DOSIS TINGGI (RAITORIO®) TIDAK MENURUNKAN KADAR ESTROGEN PADA TIKUS BETINA PUTIH
(ALBINO RAT) DEWASA
ERNITA KUSUMA
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2011
1
TESIS
PEMBERIAN INJEKSI TESTOSTERONE ENANTHATE DOSIS TINGGI (RAITORIO®) TIDAK MENURUNKAN
KADAR ESTROGEN PADA TIKUS BETINA PUTIH (ALBINO RAT) DEWASA
ERNITA KUSUMA NIM 0790761016
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
2011
PEMBERIAN INJEKSI TESTOSTERONE ENANTHATE DOSIS TINGGI (RAITORIO®) TIDAK MENURUNKAN
KADAR ESTROGEN PADA TIKUS BETINA PUTIH (ALBINO RAT) DEWASA
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pascasarjana Universitas Udayana
ERNITA KUSUMA NIM 0790761016
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR
2011
3
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 18 Juli 2011
Pembimbing I, Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd, FAACS Prof. Dr. dr. A. A. Gede Budhiarta, SpPD-KEM NIP. 194612131971071001 NIP. 194412211972061001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana
Universitas Udayana Universitas Udayana
Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And.,FAACS Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S(K)
NIP. 194612131971071001 NIP. 195902151985102001
Tesis Ini Telah Diuji pada
Tanggal 18 Juli 2011
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor
Universitas Udayana, No.: 1125/UN 14.4/HK/2011, Tanggal 22 Juni 2011
Ketua : Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS Anggota :
1. Prof. Dr. dr. A. A. Gede Budhiarta, SpPD-KEMD 2. Prof. Dr. dr. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp. And 3. Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp.FK
4. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D
5
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena rahmat-Nya penyusunan tesis yang berjudul Pemberian Injeksi Testosterone Enanthate Dosis Tinggi (Raitorio®) Tidak Menurunkan Kadar Estrogen Pada
Tikus Betina Putih (Albino Rat) Dewasa dapat terselesaikan. Tesis ini disusun sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh gelar Master.
Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini tidak akan terwujud tanpa adanya bantuan, dukungan, serta bimbingan dari berbagai pihak. Dalam kesempatan ini, dengan ketulusan hati dan rasa hormat, penulis mengucapkan terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And, FAACS selaku Dosen Pembimbing I dan sebagai Ketua Program Studi Pascasarjana Ilmu Kedokteran Anti Penuaan yang telah memberikan bimbingan dan pengarahan serta semangat sehingga tesis ini dapat terselesaikan. Terima kasih pula penulis sampaikan kepada Prof. Dr. dr. A. A. Gede Budhiarta, SpPD-KEMD, selaku Dosen Pembimbing II yang banyak memberikan masukan dan bimbingan dengan bijaksana serta kesabaran dalam penyusunan tesis ini.
Ucapan terima kasih juga penulis tujukan kepada Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Udayana.
Ungkapan terima kasih penulis sampaikan pula kepada para penguji tesis,
yaitu Prof. dr. I Gusti Made Aman, Sp.FK, Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And, dan Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D, yang telah memberikan masukan, saran, dan koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud dengan baik. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Drs. I Ketut Tunas, MSi, yang telah membantu dalam membimbing analisis statistik sehingga tesis ini dapat terselesaikan.
Kepada I Gede Wiranatha, S.Si, beserta seluruh staf di Animal Laboratory Unit, yang telah memberikan waktu untuk membantu, penulis ucapkan banyak
terima kasih.
Tidak lupa penulis menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada ayah (alm.), ibu, mertua, dan suami tercinta, yang dengan tulus memberikan doa dan dukungan, baik moral, material, maupun spiritual, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Terima kasih pula kepada seluruh pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang dengan pengorbanan telah memberi kesempatan kepada penulis untuk lebih berkonsentrasi menyelesaikan tesis ini.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tesis ini masih jauh dari sempurna, untuk itu segenap kritik dan saran sangat penulis harapkan. Penulis berharap apa yang tertulis dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi penulis dan pembaca.
Denpasar, Juni 2011
Penulis
7
PEMBERIAN INJEKSI TESTOSTERONE ENANTHATE DOSIS TINGGI (RAITORIO®) TIDAK MENURUNKAN KADAR ESTROGEN PADA TIKUS
BETINA PUTIH (ALBINO RAT) DEWASA Oleh
Ernita Kusuma Program Studi Ilmu Biomedik
ABSTRAK
Proses aging akan menyebabkan terjadinya penurunan fisiologik tubuh dan peningkatan terjadinya penyakit. Banyak faktor penyebab proses penuaan yang dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal. Salah satu faktor internal ialah berkurangnya hormon terutama pada wanita sesudah memasuki usia menopause, yang dapat menimbulkan berbagai macam keluhan yang sangat mengganggu. Dengan demikian pemberian terapi sulih hormon dapat membantu untuk mengurangi keluhan- keluhan yang dialami. Dalam masyarakat saat ini banyak digunakan injeksi berbahan dasar Testosterone Enanthate (TE) untuk meningkatkan kekenyalan kulit dan libido.
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui efek pemberian injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi (Raitorio®) terhadap kadar estrogen.
Penelitian ini adalah penelitian eksperimental dengan randomized pre-post test control group design. Populasi dalam penelitian ini adalah tikus betina dewasa yang berumur 90 hari dengan berat 200 -250 gram. Sebanyak 36 ekor tikus diambil secara acak sebagai sampel dan dialokasikan menjadi dua kelompok, yaitu kelompok kontrol sebanyak 18 ekor diberikan plasebo (aquabidest) dan sisanya 18 ekor sebagai kelompok perlakuan dengan injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi.
Berdasarkan hasil analisis didapatkan bahwa rerata kadar estradiol sebelum perlakuan pada kelompok kontrol adalah 65,39±153,97 dan rerata sesudah perlakuan adalah 86,04±255,35. Sedangkan rerata kadar estradiol sebelum perlakuan pada kelompok Testosterone Enanthate adalah 16,22±29,19 dan rerata sesudah perlakuan adalah 719,91±897,93. Dengan uji Wilcoxon Sign Rank Test didapatkan bahwa terjadi peningkatan kadar estradiol secara bermakna pada kelompok perlakuan (p<0,05).
Selanjutnya analisis komparabilitas antar kelompok perlakuan diuji berdasarkan rerata kadar estradiol kedua kelompok. Analisis kemaknaan dengan uji Mann-Whitney menunjukkan bahwa rerata kadar estradiol pada kedua kelompok sebelum perlakuan tidak berbeda (p > 0,05). Sedangkan kadar estradiol sesudah perlakuan antara kedua kelompok berbeda secara bermakna (p < 0,05).
Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemberian injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi ternyata tidak menurunkan, tetapi meningkatkan kadar estrogen pada tikus betina dewasa. Disarankan kepada para wanita untuk berhati-hati dalam memilih produk untuk sulih hormon karena tidak semua produk yang dipasarkan mengandung hormon yang sesuai dengan fungsinya. Diharapkan juga dapat dilakukan penelitian lanjut untuk mengetahui efek samping dari penggunaan injeksi ini.
Kata Kunci: Aging, Testosterone Enanthate dosis tinggi, estradiol, tikus betina dewasa
ABSTRACT
HIGH DOSE TESTOSTERONE ENANTHATE INJECTION (RAITORIO®) DOES NOT DECREASE ESTROGENE LEVEL OF ADULT FEMALE ALBINO
RAT
Aging process decreases physiology of the body and increases diseases. There are internal and external factors causing the aging process. One of the internal factors is the decrease in the hormone in menopausal women that can cause many symptoms.
Therefore, Hormone Replacement Therapy (HRT) can minimalize the symptoms.
Nowadays, many women use high dose Testoterone Enanthate injection to increase the elasticity of the skin and improve their libido. The aim of this study was to determine the effects of high dose of Testoterone Enanthate injection (Raitorio®) to estrogene level of adult female rat.
This research was an experimental study with randomized pre-post test control group design. The population used in this study was adult female albino rats (age 90 days with the body weight of 200-250grams). There were 36 subjects, divided into 2 groups, with 18 rats each. One group was treated with placebo (aquabidest), and the other with high dose Testoterone Enanthate injection.
The result showed that the mean of the estradiol level on the control group before injection was 65,39±153,97, and after the injection was 86,04±255,35. While the mean of the estradiol level on treatment group before the injection was 16,22±29,19 and after the injection was 719,91±897,93. The significant (p<0.05) increase of estradiol level was showed on treatment group with Wilcoxon Sign Rank Test. And then comparison analysis between the treatment groups was analysed by the mean of the estradiol level of both groups. The comparison analysed by Mann-Whitney showed that the mean of estradiol level on both groups before the injection was not different (p>0.05). Meanwhile, the estradiol level after the injection between both groups was significantly different (p<0.05).
