Obat-obat yang efektif terhadap virus ini bekerja selama fase akut infeksi virus dan tidak

B. ANTIVIRAL 1. PENGERTIAN

Obat antivirus adalah obat yang menghambat atau merusak replikasi virus. Obat-obat yang efektif terhadap virus ini bekerja selama fase akut infeksi virus dan tidak memberikan efek pada fase laten. Kecuali foskarnet, obat-obat tersebut adalah analogpurin atau pirimidin yang menghambat sintesis virus DNA.

Virus hanya dapat ditanggulangi oleh antibodies selama masih berada di dalam darah. Bila virus sudah masuk ke dalam sel, segera system-interferon dengan khasiat antiviralnya turun tangan, lazimnya dalam beberapa jam setelah dimulainya infeksi. Interferon adalah protein yang dibentuk oleh sel-sel terinfeksi virus dengan maksud melindungi sel-sel lain terhadap penyebaran infeksi.

Virus tidak bisa bereplikasi lagi dalam sel-sel yang telah berkontak dengan interferon. Selama bertahun – tahun terdapat anggapan bahwa sangatlah sulit untuk mendapatkan kemoterapi antivirus dengan selektivitas yang tinggi. Siklus replikasi virus yang dianggap sangat mirip dengan metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan reproduksi virus juga dapat membahayakan sel yang terinfeksi.

Bersamaan dengan berkembangnya ilmu pengetahuan dan pengertian yang lebih dalam mengenai tahap-tahap spesifik dalam replikasi virus sebagai target kemoterapi antivirus, semakin jelas bahwa kemoterapi pada infeksi virus dapat dicapai dan reproduksi virus dapat ditekan dengan efek yang minimal pada sel hospes.

2. KLASIFIKASI OBAT ANTIVIRAL  Antivirus untuk herpes

Obat – obat yang aktif terhadap virus herpes umumnya merupakan anti metabolit yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk

membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus. Gambaran mekanisme kerja obat-obat antimetabolit (analog purin dan pirimidin)sebagai anti virus. Gambar mekanisme kerja analog purin dan pirimidin:

HERCLOV  Indikasi

terapi infeksi kulit, selaput mukosa termasuk herpes genital awal& rekuren yang disebabkan herpes zoster dan herpes simpleks

 Dosis

dewasa herpes zoster 2 kaplet 3xsehari selama 7 hari. Herpes simpleks 1 kaplet 2xsehari. Lama terapi: herpes simpleks rekuren 5 hari. Infeksi awal herpes simpleks 10 hari.

 Penggunaan obat

sebelum dan sesudah makan : dapat diberikan bersama makanan untuk mengurangi rasa tidak nyaman pada GL.

 KI

hipersensitif  Peringatan

gangguan fungsi ginjal, hamil, laktasi  Efek samping

sakit kepala, mual  IO : simetidin

ACYCLOVIR

Acyclovir adalah zat antivirus yang sangat aktif secara in vitro melawan virus herpes simpleks (HSV) tipe I dan II, serta virus varisela zoster. Setelah ,asuk ke dalam sel terinfeksi, Acyclovir terfosforilasi membentuk senyawa aktif Acyclovir trifosfat. Tahap awal proses tergantung pada enzim viral-coded thymidine kinase. Acyclovir trifosfat berperan sebagai inhibitor dan sebagai substrat palsu untuk herpes-specified DNA Polymerase yang mencegah sintesis DNA virus tanpa mempengaruhi proses sel normal.

 Kemasan

Acyclovir 200 mg tablet (1 box berisi 5 strip @ 10 tablet), Acyclovir 400 mg tablet (1 box berisi 5 strip @ 10 tablet)

 Indikasi

Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh herpes simpleks pada kulit dan membran mukosa, termasuk herpes genital awal dan kambuhan, pencegahan infeksi herpes simpleks pada pasien immuno-compromised. Pengobatan infeksi herpes zoster.

