kortikoid, 20% kortison dan 11-deoksikortisol. Hampir setengahnya kortisol (baik kortison dan 11 deoksikortisol) beredar dalam dalam pembuluh darah dalam bentuk tereduksi (duhidro dan tetrahidro) yang dihasilkan dari reduksi cincim A dengan ikatan rangkap oleh dehidrtogenase dengan NADPH dan dari reduksi dari 3 grup keton oleh dehidrogenase yang reaksinya reversibel. Steroid yang telah terkonjugasi dengan glukoronat atau sulfat akan diekskresi oleh ginjal (dibentuk di hepar) yang mengubah steroid tidak larut menjadi larut lalu diekresikan. Pada tubuh steroid terkonjugasi ini diekresikan ke dalam membran empedu, direabsopsi oleh sirkulasi enterohepatik, 70% diekresikan melalui urin dan 20% melalui fases dan sisanya lewat keringat/kulit. Pada minerlokortikoid dalam hal ini

(18)

aldosteron, cepat diambil oleh hepar dari peredaran darah karena tak ada carrier yang mengikat dalam darah. Di hepar terbentuk tetrahidroaldosteron 3-glukoronat yang diekresikan ke urin.

5.4.1. Glukokortikoid

Glukokortikoid disintesis di kortek adrenal, dalam bentuk kortisol dan kortikosteron. Sumber glukokortikoid terdapat dalam sel-sel zona fasikulata (spongiosit). Dalam mekanisme sekresinya memerlukan hormon pengatur yaitu ACTH. Fungsi hormon glukokortikoid antara lain mengatur metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein; menurunkan sintesis protein; meningkatkan kadar asam amino dalam darah; menstimulasi glukoneogenesis dengan mengaktifkan hepar untuk mengubah asam amino menjadi glukosa; melepaskan asam lemak dan gliserol; berperan sebagai agen antiinflamasi; menurunkan permeabilitas kapiler dan menekan respon imun (Gartner & Hiatt 2001: 311).

5.4.2. Hormon androgen Adrenal ( dehidroepiandrosteron)

Hormon androgen Adrenal dibentuk dari 17-OH pregnenolon, yang dipecah pada rantai sampingnya. Estrogen adrenal berjumlah sedikit serta dapat dibuat dari testosteron (melalui dehidroepiandrosteron (DHEA) dan 17-OH progesteron). Konyugat sulfat DHEA terdapat dalam kelenjar Adrenal. Pregnenolon-sulfat dapat menjadi

(19)

dehidroepiandrosteron tanpa melepaskan sulfatnya, berperanan dalam sintesis hormon steroid. Fungsi Metabolisme hormon-hormon glukokortikoid Kortisol dan steroid lain yaitu sintesis enzim sel-sel target, glikolisis bila terjadinya peningkatkan glukosa darah, pada lipolisis bila terjadi peningkatkan asam lemak darah dan metabolisme protein bila terjadi peningkatkan asam amino darah.

Pada jaringan perifer di otot, jaringan adiposa dan jaringan limfoid akan terjadi reaksi katabolik oleh DHEA yaitu pada saat pengambilan glukosa (uptake) dan glikolisis oleh sel-sel jaringan menurun akibatnya glukosa menjadi sangat meningkat, sintesis protein menurun dan pemecahan protein meningkat, pada otot mengecil karena cadangan protein otot menurun. Jaringan adiposa terjadi peningkatan lipolisis yang meningkat menyebabkan asam lemak bebas meningkat pula. Gangguan metabolisme glukosa dalam jaringan adiposa akan menyebabkan peningkatan gliserol fosfat serta sintesis lipid berkurang.

DHEA pada Hepar terjadi reaksi anabolik, terjadi peningkatan dan sintesis protein, glukoneogenesis, deposisiglikogen, asam amino dirubah menjadi CO2 dan

sintesis urea. Efek glukoneogenik disebabkan oleh gliserol, asam lemak dan asam amino yang dibebaskan dari jaringan perifer ke dalam darah selanjutnya masuk ke hepar.

Tugas khusus DHEA adalah meningkatkan enzim-enzim khusus di hepar yang berperan pada metabolisme asam amino, alanin-α ketoglutarat transaminase, tirosin transaminase, triptofan pirolase. Kelenjar adrenal dapat meningkatkan enzim-enzim glukoneogenesis menjadi

(20)

piruvat karboksilase, piruvat karboksikinase, fruktosa 1,6 bisfosfatse, glukosa 6 fosfatase. Pada hepar proses-proses yang meningkat oleh karena kelenjar adrenal adalah perubahan asam amino menjadi glukosa, pembentukan glikogen dan sintesis protein. Pemberian DHEA yang merupakan steroid, dalam jangka waktu lama akan terjadi hiperglikemia, karena peningkatan glukoneogenesis di hepar (juga dari laktat dan gliserol di samping dari asam amino) dan penurunan uptake glukosa di jaringan perifer.