Thus, it is concluded that High Dose of Testosterone Enanthate injection used in this study does not decrease, but increases the estrogene level of adult female albino rats significantly. It is suggested to all women to choose the right product of Hormone Replacement Therapy in order to get the good result of the treatment. It is needed to do further research of the side effects of this product.
Key words: Aging, high dose Testosterone Enanthate, estradiol, adult female albino rat
9
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM... ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
UCAPAN TERIMAKASIH ... v
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN DAN ISTILAH ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 6
1.3 Tujuan Penelitian ... 6
1.4 Manfaat penelitian... 6
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 8
2.1 Proses Penuaan ... 8
2.1.1 Teori Proses Penuaan (Aging)... 8
2.1.2 Tanda-tanda Penuaan ... 12
2.2 Hormon Testosteron ... 14
2.2.1 Pengaturan Fungsi Seksual Melalui Hormon dari Hipotalamus dan Kelenjar Hipofise Anterior ... 18
2.2.2 Penghambatan Timbal Balik Sekresi LH dan FSH Kelenjar Hipofisis Anterior oleh Testosteron - Pengaturan Umpan Timbal Balik Negatif Sekresi Testosteron ... 19
2.3 Hormon Estrogen ... 21
2.4 Menopause ... 25
2.5 Sulih Testosteron ... 32
2.5.1 Pemberian Injeksi Testosteron pada Pria ... 32
2.5.2 Pemberian Injeksi Testosteron pada Wanita ... 33
2.5.3 Efek Samping Injeksi Testosterone Enanthate Dosis Tinggi... 35
2.6 Hewan Coba Tikus ... 36
2.6.1 Penggunaan Tikus (Rattus Norvegicus) di Laboratorium ... 36
2.6.2 Pemberian Makanan dan Air Minum Tikus di Laboratorium ... 38
2.6.3 Pemantauan Keselamatan Tikus di Laboratorium ... 38
2.6.4 Perilaku Seksual Tikus Betina ... 40
2.6.5 Perilaku Seksual Tikus Jantan ... 43
11
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS ... 45
3.1 Kerangka Berpikir ... 45
3.2 Konsep Penelitian ... 46
3.3 Hipotesis Penelitian ... 46
BAB IV METODE PENELITIAN ... 47
4.1 Rancangan Penelitian ... 47
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 48
4.3 Populasi dan Sampel ... 48
4.3.1 Subyek Penelitian ... 48
4.3.2 Kriteria Subyek ... 48
4.3.3 Besaran Sampel ... 49
4.3.4 Teknik Penentuan Sampel ... 49
4.4 Variabel ... 50
4.4.1 Klasifikasi Variabel ... 50
4.4.2 Definisi Operasional Variabel ... 50
4.5 Bahan dan Instrumen Penelitian ... 51
4.5.1 Bahan Penelitian... 51
4.5.2 Instrumen Penelitian... 51
4.6 Tata Cara Penelitian ... 52
4.6.1 Pemberian Perlakuan ... 52
4.6.2 Perhitungan Dosis Testosterone Enanthate Untuk Subyek Penelitian ... 53
4.6.3 Alur Penelitian ... 55
4.6.4 Teknik Pengambilan Darah ... 55
4.6.5 Mekanisme Kerja Penelitian ... 55
4.7 Analisis Statistik ... 56
BAB V HASIL PENELITIAN ... 58
5.1 Uji Normalitas Data ... 58
5.2 Analisis Efek Perlakuan Testosterone Enanthate Dosis Tinggi ... 59
5.3 Perbedaan Kadar Estradiol antar Kelompok ... 60
5.3.1 Uji Komparabilitas ... 60
5.3.2 Analisis Efek Perlakuan ... 61
BAB VI PEMBAHASAN ... 63
6.1 Subyek Penelitian ... 63
6.2 Peningkatan Kadar Estradiol Setelah Injeksi Testosterone Enanthate Dosis Tinggi (Raitorio®) ... 63
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 67
7.1 Simpulan ... 67
7.2 Saran ... 67
DAFTAR PUSTAKA ... 69
LAMPIRAN ... 72
13
DAFTAR TABEL
Halaman 2.1 Keluhan Klimakterik pada Wanita Usia antara 45 dan 54 tahun ... 29 2.2 Data Biologis Tikus ... 37 2.3 Mineral dalam Makanan Tikus ... 38 2.4 Perubahan-perubahan Yang Terdapat Pada Ulas Vagina dan
Perilaku Seksual Tikus Betina ... 41 4.1 Dosis Sesuai dengan Berat Badan Tikus ... 54 5.1 Hasil Uji Normalitas Data Kadar Estradiol masing-masing
Kelompok Baik Sebelum maupun Sesudah Perlakuan ... 58 5.2 Rerata Kadar Estradiol Sebelum dengan Sesudah Diberikan
Perlakuan ... 59 5.3 Rerata Kadar Estradiol antar Kelompok Sebelum Diberikan
Perlakuan ... 60 5.4 Rerata Kadar Estradiol antar Kelompok Sesudah Diberikan
Perlakuan ... 61
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Axis Hipotalamus-Organ ... 20
2.2 Pembentukan Hormon Steroid pada Ovarium ... 23
3.1 Konsep Penelitian ... 46
4.1 Rancangan Penelitian ... 47
4.2 Alur Penelitian ... 55
5.1 Perubahan Kadar Estradiol pada Masing-masing Kelompok ... 60
5.2 Perbandingan Kadar Estradiol Antar Kelompok Perlakuan ... 62
15
DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN DAN ISTILAH
AAM : Anti Aging Medicine
A4M : American Academy of Anti-Aging Medicine
DHEA : Dehydroepiandrosterone
EDTA : Ethylen Tetra Diamine
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay
DNA : Deoxyribonucleic acid
FDA : Food and Drug Administration
FSH : Follicle Stimulating Hormone
GH : Growth Hormone
GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone
HDL : High Density Lipoprotein
HRT : Hormone Replacement Therapy
IGF-I : Insulin Growth Factor-I
IU/Kg : International Unit per Kilogram
KAP : Kedokteran Anti Penuaan
LDL : Low Density Lipoprotein
LH : Luteinizing Hormone
mg/Kg : mili gram per kilogram
µg/Kg : mikro gram per kilogram
PCOS : Polycystic Ovary Syndrome
pg/ml : piko gram per mili liter
SHBG : Sex Hormone Binding Globulin
TE : Testosterone Enanthate
WHO : World Health Organization
17
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman 1. Data hasil pemeriksaan kadar estradiol pada kontrol Pre dan Post
injeksi plasebo ... 72 2. Data hasil pemeriksaan kadar estradiol pada perlakuan Pre dan Post
injeksi Testosterone Enanthate Dosis Tinggi (Raitorio®) ... 73 3. Uji normalitas data kadar estradiol... 74 4. Uji Wilcoxon Sign Rank Test antara Pre dengan Post masing-masing
kelompok ... 74 5. Uji Mann-Whitney antara kelompok kontrol dengan perlakuan ... 77 6. Konversi perhitungan dosis untuk beberapa jenis hewan dan manusia 78 7. Gambar produk injeksi Testosterone Enanthate Dosis Tinggi
(Raitorio®) ... 79
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Populasi orang tua di dunia mencapai laju yang sangat luar biasa. Jumlah penduduk Indonesia pada tahun 1997 mencapai 201,4 juta dengan 100,9 juta orang wanita (Baziad, 2003). Pada tahun 2000 jumlah penduduk Indonesia mencapai 203,46 juta orang, yang terdiri dari 101,64 juta laki-laki dan 101,81 juta perempuan. Jumlah perempuan yang berusia di atas 50 tahun dan diperkirakan telah memasuki usia menopause sebanyak 15,5 juta orang, sedangkan jumlah laki-laki yang berusia di atas 55 tahun dan diperkirakan telah memasuki usia andropause adalah sebesar 14,25 juta orang (Baziad, 2003).
Hingga tahun 2020, populasi dunia diperkirakan mencapai lebih dari 1 milyar orang berumur 60 tahun atau lebih, dan sebagian besar di negara sedang berkembang (Beers, 2004). Di Indonesia diperkirakan jumlah perempuan yang hidup dalam usia menopause adalah 30,3 juta dan jumlah laki-laki andropause mencapai 24,7 juta. Di samping itu, berkat pembangunan di bidang kesehatan, angka harapan hidup perempuan dan laki-laki Indonesia juga meningkat. Di satu sisi kita patut gembira karena usia harapan hidup perempuan dan laki-laki meningkat, namun di segi lain mereka harus melewati usia tua dengan berbagai masalah dari dampak kekurangan hormon estrogen dan androgen (Baziad, 2003). Dengan semakin bertambahnya usia, maka akan terjadi penurunan berbagai fungsi organ tubuh dan terjadinya perubahan fisik, baik tingkat selular, organ, maupun sistem karena proses penuaan.