 KI : Pasien yang hipersensitif terhadap Acyclovir.  Dosis

Dewasa Pengobatan infeksi herpes simpleks : 200 mg, 5 kali sehari dengan interval 4 jam, selama 5 hari, tetapi pada beberapa infeksi awal pengobatan dapat diperpanjang. Pada pasien immuno-compromised (misal : setelah transplantasi sumsum) atau pasien dengan gangguan absorpsi usus, dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg. Pemberian obat harus diberikan sesegera mungkin setelah terjadinya infeksi. Pencegahan herpes simpleks : 200 mg, 4 kali sehari dengan interval 6 jam. Pada beberapa pasien immuno-compromised (misal :

setelah transplantasi sumsum) atau pasien gangguan absorpsi usus, dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg. (lama pemberian disesuaikan dengan periode resiko dihapus saja, gak jelas artinya). Pengobatan herpes zoster : 800 mg, 5 kali sehari dengan interval 4 jam, selama 7 hari. Anak-anak usia lebih dari 2 tahun : sama dengan dosis dewasa. Anak-anak usia kurang dari 2 tahun : diberikan setengah dosis dewasa untuk pengobatan herpes simpleks dan profilaksis herpes simpleks.

 efek samping

Gatal-gatal / ruam kulit, Gangguan gastrointestinal, termasuk : mual, muntah, diare, dan nyeri abdominal. Peningkatan sementara enzim-enzim yang berhubungan dengan bilirubin dan hati, sedikit peningkatan urea dan kreatinin darah; sakit kepala, reaksi neurologis dan fatigue.

 Peringatan dan perhatian

Acyclovir pada wanita hamil hanya diberikan apabila pertimbangan manfaat lebih besar daripada risiko yang mungkin timbul. Hati-hati pemberian pada wanita yang sedang menyusui. Jangan diberikan melebihi dosis, frekuensi

penggunaan, dan lamanya pengobatan yang dianjurkan.  Interaksi obat

Probenecid meningkatkan t ½ obat dan AUC plasma.  Penyimpanan

Simpan di tempat kering pada suhu 15o _{– 30}o _{C, terlindung dari cahaya.}  Antivirus untuk influenza

Influenza, biasa disebut sebagai flu, merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh virus RNA dari keluarga Orthomyxoviridae yang mempengaruhi

burung dan mamalia. Gejala umum penyakit ini adalah badan terasa panas dingin, demam, sakit tenggorokan, nyeri otot, sakit kepala parah, batuk, kelemahan dan rasa tidak nyaman. Gejala yang paling serng terjadi adalah demam dan batuk. Dalam kasus lebih serius, influenza menyebabkan radang paru-paru, yang dapat menimbulkan kematian, khususnya bagi kaum muda dan orang tua.

Biasanya, influenza ditularkan melalui udara oleh batuk atau bersin, menciptakan udara di sekitarnya yang mengandung virus. Dalam klasifikasi virus influenza terdiri dari lima generasi yakni:

1. Influenza virus A

Virus-virus type A adalah patogen yang paling mematikan bagi manusia dan menyebabkan penyakit yang paling parah. Virus influenza A dapat dibagi menjadi beberapa serotype yang berbeda berdasarkan respon antibodi terhadap virus ini. Contoh serotype yang telah dikonfirmasi ke manusia adalah H1N1 yang menyebabkan flu Spanyol tahun 1918, dan flu babi tahun 2009, H2N2 yang menyebabkan Flu Asia di tahun 1957, H3N2 yang menyebabkan Flu di Hong Kong 1968, H5N1, (Flu Burung) sebuah ancaman pandemi merupakan flu musiman 2007-2008, H7N7, yang memiliki potensi zoonotic yang tidak biasa, H1N2, endemik pada manusia dan babi, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7.

2. Influenza virus B

Influenza B hampir seluruhnya menginfeksi manusia dan sangat sedikit menginfeksi dibandingkan influenza A. Satu-satunya binatang yang diketahui rentan terhadap infeksi influenza B adalah singa laut dan ferret (sejenis musang?). Kemampuan bermutasi jenis influenza ini 2-3 kali lebih rendah dibandingkan tipe A, sehingga memiliki tingkat keragaman genetik yang rendah

yaitu hanya terdapat satu serotype influenza B. Sebagai akibatnya, antigennya pun kurang beragam, imunitas untuk influenza B biasanya diperoleh manusia pada usia dini. Namun, bukan berarti influenza B tidak bisa lagi bermutasi.