Pada jantung, otak dan eritrosit DHEA relatif tidak aktif, efek lainnya dalam :

1. Efek anti-inflamasi, pada dosis tinggi yang penurunan reaksi pertahanan seluler, mengurangi migrasi lekosit ke daerah lesi membentuk kortisol, terjadi penurunan sintesis dan sekresi prostaglandin

2. Efek Imunosupresif

penurunan respon imun yang berhubungan dengan infeksi, alergi, reaksi anafilaksis dan penurunan pembentukan zat anti pada trsaplantasi organ yang mencegah reaksi penolakan jaringan. Sebagian besar efek steroid adalah pada limfosit T (Thymus dependent lymphosit) pada Jantung, otak dan eritrosit.

3. Efek Eksokrin

peningkatan sekresi HCl dan pepsinogen lambung peningkatan tripsinogen di pankreas

4. Efek Pada tulang

penurunan osteoid pada matrix tulang, osteoporosis akibat kehilangan Ca ( pada demineralisasi tulang)

(21)

5. Efek pada cAMP

Pada beberapa jaringan : penurunan aktivitas enzim fosfodiesterase menyebabkan cAMP meningkat 6. Efek tehadap surfaktan

Peningkatan sintesis surfaktan (pada bayi prematur).

5.4.3. Mineralkortikoid

Hormon mineralkortikoid disintesis di kortek adrenal, dalam bentuk aldosteron dan deoksikortikosteron. Sumber mineralkortikoid terdapat dalam sel-sel zona glomerulosa. Dalam mekanisme sekresinya memerlukan hormon pengatur angiotensin II dan ACTH. Fungsi mengatur volume cairan tubuh dan konsentrasi ion dengan mempengaruhi tubulus kontortus distal ginjal, sehingga menyebabkan ekskresi potasium dan resorbsi sodium.

Semua kortikosteroid kecuali androgen dapat peningkatan absopsi Na, Cl ( ginjal) dan penurunan Na,Cl (kel keringat, kel liur dan traktus gastrointestinal). Aldosteron merupakan golongan mineralokortikoid dalam darah, memiliki 1000 kali kekuatan dari kortisol dan 35 kali kekuatan dari deoksikortikosteron. Aldosteron memeiliki sifat retensi terhadap N2 dan ekskresi K & Mg, bila cairan

ekstra sel lebih banyak maka menyebabkan volume darah lebih banyak (urin juga lebih banyak) dan akibatnya menyebabkan hipertensi. Aldosteron memiliki reseptor disitosol yang selanjutnya akan menuju ke inti bertujuan untuk meningkatan sintesis RNA dalam sintesis protein enzim.

(22)

Hormon Mineralkortikoid/ Aldosteron pada sintesisnya perlu hidroksilasi pada C18 oleh enzim hidrosilasenya hanya ada di zona Glomerulus ginjal ( di bawah kapsula bowmann). Sebagian besar hidroksilase steroid ada di adrenal korteks. Struktur aldosteron mirip kortikosteron, hanya pada atom C18 ada gugus aldehid. Deoskikortikosteron (DOC) merupakan prazat aldosteron. Aldosteron sintetis pada strukturnya mempunya gugus asetat dan deoksikortikosteroid asetat (DOCA)

5.4.4. Katekolamin (Epinefrin, nor-epinefrin)

Hormon yang berperan dalam sistem saraf adalah katekolamin dalam bentuk epinefrin (adrenalin) dan norepinefrin (noradrenalin). Medula adrenal mengandung granula kromafin (organel dalam sel) yang berfungsi untuk biosintesis, uptake, penyimpanan dan sekresi katekolamin. Senyawa lain yang terdapat dalam granulai ini adalah ATP-Mg2+, Ca2+, Dopamin-β-hidroksilase (DBH), dan protein kromogranina. Katekolamin masuk ke dalam granula dengan mekanisme transport dengan ATP dependent ratio katekolamin : ATP = 4 : 1. Norepinefrin disimpan dalam granula, dapat keluar serta mengalami metilasi ujung terminal-N proteinnya sehingga membentuk nor-epinefrin dan selanjutnya masuk ke granula baru.