19
Penuaan (aging) adalah proses fisiologis yang dialami oleh seluruh mahluk hidup (Wibowo, 2003). Untuk pertama kalinya dalam sejarah kedokteran, aging dilihat sebagai suatu penyakit yang dapat diperlambat (Morgan, 2003). Menurut WHO (1996) terdapat interaksi antara gaya hidup, penyakit, pekerjaan, dan penuaan biologis. Adanya aging maka terjadi dua fenomena yaitu penurunan fisiologik tubuh dan peningkatan terjadinya penyakit (Fowler, 2003). Akibatnya terjadi gangguan terhadap kulit, selaput lendir, panca indera, otot, tulang, sistem kardiovaskuler, sistem imun (perubahan respon netrofil, makrofag, dan limfosit), sistem metabolisme glukosa, sistem gastrointestinal, reproduksi, fungsi otak-saraf dan sensorik (Baziad, 2003; Goldman, 2007).
Ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan yang dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal.
Beberapa faktor internal ialah radikal bebas, hormon yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan yang menurun, dan gen. Faktor eksternal yang utama ialah gaya hidup tidak sehat, kebiasaan salah, polusi lingkungan, stres, dan kemiskinan (Pangkahila, 2007).
Terdapat hubungan antara usia dengan perubahan yang terjadi pada poros pituitari-organ target. Semua organ akan menyusut dan bermanifestasi dalam bentuk penurunan level hormon, seperti yang telah ditemukan oleh para ilmuwan bahwa proses aging tidak mungkin terlepas dari penurunan hormon-hormon seperti DHEA (dehydroepiandrosterone), HGH (Human Growth Hormone), estrogen, progesteron, testosteron, tiroid, dan melatonin (Morgan, 2003).
Antiaging medicine menggunakan pengobatan saat terdapat indikasi medis, di antaranya dengan cara menganjurkan pemberian nutrisi makanan, suplemen yang tepat dan natural hormone replacement therapy (HRT). HRT yang diberikan adalah hormon yang cukup sederhana yang secara biokimia identik dengan apa yang terdapat dalam tubuh saat usia tigapuluhan tahun dan juga penting bagi para tenaga dokter untuk tetap memonitor kadar hormon melalui darah dan tes urin (Morgan, 2003).
Terdapat hormon utama dan yang mudah diperoleh yaitu estradiol, testosteron, DHEA, tiroid, melatonin, growth hormone, dan progesteron. Semua ini memberikan banyak keuntungan dalam penggunaannya hingga saat ini, dan terjadi suatu peningkatan jumlah penelitian yang merekomendasikan hormon-hormon ini sebagai terapi yang memperlambat proses aging, menghentikan perkembangan penyakit yang berhubungan dengan usia, dan tetap hidup dan sehat pada pertengahan kedua dari kehidupan.
Hormon testosteron merupakan hormon androgen utama dalam sirkulasi darah.
Hormon testosteron pada umumnya dikaitkan dengan aspek seksual dan reproduksi dalam hidup manusia. Meskipun ini benar, tetapi tidak berarti testosteron hanya berfungsi pada sistem seksual dan reproduksi, tetapi berperan juga pada otak, tulang, otot, lemak, sistem hematopoesis dan sistem imun (Pangkahila, 2007).
Hormon androgen tidak hanya diproduksi oleh pria, melainkan juga oleh wanita.
Pada wanita, androgen juga mempunyai peranan penting bagi dorongan seksual.
Androgen memengaruhi dorongan seksual dan perilaku seksual wanita. Lebih jauh, penelitian pada binatang menunjukkan androgen mempunyai peranan penting dalam pengaturan fisiologi jaringan vagina, dan juga berperan dalam bangkitan seksual.
21
Pada saat wanita mengalami menopause, fungsi ovariumnya berkurang. Tetapi dengan meningkatnya kadar LH (Luteinizing Hormone) dapat mengakibatkan sekresi androgen ovarium meningkat untuk sementara. Inilah yang mungkin dapat menjelaskan mengapa pada sekitar masa menopause kadar testosteron dapat berkurang, tidak berubah, atau meningkat. Seperti pada pria, pada wanita pun testosteron tidak hanya berpengaruh terhadap fungsi seksual, melainkan terhadap fungsi lainnya. Fungsi kognitif, massa tulang, massa otot, dan sel darah merah pada wanita juga dipengaruhi oleh hormon testosteron (Pangkahila, 2007).
Bagi wanita, begitu memasuki usia menopause timbullah berbagai macam keluhan yang sangat mengganggu, dan beberapa tahun setelah menopause, angka kejadian patah tulang, penyakit jantung koroner, stroke, demensia, dan kanker usus besar meningkat. Karena memang keluhan yang muncul pada perempuan tersebut kebanyakan disebabkan karena kekurangan hormon estrogen, maka dengan sendirinya pengobatan yang tepat adalah dengan terapi sulih hormon.
Dari berbagai penelitian terbukti bahwa pemberian terapi sulih hormon jangka panjang dapat mencegah perempuan terkena pengeroposan tulang, penyakit jantung koroner, stroke, demensia, dan kanker usus besar, sehingga dengan sendirinya meningkatkan kualitas hidup (Baziad, 2003).
Saat ini banyak ditemukan penggunaan berbagai macam injeksi pada wanita di beberapa daerah di Indonesia, yang dilakukan oleh beberapa teman sejawat dokter, dan salah satunya berbahan dasar Testosterone Enanthate (TE). Menurut para dokter dan
pasien yang bersangkutan, pemberian TE ini dimaksudkan untuk meningkatkan kekenyalan kulit dan libido, baik yang akan, sedang ataupun telah memasuki masa menopause. Dosis yang digunakan adalah 5.000-10.000 mg TE (dengan nama dagang Raitorio® dan di masyarakat dikenal dengan nama Placenta Platinum) per kali injeksi yang dilakukan setiap 6-12 bulan (Kusuma, 2009). Dosis yang diberikan ini tidak sesuai dengan prosedur yang tepat secara internasional, karena dosis yang dianjurkan adalah 200-250 mg TE setiap 2-3 minggu untuk pria dewasa (Neischlag dan Behre, 1990).
Pemberian TE harus dilakukan sesuai dengan indikasi dan dosis yang tepat, karena TE dosis tinggi dapat menurunkan kadar estrogen. Hal ini dapat terjadi karena testosteron yang disekresikan sebagai respons terhadap LH mempunyai efek timbal balik dalam menghentikan sekresi LH oleh hipofisis anterior. Androgen dikonversikan secara aktif menjadi estrogen, kemudian aromatisasi berperan memberikan umpan balik negatif kepada otak (Sperrof, 2004).
Hal ini akan menyebabkan gejala-gejala antara lain perasaan panas di daerah wajah (hot flushes), jantung berdebar-debar, gangguan tidur, depresi, mudah tersinggung, cepat lelah, kesemutan, gangguan libido, obstipasi, berat badan bertambah, nyeri tulang dan otot (Baziad, 2003). Di samping itu kadar testoteron yang tinggi dapat menimbulkan beberapa efek samping antara lain: acne, androgenetic alopecia, virilization yang ditandai dengan hipertrofi klitoris, suara yang berat, perkembangan otot androgenik, atrofi mammae, hirsutisme, male pattern baldness, perilaku maskulin, gangguan pada ovarium, gangguan metabolik dan kardiovaskuler, dan gangguan psikologis (Goodman, 2001).
Informasi yang ada di masyarakat inilah yang membuat penulis ingin
23
mengetahui sejauh mana efek samping yang ditimbulkan dari pemberian preparat ini pada wanita yang telah menggunakannya.
1.2 Rumusan Masalah
Permasalahan yang akan dicari jawabannya melalui penelitian ini dapat dirumuskan sebagai berikut :
Apakah pemberian injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi (Raitorio®) dapat menurunkan kadar estrogen pada tikus betina dewasa?
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuan dilakukannya penelitian ini adalah:
Untuk mengetahui pemberian injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi (Raitorio®) dapat menurunkan kadar estrogen pada tikus betina dewasa.
1.4 Manfaat Penelitian
Manfaat yang dapat diperoleh dari penelitian ini adalah sebagai berikut :
Manfaat akademis:
Diharapkan dari hasil penelitian ini didapatkan data yang dapat digunakan sebagai bahan acuan untuk memberikan informasi ilmiah mengenai pengaruh pemberian injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi (Raitorio®) terhadap penurunan kadar estrogen pada tikus betina dewasa.
Manfaat praktis:
Diharapkan masyarakat dapat lebih rasional dan berhati-hati dalam menggunakan injeksi Testosterone Enanthate dosis tinggi (Raitorio®).