3. Influenza virus C

Virus influenza C yang menginfeksi manusia, anjing dan babi, kadang-kadang menyebabkan sakit parah dan epidemik (wabah) pada tingkat lokal. Influenza C sangat sedikit dibandingkan dengan jenis lainnya dan biasanya menyebabkan penyakit ringan pada anak-anak.

Pengobatan untuk infeksi antivirus pada saluran pernapasan termasuk influenza tipe A & B, Virus Sinsitial Pernapasan (RSV). Virus influenza adalah virus RNA yang bersegmen. Virus ini mempunyai selubung, termasuk famili orthomyxovirusvdengan genom yang terdiri dari delapan segmen (virus influenza A dan B) atau tujuh segmen (virus influenza C). Virus influenza A dan B biasanya merupakan penyebab terjadinya wabah epidemi influenza setiap tahun pada manusia, sedangkan virus influenza C menyebabkan penyakit pada manusia dengan gejala yang ringan. Pada lapisan selubung virus, terdapat dua protein permukaan yang mempunyai sifat antigenik yang sangat penting, yaitu haemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA).9 Ada 16 subtipe HA yang berbeda (H1-H16) dan 9 subtipe NA (N1-9). Semua subtipe ini ditemukan pada virus influenza A.

AMANTADIN

 Mekanisme kerja

Amanatadin dan rimantadin merupakan antivirus yang bekerja pada protein M2 virus, suatu kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh pH. Kanal M2 merupakan pintu masuk ion ke virion selama proses uncoating. Hal ini menyebabkan destabilisasi ikatan protein serta proses transport DNA virus ke nucleus. Selain itu, fluks kanal ion M2 mengatur pH kompartemen intraseluler, terutama aparatus Golgi.

 Resistensi

Influenza A yang resisten terhadap amantadin dan rimantidin belum merupakan masalah klinik, meskipun beberapa isolate virus telah menunjukkan tingginya angka terjadinya resistensi tersebut. Resistensi ini disebabkan perubahan satu asam amino dari matriks protein M2, resistensi silang terjadi antara kedua obat.

 Indikasi

Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A ( Amantadin juga diindikasi untuk terapi penyakit Parkinson ).

 Farmakokinetik

Kedua obat mudah diabsorbsi oral. Amantadin tersebar ke seluruh tubuh dan mudah menembus ke SSP. Rimantadin tidak dapat melintasi sawar darah-otak sejumlah yang sama. Amantadin tidak dimetabolisme secara luas. Dikeluarkan melalui urine dan dapat menumpuk sampai batas toksik pada pasien gagal ginjal. Rimantadin dimetabolisme seluruhnya oleh hati. Metabolit dan obat asli dikeluarkan oleh ginjal.

 Dosis

Amantadin dan rimantadin tersedia dalam bentuk tablet dan sirup untuk penggunaan oral. Amantadin diberikan dalam dosis 200 mg per hari ( 2 x 100 mg kapsul ). Rimantadin diberikan dalam dosis 300 mg per hari ( 2 x sehari 150 mg tablet ). Dosis amantadin harus diturunkan pada pasien dengan insufisiensi renal, namun rimantadin hanya perlu diturunkan pada pasien dengan klirens kreatinin ≤ 10 ml/menit.

 Efek samping

Efek samping SSP seperti kegelisahan, kesulitan berkonsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan. Rimantadin menyebabkan reaksi SSP lebih sedikit karena tidak banyak melintasi sawar otak darah. Efek neurotoksik

amantadin meningkat jika diberikan bersamaan dengan antihistamin dan obat antikolinergik/psikotropik, terutama pada usia lamjut.

 Antivirus untuk HBV dan HCV

Hepatitis adalah peradangan atau inflamasi pada hepar yang umumnya terjadi akibat infeksi virus, tetapi dapat pula disebabkan oleh zat-zat toksik. Hepatitis berkaitan dengan sejumlah hepatitis virus dan paling sering adalah hepatitis virus A, hepatitis virus B, serta hepatitis virus C.

LAMIVUDIN

 Mekanisme kerja

Merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudin dimetabolisme di hepatositmenjadi bentuk triposfat yang aktif. Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara kompetitif menghambat polymerase virus. Lamivudin tidak hanya aktif terhadao HBV wild-type saja, namun juga terhadap

varian precorel core promoter dan dapat mengatasi hiperresponsivitas sel T sitotoksik pada pasien yang terinfeksi kronik.