Katekolamin tidak menfasilitasi respon stress sendiri tetapi dibantu oleh hormon glukokortikoid, growth factor, vasopressin, angiotensin II dan glukagon. Katekolamin merupakan derivat 3,4-dihidroksi feniletilamin (dalam

(23)

bentuk dopamin, epinefrin, norepinefrin dalam medulla adrenal (sel-sel kromafin). Kelompok sel-sel kromafin ini terdapat juga di jantung, hepar, ginjal dan gonad dan neuron-neuron adrenergik system simpatetik postganglion dari susunan saraf pusat. Produk terbesar dalam bentuk epinefrin. Katekolamin dibuat dari tirosin, dikatalisis oleh enzim tirosin hidroksilase dengan kofaktor tetrahidropteridin. Enzim bekerja sebagai enzim oksidoreduktase yang bersifat rate limiting dengan cara feedback inhibition oleh katekolamin dan hambatan kompetitif oleh beberapa senyawa lain antara lain metil tirosin untuk feokromositom dan dipiridil (kelasi Fe yang menyebabkan kofaktor hilang).

Katekolamin disintesis dari jaringan saraf medula adrenal. Kelenjar ini merupakan sumber utama dari epinefrin pada sirkulasi darah sirkulasi. Katekolamin disintesis dari tirosin dan kemudian disimpan dalam granula sel medula adrenal. Tirosin diubah menjadi dihidroksifenilalanin (DOPA) oleh hidroksilase tirosin, lalu DOPA diubah menjadi dopamin dalam sitoplasma oleh enzim dekarboksilase. Dopamin kemudian diankut ke dalam membran granula, selanjutnya diubah menjadi norepinefrin, produk akhir katekolamin. Namun, pada lokasi lain dalam

medula adrenal ditemukan

feniletanolamin-Ometiltransferase (PNMT); dimana pada lokasi ini norepinefrin meninggalkan vesikel untuk kembali ke sitoplasma, selanjutnya PNMT mengubah norepinefrin menjadi epinefrin untuk disekresi. Katekolamin disimpan dalam granula pada kromogranin A dan membuthkan ATP

(24)

dalam sekresinya. Katekolamin ini pula segera dibersihkan dengan cepat, dengan waktu-paruh 1-2 menit. Dimanfaat dalam metabolisme selular secara tidak berlebihan, dan hanya sekitar 2-3% dari norepinefrin diekskresikan dalam urin. Katekolamin segera didegradasi melalui katekol-O-metiltransferase (COMT) dan monoamin oksidase (MAO) guna mencegah produksi katekolamin yang berlebihan.

Tirosin menjadi DOPA disitoplasma dibantu olen enzim tirosin hidroksilase, dan enzim ini dapat dihambat oleh metil-P-tirosin, dopamin dan norepinefrin secara feedback. Enzi mini dapat diaktifkan oleh cAMP-protein kinase. Dopa menjadi dopamin juga disintesis di sitoplasma dengan bantuan enzim DOPA dekarboksilase dan koenzim B6 fosfat (bukan regulator). Dopamin masuk ke vesikel medulla adrenal dan ke dalam sel-sel neuron. Yang selanjutnya disimpan. Dopamin menjadi norepinefrin dalam granula kromafin dalam vesikel oleh batuan enzim dopamine oksidase. Dalam medulla adrenal norepinefrin menjadi epinefrin dibantu oleh enzim fenil etanolamin-N-metil transferase dan terjadi donor S-adenosil metionin. Dalam vesikel, katekolamin ini disimpan dalam bentuk kompleks dengan ATP dan proteinnya disebut kromogranin.

Sifat epinefrin adalah disintesis dan disimpan dalam medulla adrenal, bekerja di jaringan lain dan diangkut oleh darah. Efek epinefrin menyerupai perangsangan simpatik pada organ. Epinefrin penting untuk respon fisiologi yang cepat terhadap dingin (temperature rendah), capek, shock dan lain-lain.

(25)

(26)

Norepinefrin disintesis di sel-sel saraf (neuron) dan ditemukan pada saraf simpatis serta bekerja sebagai neurotransmitter. Epinefrin dan norepinefrin dalam mempengaruhi metabolisme dalam menstimulasi terjadinya glikolisis di hepar dan otot, menstimulasi lipolysis di jaringan adiposa guna meningkatkan gula darah dan lemak bebas dalam darah.

Norepinefrin yang ada pada organ yang dipersarafi oleh saraf simpatik dibuat di ujung saraf lain yang kemudian dibawa ke organ targetnya melalui sirkulasi darah. Epinefrin dan norepinefrin dapat dibuat dan disimpan di sel-sel lain di medulla adrenal dan jaringan kromafin lain.