25
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Proses Penuaan
2.1.1 Teori Proses Penuaan (Aging)
Perkembangan ilmu kedokteran, dalam hal ini Ilmu Kedokteran Anti- Penuaan (KAP) atau Anti-Aging Medicine (AAM) telah membawa konsep baru dalam dunia kedokteran. Penuaan diperlakukan sebagai penyakit, sehingga dapat dan harus dicegah atau diobati bahkan dikembalikan ke keadaan semula sehingga usia harapan hidup dapat menjadi lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik (Goldman dan Klatz, 2007; Pangkahila, 2007). Dengan mencegah proses penuaan, fungsi berbagai organ tubuh dapat dipertahankan agar tetap optimal. Hasilnya organ tubuh dapat berfungsi seperti pada usia yang lebih muda, padahal usia sebenarnya bertambah. Dengan demikian penampilan dan kualitas hidupnya lebih muda dibandingkan dengan usia sebenarnya (Pangkahila, 2007).
Aging secara praktis dapat dilihat sebagai suatu penurunan fungsi biologik
dari usia kronologik, dan aging tidak dapat dihindarkan, berjalan dengan kecepatan yang berbeda tergantung dari susunan genetik seseorang, lingkungan dan gaya hidup sehingga aging dapat terjadi lebih dini atau lambat tergantung dari kesehatan individu (Fowler, 2003). Definisi aging menurut A4M (American Academy of Anti Aging Medicine) adalah kelemahan dan kegagalan fisik dan mental yang berhubungan dengan aging yang normal disebabkan karena disfungsi
fisiologik, dalam banyak kasus dapat diubah dengan intervensi kedokteran yang tepat (Klatz, 2003).
Sebenarnya banyak teori yang menjelaskan mengapa manusia mengalami proses penuaan. Tetapi pada dasarnya semua teori itu dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu teori wear and tear dan teori program. Teori wear and tear meliputi kerusakan DNA, glycosilation (glikosilasi), proses imun, dan neuroendocrine theory (Pangkahila, 2007).
Menurut Goldman dan Klatz (2007) ada 4 teori pokok dari aging, yaitu:
1) Teori “wear and tear”
Tubuh dan selnya mengalami kerusakan karena sering digunakan dan disalahgunakan (overuse and abuse). Organ tubuh seperti hati, lambung, ginjal, kulit, dan yang lainnya, menurun karena toksin di dalam makanan dan lingkungan, konsumsi berlebihan lemak, gula, kafein, alkohol, dan nikotin, karena sinar ultraviolet, dan karena stres fisik dan emosional. Tetapi kerusakan ini tidak terbatas pada organ melainkan juga terjadi di tingkat sel.
2) Teori Neuroendokrin
Teori ini berdasarkan peranan berbagai hormon bagi fungsi organ tubuh.
Hormon dikeluarkan oleh beberapa organ yang dikendalikan oleh hipotalamus, sebuah kelenjar yang terletak di otak. Hipotalamus membentuk poros dengan hipofise dan organ tertentu yang kemudian mengeluarkan hormonnya. Dengan bertambahnya usia, tubuh memproduksi hormon dalam jumlah kecil, yang akhirnya mengganggu berbagai sistem tubuh.
27
3) Teori Kontrol Genetik
Teori ini fokus pada genetik memrogram sandi sepanjang DNA, dimana kita dilahirkan dengan kode genetik yang unik, yang memungkinkan fungsi fisik dan mental tertentu. Dan penurunan genetik tersebut menentukan seberapa cepat kita menjadi tua dan berapa lama kita hidup.
4) Teori Radikal Bebas
Teori ini menjelaskan bahwa suatu organisme menjadi tua karena terjadi akumulasi kerusakan radikal bebas dalam sel sepanjang waktu. Radikal bebas sendiri merupakan suatu molekul yang memiliki elektron yang tidak berpasangan.
Radikal bebas memiliki sifat reaktifitas tinggi, karena kecenderungan menarik elektron dan dapat mengubah suatu molekul menjadi suatu radikal bebas oleh karena hilangnya atau bertambahnya satu elektron pada molekul lain. Radikal bebas akan merusak molekul yang elektronnya ditarik oleh radikal bebas tersebut sehingga menyebabkan kerusakan sel, gangguan fungsi sel, bahkan kematian sel.
Molekul utama di dalam tubuh yang dirusak oleh radikal bebas adalah DNA, lemak, dan protein. Dengan bertambahnya usia maka akumulasi kerusakan sel akibat radikal bebas semakin mengambil peranan, sehingga mengganggu metabolisme sel, juga merangsang mutasi sel, yang akhirnya membawa pada kanker dan kematian. Selain itu radikal bebas juga merusak kolagen dan elastin, suatu protein yang menjaga kulit tetap lembab, halus, fleksibel, dan elastis.
Jaringan tersebut akan menjadi rusak akibat paparan radikal bebas, terutama pada daerah wajah, dimana mengakibatkan lekukan kulit dan kerutan yang dalam akibat paparan yang lama oleh radikal bebas (Goldman dan Klatz, 2007).
Berbagai faktor yang dapat mempercepat proses penuaan (Wibowo, 2003), adalah :
1) Faktor lingkungan
a. Pencemaran lingkungan yang berwujud bahan-bahan polutan dan kimia sebagai hasil pembakaran pabrik, otomotif, dan rumah tangga akan mempercepat penuaan.
b. Pencemaran lingkungan berwujud suara bising. Dari berbagai penelitian ternyata suara bising akan mampu meningkatkan kadar hormon prolaktin dan mampu menyebabkan apoptosis di berbagai jaringan tubuh.
c. Kondisi lingkungan hidup kumuh serta kurangnya penyediaan air bersih akan meningkatkan pemakaian energi tubuh untuk meningkatkan kekebalan.
d. Pemakaian obat-obat/jamu yang tidak terkontrol pemakaiannnya sehingga menyebabkan turunnya hormon tubuh secara langsung atau tidak langsung melalui mekanisme umpan balik (hormonal feedback mechanism).
e. Sinar matahari secara langsung yang dapat mempercepat penuaan kulit dengan hilangnya elastisitas dan rusaknya kolagen kulit.
2) Faktor diet / makanan. Jumlah nutrisi yang tidak optimal, jenis, dan kualitas makanan yang banyak menggunakan pengawet, pewarna, perasa dari bahan kimia terlarang. Zat beracun dalam makanan dapat menimbulkan kerusakan berbagai organ tubuh, antara lain organ hati.
29
3) Faktor genetik
Genetik seseorang sangat ditentukan oleh genetik orang tuanya. Tetapi faktor genetik ternyata dapat berubah karena infeksi virus, radiasi, dan zat racun dalam makanan / minuman / kulit yang diserap oleh tubuh.
4) Faktor psikis
Faktor stres ini ternyata mampu memacu proses apoptosis di berbagai organ / jaringan tubuh.
5) Faktor organik
Secara umum, faktor organik adalah : rendahnya kebugaran / fitness, pola makan kurang sehat, penurunan GH (Growth Hormone) dan IGF-1 (Insulin Growth Factor-1), penurunan testosteron, penurunan melatonin secara
konstan setelah usia 30 tahun dan menyebabkan gangguan circadian clock (ritme harian), selanjutnya kulit dan rambut akan berkurang pigmentasinya dan terjadi pula gangguan tidur, peningkatan prolaktin yang sejalan dengan perubahan emosi dan stres, perubahan Follicle Stimulating Hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone (LH).
2.1.2 Tanda-tanda Penuaan
Proses penuaan dimulai dengan menurunnya bahkan terhentinya fungsi berbagai organ tubuh. Akibat penurunan fungsi itu, muncul berbagai tanda dan gejala proses penuaan, yang pada dasarnya dibagi dua bagian, yaitu:
1. Tanda fisik, seperti massa otot berkurang, lemak meningkat, kulit berkerut, daya ingat berkurang, fungsi seksual terganggu, kemampuan kerja menurun
dan sakit tulang.
2. Tanda psikis, antara lain menurunnya gairah hidup, sulit tidur, mudah cemas, mudah tersinggung, dan merasa tidak berarti lagi.
Akan tetapi proses penuaan tidak terjadi begitu saja dengan langsung menampakkan perubahan fisik dan psikis seperti di atas. Menurut Pangkahila (2007), proses penuaan berlangsung melalui tiga tahap sebagai berikut:
1) Tahap subklinik (usia 25-35 tahun):
Pada tahap ini, sebagian besar hormon di dalam tubuh mulai menurun, yaitu hormon testosteron, growth hormone, dan hormon estrogen. Pembentukan radikal bebas yang dapat merusak sel dan DNA, mulai mempengaruhi tubuh. Kerusakan ini biasanya tidak tampak dari luar. Karena itu, pada tahap ini orang merasa dan tampak normal, tidak mengalami gejala dan tanda penuaan. Bahkan pada umumnya rentang usia ini dianggap usia muda dan normal.
2) Tahap transisi (usia 35-45 tahun):
Selama tahap ini kadar hormon menurun sampai 25 persen. Massa otot berkurang sebanyak satu kilogram setiap beberapa tahun. Akibatnya, tenaga dan kekuatan terasa hilang, sedang komposisi lemak tubuh bertambah. Keadaan ini menyebabkan resistensi insulin, meningkatnya risiko penyakit jantung pembuluh darah dan obesitas. Pada tahap ini gejala mulai muncul, yaitu penglihatan dan pendengaran menurun, rambut putih mulai tumbuh, elastisitas dan pigmentasi kulit menurun, dorongan dan bangkitan seksual menurun. Pada tahap ini orang mulai merasa tidak muda lagi dan tampak lebih tua. Kerusakan oleh radikal bebas mulai merusak ekspresi genetik, yang dapat mengakibatkan penyakit, seperti kanker, arthritis (radang sendi), berkurangnya memori, penyakit jantung koroner, dan diabetes.
31
3) Tahap Klinik (usia 45 tahun ke atas):
Pada tahap ini penurunan kadar hormon terus berlanjut, yang meliputi DHEA (dehydroepiandrosterone), melatonin, growth hormone, testosteron, estrogen, dan juga hormon tiroid. Terjadi juga penurunan bahkan hilangnya kemampuan penyerapan bahan makanan, vitamin, dan mineral. Densitas tulang menurun, massa otot berkurang sekitar satu kilogram setiap tiga tahun, yang mengakibatkan ketidak mampuan membakar kalori, meningkatnya lemak tubuh dan berat badan. Penyakit kronis menjadi lebih nyata, sistem organ tubuh mulai mengalami kegagalan. Ketidak mampuan menjadi faktor utama sehingga mengganggu aktivitas sehari-hari. Disfungsi seksual merupakan keluhan yang penting dan mengganggu keharmonisan banyak pasangan.
Dengan melihat ketiga tahap ini, ternyata proses penuaan tidak selalu harus dinyatakan dengan gejala atau keluhan. Ini menunjukkan bahwa orang yang tidak mengalami gejala atau keluhan, bukan berarti tidak mengalami proses penuaan. Lebih jauh, ini dapat menjadi pegangan bahwa untuk mengatasi proses penuaan jangan menunggu sampai muncul gejala atau keluhan yang nyata (Pangkahila, 2007).
2.2 Hormon Testosteron
Hormon testosteron merupakan hormon androgen utama di dalam sirkulasi darah. Testosteron pada umumnya dikaitkan dengan aspek seksual dan reproduksi dalam hidup manusia. Meskipun ini benar, tetapi tidak berarti testosteron hanya berfungsi pada sistem seksual dan reproduksi, selain itu juga pada otak, tulang, otot, lemak, sistem hematopoesis, dan sistem imun.
Hormon testosteron tidak hanya dihasilkan oleh pria, melainkan juga oleh
wanita. Pada pria, lebih 95 persen hormon androgen diproduksi di dalam testis oleh sel Leydig, dan sisanya diproduksi oleh korteks adrenalis. Pada wanita, androgen diproduksi sebanyak 0.2-0.3 mg/hari, 25 persen oleh ovarium, 25 persen oleh kelenjar adrenalis, dan 50 persen oleh konversi perifer dari prehormone androstenedione dan precursor dehydroepiandrosterone (DHEA). Androstenedione diproduksi di dalam ovarium (50 persen), sedangkan DHEA diproduksi hampir seluruhnya di kelenjar adrenalis (90-95 persen) (Sperrof, 2004).
Pada umumnya, testosteron bertanggung jawab terhadap berbagai sifat maskulinisasi tubuh. Penyuntikan sejumlah besar hormon kelamin pria ke dalam hewan yang hamil menyebabkan perkembangan organ-organ seksual jantan walaupun janinnya betina (Guyton, 2000). Testosteron menyebabkan sifat-sifat kelamin sekunder, yang membedakan pria dari wanita, yaitu:
Pengaruh pada penyebaran rambut tubuh. Testosteron menyebabkan pertumbuhan rambut (1) di atas pubis, (2) ke atas sepanjang linea alba kadang-kadang sampai ke umbilikus dan di atasnya, (3) pada wajah, (4) biasanya pada dada, dan (5) kurang sering pada bagian tubuh yang lain, seperti punggung. Testosteron juga menyebabkan rambut pada bagian tubuh lainnya sehingga menjadi lebih menyebar (Guyton, 2000).
Kebotakan. Testosteron menurunkan pertumbuhan rambut pada bagian atas kepala, yang biasanya disebut male pattern baldness (Gooren and Polderman, 1990).
Wanita yang memiliki latar belakang yang sesuai dan yang menderita tumor androgenik dalam jangka waktu yang lama dapat menjadi botak dengan cara yang sama seperti yang terjadi pada pria (Guyton, 2000).
33
Pengaruh pada suara. Testosteron yang disekresi oleh testis atau disuntikkan ke dalam tubuh menyebabkan hipertrofi mukosa laring dan pembesaran. Pengaruh terhadap suara pada awalnya secara relatif menjadi tidak sinkron, suara serak, tetapi secara bertahap berubah menjadi suara maskulin yang khas (Gooren and Polderman, 1990).
Pengaruh pada kulit dan pertumbuhan akne. Testosteron meningkatkan ketebalan kulit di seluruh tubuh dan meningkatkan kekasaran jaringan subkutan.
Testosteron meningkatkan kecepatan sekresi beberapa atau mungkin semua kelenjar sebasea. Yang paling penting adalah kelebihan sekresi oleh kelenjar sebasea wajah, karena kelebihan sekresi di wajah ini dapat menyebabkan akne (Guyton, 2000).
Pengaruh pada pembentukan protein dan perkembangan otot. Salah satu karakteristik yang paling penting pada pria adalah perkembangan peningkatan muskulatur mengikuti masa pubertas, rata-rata sekitar 50 persen massa otot pria meningkat melebihi massa otot wanita. Hal ini juga berhubungan dengan peningkatan protein di bagian lain dari tubuh yang tidak berotot. Banyak perubahan pada kulit juga disebabkan oleh penumpukan protein pada kulit, dan pada suara mungkin juga terutama disebabkan oleh fungsi anabolik protein testosteron.
Terjadi peningkatan berat badan karena peningkatan massa otot dan retensi sodium dan air. Respon muskular ini terjadi karena meningkatnya diameter dari serabut otot. Karena pengaruh testosteron yang sangat besar pada muskulatur tubuh, testosteron (atau yang lebih sering disebut androgen sintetik) digunakan secara luas oleh atlet untuk meningkatkan kinerja otot mereka. Penggunaan ini sangat membahayakan karena efek berbahaya yang panjang akibat kelebihan testosteron.
Testosteron juga digunakan pada usia tua sebagai hormon peremajaan untuk meningkatkan kekuatan dan tenaga otot.
Pengaruh pada pertumbuhan tulang dan retensi kalsium. Setelah peningkatan sirkulasi testosteron yang sangat besar pada saat pubertas atau setelah penyuntikan testosteron yang lama, tulang sangat menebal dan mengendapkan sejumlah besar garam kalsium tambahan. Jadi, testosteron meningkatkan jumlah total matriks tulang dan menyebabkan retensi kalsium. Peningkatan dalam matriks tulang diyakini dari fungsi anabolik protein umum testosteron dan pengendapan garam-garam kalsium, yang menghasilkan peningkatan matriks tulang secara sekunder. Karena kemampuan testosteron untuk meningkatkan ukuran dan kekuatan tulang, testosteron sering digunakan pada usia lanjut untuk mengobati osteoporosis (Guyton, 2000).
Pengaruh pada metabolisme basal. Penyuntikan testosteron dalam jumlah besar dapat meningkatkan kecepatan metabolisme basal sampai 15 persen. Peningkatan kecepatan metabolisme tersebut mungkin disebabkan oleh pengaruh tidak langsung testosteron terhadap anabolisme protein, peningkatan kuantitas protein, terutama enzim, meningkatkan aktifitas semua sel (Guyton, 2000). Testosteron juga telah banyak digunakan untuk mengobati berbagai macam anemia.
Pengaruh pada sel darah merah. Ketika testosteron jumlah normal disuntikkan pada orang dewasa yang dikastrasi, jumlah sel-sel darah merah per milimeter kubik meningkat 15 sampai 20 persen, juga, rata-rata pria memiliki 700.000 sel-sel darah merah per milimeter kubik lebih banyak daripada rata-rata wanita. Perbedaan ini sebagian mungkin disebabkan oleh peningkatan kecepatan metabolisme setelah pemberian testosteron dan bukan efek langsung testosteron terhadap pembentukan
35
sel-sel darah merah (Guyton, 2000).
Pengaruh pada elektrolit dan keseimbangan cairan. Banyak hormon steroid dapat meningkatkan reabsorpsi natrium pada tubulus distal ginjal. Testosteron memiliki pengaruh tersebut tetapi hanya derajat kecil bila dibandingkan dengan mineralokortikoid adrenal. Meskipun demikian, setelah pubertas, darah dan volume cairan ekstraseluler pada pria sedikit meningkat dalam hubungannya dengan berat badan (Guyton, 2000).