Sekresi hormon ini menstimulasi eksositosis dan kalsium, sekresi dirangsang oleh pars β-adrenal dan dihambat oleh pars α- adrenal. Epinefrin disekresi ke sel target/ hepar dan dipecah. Nor-epinefrin di sekresi, selanjutnya di ambil kembali oleh sel-sel neuron selanjutnya masuk ke vesikel. Dalam vesikel nor-epinefrin aktif menjadi tidak aktif (bentuk simpanan) dan aktivitas neurotransmiten di hentikan, dalam hal ini perlu energi. Norepinefrin tidak menembus barrier darah ke otak dan selanjutnya disintesis di otak. L-Dopa dapat masuk juga ke otak.

Degradasi dan ekskresi katekolamin melalui mekanisme pengeluaran urin. Degradasi di semua jaringan dengan cara (1) metilasi gugus OH-nya oleh enzim katekol-O-metil transferase (COMPT) terjadi disitosol, activator Mg2+ S-adenosil metionin sebagai donor metil (2) oksidasi rantai cabangnya, dengan enzim monoamine oksidase

(27)

(MAO) terdapat dalam mitokondria.Tempat terbanyak terjadi pemecahan di hepar. Regulasi epenefrin dan nor-epinefrin sebagai allosterik inhibisi terhadap sintesisnya sendiri yaitu terhadap tirosin hidroksilase. Stress, makanan, sistem β-adrenal, hiper-hipofisis, ACTH/kortikosteroid dalam jangka panjang terjadi peningkatan sintesis perlahan-lahan.

Epinefrin berperan dalam glikogenolisis hepar dan otot skelet, laktasidemia, sumber glukoneogenesis hepar, resistensi insulin, lipolisis jaringan lemak, menghambat sekresi insulin oleh sel β, dan merangsang sekresi glukagon oleh sel α. Efek katekolamin pada : (1) sistem saraf pusat merangsang korteks euphoria ( rasa senang atau puas) dan mengurangi persepsi (fatigue) (2) pada pembuluh darah konstriksi artriol kulit dan ginjal, dilatasi pembuluh darah otot skelet (3) pada jantung (peran epinefrin 80% dari norepinefrin), menyebakan peningkatan frekwensi dan kekuatan kontraksi jantung (4) pada sitem respirasi dapat mempercepat frekwensi pernafasan, relaksasi bronkus (5) pada otot skelet dapat memperpanjang masa kontraksi dan dilatasi pembuluh darah karena adanya akumulasi laktat.

Regulasi hormon salah satunya melalui epinefrin dan norepinefrin dapat sebagai inhibitor alosterik terhadap sintesisnya sendiri yaitu menghambat enzim tirosin hidroksilase. Stress, makanan, stimulasi β-adrenal, hiperhipofisis, ACTH dalam jangka waktu yang panjang akan meningkatkan sintesis perlahan-lahan. Demikian pula hormon glukokortikoid dapat merangsang enzim etanolamin

(28)

N-metil transferase. Asetilkolin juga dapat merangsang sekresi epinefrin dan norepinefrin.

Norepinefrin tidak menembus barier darah otak dan disintesisi di otak, sebaliknya L-DOPA dapat masuk ke dalam otak. Mekanisme kerja epinefrin setelah disekresi menuju ke sel target hepar, setelah digunakan sesuai keperluan akan didegradasi. Norepinefrin setelah disekresi diambil kembali oleh sel-sel neuron, masuk ke vesikel, norepinefrin yang tadinya aktif menjadi tidak aktif sebagai bentuk simpanan, serta aktivitas neurotransmiter berhenti, dalam proses ini memerlukan energi. Dalam vesikel, katekolamin disimpan dalam bentuk komplek dengan ATP dengan perbandingan 4:1 dan protein yang disebut kromogranin. Kelompok sel-sel kromafin ini terdapat juga di jantung, hepar, ginjal, gonad dan neuron-neuron adrenergik sistem simpatik postganglion dari sistem saraf pusat, produk terbesar adalah epinefrin.

Norepinefrin yang ada pada organ yang dipersarafin sendri sekitar 80%, sisanya dibuat di ujung saraf lain yang kemudian di bawa ke organ targetnya melalui sirkulasi darah. Epinefrin dan norepinefrin dapat dibuat dan disimpan di sel-sel lain di medula adrenal dan jaringan kromafin lain. Enzim DOPA hidroksilase (disemua jaringan) perlu koepiridoksal fosfat. Inhibitor kompetitif α-metil DOPA yaitu senyawa yang mirip metil-DOPA antara lain : hifroksi tiramin (tiramin), metil tirosin, metaraminol yaitu obat-obat yang digunakan untuk hipertensi.