2.2.1 Pengaturan Sekresi Hormon dari Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis Anterior
Bagian utama dari pengaturan fungsi seksual baik pada pria maupun wanita dimulai dengan sekresi hormon pelepas gonadotropin (GnRH = Gonadothropin Releasing Hormone) oleh hipotalamus. Hormon ini selanjutnya merangsang kelenjar hipofisis anterior untuk menyekresikan dua hormon lain yang disebut hormon-hormon gonadotropin: (1) Luteinizing Hormone (LH) dan (2) Follicle Stimulating Hormone (FSH) (Guyton, 2000).
GnRH dan Pengaruhnya dalam Meningkatkan Sekresi LH dan FSH
GnRH disekresikan secara intermiten selama beberapa menit setiap 1 sampai 3 jam. Intensitas perangsangan hormon ini ditentukan dalam dua cara: (1) oleh frekuensi dari siklus sekresi dan (2) oleh jumlah GnRH yang dilepaskan pada setiap siklus. Sekresi LH oleh kelenjar hipofisis anterior juga merupakan suatu siklus, yaitu sekresi LH hampir
Poros hipotalamus-ovarium
FSH LH
Ovulation
s low GnRH fast
puls es Pituitary
Ovary Hipothalamus
selalu mengikuti pelepasan bertahap dari GnRH. Sebaliknya, peningkatan dan penurunan sekresi FSH hanya sedikit mengikuti fluktuasi sekresi GnRH; di samping itu, sekresi FSH berubah lebih lambat setelah beberapa jam sebagai respons terhadap perubahan jangka panjang dari GnRH. Karena hubungan antara sekresi GnRH dan sekresi LH yang jauh lebih dekat, GnRH juga telah dikenal secara luas sebagai hormon pelepas LH (Guyton, 2000).
2.2.2 Hubungan Timbal Balik Sekresi LH dan FSH Kelenjar Hipofisis Anterior oleh Testosteron
Hubungan testosteron dengan berbagai hormon seks lainnya diatur melalui poros hipotalamus-hipofise-ovarium seperti pada gambar berikut di bawah ini:
37
Gambar 2.1 Poros Hipotalamus-Organ (Sperrof, 2004).
Testosteron yang disekresikan sebagai respons terhadap LH mempunyai efek timbal balik dalam menghentikan sekresi LH oleh hipofisis anterior. Efek timbal balik itu terjadi dalam dua cara:
1. Sejauh ini bagian penghambatan yang lebih besar dihasilkan dari efek langsung testosteron terhadap hipotalamus dalam menurunkan sekresi GnRH. Keadaan ini sebaliknya secara bersamaan menyebabkan penurunan sekresi LH dan FSH oleh hipofisis anterior, dan penurunan LH akan menurunkan sekresi testosteron. Jadi, bilamana sekresi testosteron menjadi terlalu banyak, melalui hipotalamus dan kelenjar hipofisis, efek umpan balik negatif otomatis ini akan mengurangi sekresi testosteron kembali ke kadar normalnya. Sebaliknya, terlalu sedikit testosteron akan
menyebabkan hipotalamus menyekresikan sejumlah besar GnRH, disertai dengan peningkatan sekresi LH dan FSH oleh hipofisis anterior.
2. Testosteron mungkin juga mempunyai efek umpan negatif yang lemah, yang bekerja secara langsung pada kelenjar hipofisis anterior sebagai tambahan terhadap efek umpan balik hipofisis anterior terhadap hipotalamus. Umpan balik hipofisis ini diduga secara khusus menghentikan sekresi LH. Akibatnya, sejumlah kecil pengaturan sekresi testosteron diyakini terjadi dalam cara yang sama (Guyton,2000).
Androgen akan dikonversikan secara aktif menjadi estrogen, kemudian aromatisasi berperan memberikan umpan balik negatif kepada otak (Sperrof, 2004).
Maka apabila terdapat testosteron dalam jumlah yang tinggi dalam darah, maka akan terjadi umpan balik negatif kepada otak untuk menurunkan produksi testosteron, sehingga kadar estrogen pun akan berkurang.
Beberapa studi menemukan bahwa testosteron dapat memperbaiki kualitas memori, meningkatkan energi, dan kepuasan terhadap diri sendiri (Arrington, 2009).
2.3 Hormon Estrogen
Menurut Guyton (2000), sistem hormon wanita terdiri dari tiga hirarki hormon, sebagai berikut:
1. Hormon yang dikeluarkan hipotalamus, hormon pelepas-gonadotropin yang sebelumnya juga disebut hormon pelepas-hormon lutein.
2. Hormon hipofisis anterior, hormon perangsang folikel dan hormon lutein, keduanya
39
disekresi sebagai respon terhadap pelepasan hormon GnRH dari hipotalamus.
3. Hormon-hormon ovarium, estrogen dan progesteron, yang disekresi oleh ovarium sebagai respon terhadap kedua hormon dari kelenjar hipofisis anterior.
Estrogen adalah hormon yang dihasilkan oleh ovarium yang berfungsi dalam meningkatkan proliferasi dan pertumbuhan sel-sel spesifik pada tubuh dan bertanggung jawab akan perkembangan sebagian besar sifat seksual sekunder wanita. Ada tiga jenis estrogen yang terdapat dalam jumlah yang bermakna, yaitu beta estradiol, estron, dan estriol. Beta estradiol merupakan estrogen utama yang disekresi oleh ovarium. Estron sebagian besar disekresi oleh korteks adrenal ginjal dan sel teka ovarium. Estriol adalah estrogen yang lemah, merupakan produk oksidasi estradiol dan estron yang terjadi di hati. Potensi estrogenik dari beta estradiol adalah 12 kali lebih besar daripada potensi estron dan 80 kali lebih besar dari estriol, sehingga beta estradiol dianggap sebagai estrogen utama (Guyton, 2000).
Fungsi utama dari estrogen adalah untuk menimbulkan proliferasi sel dan pertumbuhan jaringan organ-organ kelamin dan jaringan lain yang berkaitan dengan reproduksi. Estrogen memengaruhi sifat seksual primer dan sekunder. Pada organ seksual, setelah pubertas estrogen memengaruhi perubahan organ seksual wanita dari bentuk anak-anak menjadi bentuk dewasa.
Banyak sekali organ tubuh yang mengandung reseptor estrogen, yang berarti banyak organ tubuh yang bereaksi terhadap estrogen dan dipengaruhi oleh estrogen.
Selain organ seksual dan reproduksi, beberapa organ yang juga bereaksi terhadap estrogen antara lain otak, hati, payudara, kulit, tulang, dan pembuluh darah. Ini berarti kalau terjadi perubahan pada kadar estrogen, maka banyak tanda dan keluhan yang
C holestero l
Androste- ned ione Testos terone
CAMP L H
Theca Cell
Granulos a
Ce ll An droste-
nedion e Tes tosterone
Estradiol Estro ne
F S
H Aromatization CAMP
muncul dan dirasakan oleh wanita (Pangkahila, 2007).
Pembentukan estrogen pada ovarium membutuhkan kerjasama dari sel teka dan granulosa di bawah pengaruh dari hormon FSH dan LH. Sel-sel teka yang mengelilingi folikel di ovarium adalah sel-sel dengan tingkat vaskularisasi yang tinggi dan menggunakan kolesterol yang terutama berasal dari lipoprotein yang bersirkulasi di peredaran darah sebagai awal dari pembentukan androstenedion dan testosteron di bawah pengaruh dari LH.
Androstenedion dan testosteron tersebut kemudian ditransfer melalui lamina basalis menuju ke sel-sel granulosa, dimana sel-sel ini tidak menerima suplai darah secara langsung. Sel mural granulosa yang terutama kaya akan aromatase, di bawah pengaruh FSH akan menghasilkan estradiol yang merupakan steroid utama yang dihasilkan oleh fase folikular dari ovarium, dan juga merupakan estrogen yang paling poten (Hall, 2008).
Pembentukan hormon steroid pada ovarium dapat dilihat pada gambar berikut:
41
Gb. 2.2 Pembentukan hormon steroid pada ovarium (Sperrof, 2004).
Estrogen juga berperan sebagai pemberi efek umpan balik negatif kuat yang menekan sekresi gonadotropin (FSH dan LH), sehingga pertumbuhan folikel terhambat.
Pada wanita normal, estradiol diproduksi rata-rata 100-300 µg/hari. Produksi androstenedion sekitar 3 mg/hari, dan konversi perifer (sekitar 1%) dari androstenedion menjadi estron sekitar 20-30% dari produksi estron per hari (Guyton, 2000).
Karena estrogen mempunyai efek-efek yang penting pada berbagai jaringan tubuh, maka tidak mengherankan apabila kadar estrogen wanita rendah sekali, dapat timbul efek-efek negatif. Salah satunya yang paling terlihat adalah berakhirnya menstruasi.
Selain itu penurunan estrogen dapat menimbulkan gejala-gejala sebagai berikut:
1. Hot flushes dan keringat malam hari dengan gangguan tidur 2. Kekeringan vagina dan kehilangan elastisitas jaringan vagina
3. Meningkatnya infeksi saluran kencing dan masalah-masalah dengan inkontinensia urinaria
4. Kehilangan hasrat dan fungsi seksual 5. Perubahan mood atau depresi
6. Timbul masalah dalam ingatan dan meningkatnya resiko penyakit Alzheimer 7. Perubahan pada payudara, yaitu kehilangan kekencangannya
8. Perubahan pada kulit, yaitu kulit menjadi lebih tipis, kolagen dan kelembaban berkurang
9. Kehilangan densitas tulang, dapat mengakibatkan osteoporosis
10. Meningkatkan kadar kolesterol, dapat meningkatkan resiko penyakit jantung (Guyton, 2000).
2.4 Menopause
Pada umumnya orang lebih senang menggunakan istilah ’Menopause’, meskipun istilah tersebut kurang tepat, karena menopause hanya merupakan kejadian sesaat saja, yaitu perdarahan haid yang terakhir. Yang paling tepat digunakan adalah klimakterik, yaitu fase peralihan antara pramenopause dan pascamenopause. Disebut pascamenopause bila telah mengalami menopause 12 bulan sampai menuju senium.
Senium adalah pascamenopause lanjut, yaitu setelah usia 65 tahun. Bila ovarium tidak berfungsi lagi pada usia <40 tahun disebut klimakterium prekok (Baziad, 2003).
Fase klimakterik dibagi dalam beberapa fase:
Pramenopause
Fase pramenopause adalah fase antara usia 40 tahun dan dimulainya fase klimakterik. Fase ini ditandai dengan siklus haid yang tidak teratur, dengan perdarahan haid yang memanjang dan jumlah darah haid yang relaitf banyak, dan kadang-kadang disertai nyeri haid (dismenorea). Pada wanita tertentu telah timbul keluhan vasomotorik dan keluhan sindrom prahaid atau sindrom pramenstrual. Perubahan endokrinologik yang terjadi adalah berupa fase folikuler yang memendek, kadar estrogen yang tinggi, kadar FSH juga biasanya tinggi, tetapi dapat juga ditemukan kadar FSH yang normal.
Fase luteal tetap stabil. Akibat kadar FSH yang tinggi ini dapat terjadi perangsangan
43
ovarium yang berlebihan (hiperstimulasi) sehingga kadang-kadang dijumpai kadar estrogen yang sangat tinggi.
Perimenopause
Perimenopause merupakan fase peralihan antara pramenopause dan pascamenopause. Fase ini ditandai dengan siklus haid yang tidak teratur. Sebanyak 40%
wanita siklus haidnya anovulatorik. Meskipun terjadi ovulasi, kadar progesteron tetap rendah. Kadar FSH, LH, dan estrogen sangat bervariasi. Pada umumnya wanita telah mengalami berbagai jenis keluhan klimakterik.
Menopause
Jumlah folikel yang mengalami atresia makin meningkat, sampai suatu ketika tidak tersedia lagi folikel yang cukup. Produksi estrogen pun berkurang dan tidak terjadi haid lagi yang berakhir dengan terjadinya menopause. Oleh karena itu menopause diartikan sebagai haid alami terakhir, dan hal ini tidak terjadi bila wanita menggunakan kontrasepsi hormonal pada usia perimenopause. Kita tidak pernah tahu kapan wanita tersebut memasuki usia menopause. Untuk menentukan diagnosis menopause, pil kontrasepsi harus segera dihentikan dan satu bulan kemudian dilakukan pemeriksaan FSH dan estradiol (Baziad, 2000).
Bila pada usia perimenopause ditemukan kadar FSH dan estradiol yang bervariasi (tinggi atau rendah), maka setelah memasuki usia menopause akan selalu ditemukan kadar FSH yang tinggi (>40 mIU/ml). Kadar estradiol pada awal menopause dijumpai rendah hanya pada sebagian wanita, sedangkan pada sebagian wanita lain, apalagi wanita gemuk, kadar estradiol dapat tinggi. Hal ini terjadi akibat proses
aromatisasi androgen menjadi estrogen di dalam jaringan lemak. Diagnosis menopause merupakan diagnosis retrospektif. Bila seorang wanita tidak haid selama 12 bulan, dan dijumpai kadar FSH darah >40 mIU/ml dan kadar Estradiol <30 pg/ml, telah dapat dikatakan wanita tersebut telah mengalami menopause.
Pascamenopause
Ovarium sudah tidak berfungsi sama sekali, kadar estradiol berada antara 20-30 pg/ml, dan kadar hormon gonadotropin biasanya meningkat. Peningkatan hormon gonadotropin ini disebabkan oleh terhentinya produksi inhibin akibat tidak tersedianya folikel dalam jumlah yang cukup. Pada usia reproduksi folikel memproduksi inhibin dalam jumlah yang cukup dan inhibin inilah yang menekan sekresi FSH, bukan sekresi LH. Akibat rendahnya kadar estradiol, endometrium menjadi atropik dan tidak mungkin muncul haid lagi. Namun pada wanita gemuk masih ditemukan kadar estron yang tinggi, dan estron ini akan diubah menjadi estradiol. Estradiol yang tinggi ini menimbulkan proliferasi pada endometrium dan mengakibatkan terjadinya perdarahan pada uterus (Baziad, 2003).
Pada wanita pascamenopause masih saja dapat dijumpai jenis steroid seks lain dengan kadar yang normal dalam darah. Ternyata ovarium wanita pascamenopause masih memiliki kemampuan untuk menyintesis steroid seks. Sel-sel hilus dan kortek ovarium masih dapat memproduksi androgen, estrogen, dan progesteron dalam jumlah tertentu. Selain itu, jaringan tubuh tertentu, seperti lemak, uterus, hati, otot, kulit, rambut, dan bahkan bagian dari sistem neural sumsum tulang memiliki kemampuan mengaromatisasi androgen menjadi estrogen. Kelenjar adrenal merupakan sumber androgen utama bagi wanita pascamenopause.
45
Faktor-faktor yang Memengaruhi Menopause.
Saat masuknya seseorang dalam fase menopause sangat berbeda-beda. Wanita di Eropa tidak sama usia menopausenya dengan wanita di Asia. Faktor genetik kemungkinan berperan terhadap usia menopause. Baik usia pertama haid (menars), melahirkan pada usia muda, maupun berat badan tidak terbukti mempercepat datangnya menopause. Memasuki usia menopause lebih awal dijumpai pada wanita nulipara, wanita dengan diabetes melitus, perokok berat, kurang gizi, wanita vegetarian, wanita dengan sosioekonomi rendah, dan pada wanita yang hidup pada ketinggian
>4000 m. Wanita multipara dan wanita yang banyak mengonsumsi daging, atau minum alkohol akan mengalami menopause lebih lambat (Baziad, 2003).
Gambaran Klinis Menopause.
Lebih kurang 70% wanita peri dan pascamenopause mengalami keluhan vasomotorik, depresif, dan keluhan psikis dan somatik lainnya (tabel 2.1). Berat atau ringannya keluhan berbeda-beda pada setiap wanita. Keluhan-keluhan tersebut mencapai puncaknya sebelum dan sesudah menopause, dan dengan meningkatnya usia, keluhan-keluhan tersebut makin jarang ditemukan.
Dengan makin meningkatnya usia, maka makin sering dijumpai gangguan seksual pada wanita. Akibat kekurangan hormon estrogen, aliran darah ke vagina berkurang, cairan vagina berkurang, dan sel-sel epitel vagina menjadi tipis dan mudah cedera. Beberapa penelitian membuktikan bahwa kadar estrogen yang cukup merupakan faktor terpenting untuk mempertahankan kesehatan dan mencegah vagina dari kekeringan sehingga tidak menimbulkan nyeri saat sanggama.
Keluhan-keluhan yang dapat timbul antara lain dapat dilihat pada tabel berikut:
Gejolak panas (hot flushes) 70%
Jantung berdebar-debar 40%
Gangguan tidur 50%
Depresi 70%
Mudah tersinggung, merasa takut, gelisah, dan lekas marah 90%
Sakit kepala 70%
Cepat lelah, sulit berkonsentrasi, mudah lupa, kurang tenaga 65%
Berkunang-kunang 20%
Kesemutan 25%
Gangguan libido 30%
Obstipasi 40%
Berat badan bertambah 60%
Nyeri tulang dan otot 50%
Osteoporosis 35%
Tabel 2.1 Keluhan Klimakterik pada Wanita Usia antara 45 dan 54 tahun (Baziad, 2003)
Wanita dengan kadar estrogen <50 pg/ml lebih banyak mengeluh masalah seksual seperti vaginanya kering, perasaan terbakar, gatal, dan sering keputihan. Akibat cairan vagina berkurang, umumnya wanita mengeluh sakit saat sanggama.
47
Pada masa perimenopause sebanyak 15% wanita mengeluh vagina kering, meskipun haidnya masih teratur. Pada masa pascamenopause, wanita yang mengeluh vagina kering meningkat sampai 50%. Libido sangat dipengaruhi oleh banyak faktor seperti perasaan, lingkungan, dan faktor hormonal. Apakah terdapat pengaruh langsung rendahnya kadar estrogen terhadap libido, hingga kini belum dapat dibuktikan.
Androgen kelihatannya memiliki peranan penting dalam hal peningkatan libido, karena pada wanita yang telah diangkat kedua ovariumnya, penurunan libido yang terjadi erat kaitannya dengan penurunan kadar androgen. Baik pada wanita dengan menopause alami, maupun pada wanita pasca-ooforektomi bilateral, pemberian androgen kombinasi dengan estrogen akan meningkatkan libido. Pemberian androgen telah terbukti dapat meningkatkan libido, tetapi efek samping yang muncul juga banyak (Baziad, 2003).
Kekurangan estrogen juga dapat menurunkan HDL (High Density Lipoprotein).
Padahal HDL sangat penting dalam mencegah penyakit jantung koroner. Selain itu kekurangan estrogen dapat menyebabkan terjadinya resistensi insulin sehingga mengganggu metabolisme lipoprotein yang kaya akan trigliserid. Akibatnya terjadi hiperinsulinemia, tekanan darah meningkat, HDL menurun, dan LDL (Low Density Lipoprotein) meningkat. Terjadi penumpukan lemak di perut yang disebut adipositas tipe android. Semua ini memicu terbentuknya aterosklerosis dan penyakit iskemik.
Kulit yang sehat sangat penting bagi seorang wanita. Kelainan kulit sedikit saja dapat memberikan dampak negatif bagi mereka. Kulit terdiri dari dua lapisan, yaitu bagian luar epidermis dengan keratinosit dan melanositnya, dan bagian dalam yaitu dermis, yang mengandung kolagen tinggi. Dermis memiliki banyak arteriolen, yang
membentuk tumpukan kapiler di dalam papil-papil dan sangat berperan pada timbulnya semburan panas. Sementara itu kolagen dan serat elastin berperan untuk mempertahankan stabilitas dan elastisitas kulit. Turgor kulit dapat dipertahankan oleh proteoglikan yang dapat menyimpan air dalam jumlah besar. Estrogen memengaruhi, terutama kadar kolagen, jumlah proteoglikan, dan kadar air dari kulit. Proses penuaan pada kulit merupakan proses yang kompleks (Baziad, 2003).
Estrogen memengaruhi aktifitas metabolik sel-sel epidermis dan fibroblas, serta aliran darah. Kekurangan estrogen dapat menurunkan mitosis kulit sampai atropi, menyebabkan berkurangnya sintesis kolagen, dan meningkatkan penghancuran kolagen.
Estrogen juga memiliki efek protektif langsung terhadap kulit melalui pencegahan radikal bebas terhadap kulit.
Pemberian androgen juga dapat meningkatkan massa tulang dengan beberapa cara, seperti memicu aktifitas osteoblas melalui reseptor androgen di tulang, dan terjadinya aromatisasi androgen menjadi estrogen di tulang itu sendiri. Pada pengobatan wanita-wanita pascamenopause yang sudah mengalami osteoporosis dengan Nandrolon Underkonat (intramuskuler 50 mg setiap 3 minggu) ditemukan penambahan densitas mineral tulang yang sangat mencolok. Efek samping negatif berupa gambaran androgenisasi, seperti perubahan suara dan gambaran hirsutisme, sedangkan efek positifnya berupa berkurangnya jumlah lemak dan peningkatan massa otot.
Menopause merupakan proses biologis dan alamiah sebagai salah satu siklus kehidupan wanita yang akan dilalui oleh setiap wanita bila memiliki umur panjang. Pada masa ini terjadi perubahan anatomi dan penurunan fungsi tubuh. Hal ini dihubungkan
49
dengan kekurangan hormon estrogen, masalah psikososial, dan penyakit usia lanjut (Baziad, 2003).
2.5 Sulih Testosteron
Oleh karena aging berkaitan dengan penurunan hormon, pengobatan yang tepat haruslah bertujuan meningkatkan atau mengembalikan kadar hormon-hormon tersebut, termasuk hormon testosteron. Penurunan hormon-hormon ini akan memperburuk kualitas hidup wanita pada masa menopause dan pria pada masa andropause.
Pengobatan dengan testosteron pada umumnya dilakukan dalam jangka panjang, dan memerlukan pemeriksaan yang teratur, termasuk pemeriksaan kadar hormon dan reaksi yang terjadi. Ada beberapa preparat testosteron untuk pengobatan pengganti, dengan cara pemberian yang berbeda, yaitu:
1. per oral (Testosterone undecanoate dan buccal Testosterone)
2. injeksi intramuskuler (Testosterone propionate, Testosterone enanthate, Testosterone undecanoate, dan injeksi subkutan Testosterone pellet)
3. transdermal (T gel dan T patch)
Preparat sulih testosteron dapat diberikan secara oral dalam bentuk tablet, suntikan, secara rektal, aplikasi nasal, implan, dan transdermal.
2.5.1 Pemberian Injeksi Testosteron pada Pria
Perubahan aktifitas dari poros hipotalamus-hipofise-gonadal pada pria terjadi
lebih lambat. Seiring dengan penuaan, kadar serum total dan free testosterone tampak menurun. Andropause terjadi karena penurunan jumlah dan kemampuan sekresi sel Leydig. Penurunan serum total testosteron ini dimulai setelah umur 40 tahun. Kadar free testosterone juga menurun sehubungan dengan peningkatan SHBG (Sex Hormone Binding Globulin).
Gejala-gejala pada defisiensi androgen pada pria:
Menurunnya aktivitas dan libido (sexual desire)
Menurunnya ereksi spontan dan mengecilnya testis
Berkurangnya tinggi badan dan bone mineral density
Berkurangnya kekuatan otot, hot flushes dan berkeringat
Berkurangnya energi, motivasi, dan inisiatif
Depresi dan perasaan sedih
Konsentrasi dan daya ingat menurun, serta gangguan tidur
Anemia ringan (normokromik, normositer)
Peningkatan lemak tubuh dan indeks massa tubuh
Terapi testosteron dianjurkan untuk pria yang mengalami sindroma defisiensi androgen, agar dapat memperbaiki fungsi seksual dan kepadatan tulang. Hasil terapeutik sebaiknya dapat meningkatkan kadar testosteron sampai kadar 400-800 mg/dl untuk pria dewasa muda. Untuk pria dewasa tua sebaiknya mencapai kadar yang lebih rendah yaitu 300-500 mg/dl (Bhasin, 2006).
2.5.2 Pemberian Injeksi Testosteron pada Wanita
51
Keputusan pemberian pengobatan hormon pada wanita menopause harus mempertimbangkan keuntungan dan risiko berdasarkan riwayat kesehatan yang bersangkutan. Akan tetapi, pengobatan hormon pada menopause tidak boleh diberikan bila wanita mempunyai riwayat kanker payudara atau rahim, stroke, serangan jantung, penggumpalan darah, dan mengalami gangguan fungsi hati. Dalam keadaan seperti ini, disarankan melakukan perbaikan hidup sebagai pengganti pengobatan hormon atau mencoba pengobatan lain (Pangkahila, 2007).
Androgen memegang peranan penting dalam fungsi seksual wanita, yang mengalami penurunan kadar androgen pada akhir masa reproduksi. Meskipun tidak ada preparat androgen yang secara spesifik disetujui oleh FDA untuk pengobatan disfungsi seksual atau insufisiensi androgen pada wanita, pemberian androgen ini telah digunakan tanpa label untuk memperbaiki disfungsi seksual dan menurunnya libido pada wanita berusia di atas 40 tahun.
Telah banyak dilakukan clinical trial pada wanita postmenopause yang kehilangan libido, memperlihatkan secara signifikan bahwa dengan pemberian testosteron dapat memperbaiki fungsi seksual yaitu dorongan, bangkitan, frekuensi, dan kepuasan seksual. Selama penelitian yang dilakukan selama 2 tahun, pada kontrol tidak ditemukan efek samping yang berarti. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian testosteron dosis rendah cukup efektif untuk memperbaiki disfungsi seksual pada wanita postmenopause (Bolour dan Braunstein, 2005).
Adakalanya injeksi mixed testosterone esters (50-100 mg) digunakan setiap 4-6 minggu secara intramuskular pada wanita dengan simtom defisiensi androgen, meskipun tidak ada data-data mengenai hal ini. Secara klinis, terapi ini memberikan efek