 Resistensi

disebabkan oleh mutasi pada DNA polymerase virus.

 Indikasi

Infeksi HBV ( wild-type dan precore variants).

 Farmakokinetik

Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80% C max tercapai dalam 0,5-1,5 jam setelah pemberian dosis. Lamivudin didistribusikan secara luas dengan Vd setara dengan volume cairan tubuh. Waktu paruh plasmanya sekitar 9 jam dan sekitar 70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urine. Sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi bentuk tidak aktif. Dibutuhkan penurunan dosis untuk insufisiensi ginjal sedang ( CLcr <50 ml /menit. Trimetoprim menurunkan klirens renal lamivudin.

 Dosis

Per oral 100 mg per hari ( dewasa ), untuk anak-anak 1mg/kg yang bila perlu ditingkatkan hingga 100mg/hari. Lama terapi yang dianjurkanadalah 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan lebih dari 1 tahun pada pasien yang HBe(+).

mual, muntah, sakit kepala, peningkatan kadar ALT dan AST dapat terjadi pada 30-40% pasien.

 NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NRTI )

Reverse transkripstase (RT ) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dengan kromosom hospes. Karena antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV, obat obat golongan ini menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan, tapi hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat bekerja, semua obat golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma. Yang termasuk komplikasi oleh obat obat ini adalah asidosilaktat dan hepatomegali berat dengan steatosis.

Zidovudin  Farmakokinetik

Obat mudah diabsorpsi setelah pemasukan oral dan jika diminum bersama makanan,kadar puncak lebih lambat, tetapi jumlah total obat yangdiabsorpsi tidak terpengaruh. Penetrasi melewati sawar otak darah sangat baik dan obat

mempunyai waktu paruh 1jam. Sebagian besar AZT mengalamiglukuronidasi dalam hati dan kemudian dikeluarkan dalam urine.

 Mekanisme kerja

Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase (RT) HIV.Zidovudin bekerja dengan cara menghambat enzim reverse transcriptasevirus, setelah gugus asidotimidin (AZT) pada zidovudin mengalamifosforilasi. Gugus AZT 5- mono fosfat akan bergabung pada ujung 3¶ rantaiDNA virus dan menghambat reaksi reverse transcriptase

 Resistensi

terhadap zidovudin disebabkan oleh mutasi pada enzim reversetranscriptase. Terdapat laporan resisitensi silang dengan analog nukleosidalainnya. Resistensi : Spektrum aktivitas : HIV(1&2)

 Dosis :

- Dewasa : oral, 300 mg, dua kali sehari atau 200 mg, 3 kali sehari i.v, 1-2 mg/kg/dose (infuse selama 1 jam),diberikan tiap 4 jam (6 kali sehari)

- Anak-anak (3 bulan-12 th) : oral, 160 mg/m2 tiap 8 jam i.v, infuse continue,20 mg/m2/jam

 Efek samping :

 anoreksia, lemah, rasa lelah, lesu, sakit kepala, nyeri otot, mual, dan insomnia.

Zidovudin dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang, seperti pd obat gansiklovir, interferon alfa,dapson, flusitosin, vinkristin atau vinblastin. Obat ini harus hati-hati digunakan pada pasien dengan granulositopenia.

DIDANOSIN

 farmakokinetik

Karena sifat asamnya, didanosin diberikan sebagai tablet kunyah, buffer atau dalam larutan buffer. Absorpsi cukup baik jika diminum dalam keadaan puasa; makanan menyebabkan absorpsi kurang. Obat masuk system saraf pusat tetapi kurang dari AZT. Sekitar 55% obat diekskresi dalam urin.

 Mekanisme kerja

Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukanrantai DNA virus.3.

 Resistensi

Resistensi terhadap didanosin disebabkan oleh mutasi pada reversetranscriptase. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2)4.

 Indikasi

Infeksi HIV, terutama infeksi HIV tingkat lanjut, dalam kombinasi antiHIV lainnya.Pengobatan pada orang dewasa dan anak-anak yang terinfeksi HIV, dalam kombinasi dengan obat-obat antiretrovirus lain.

 Dosis :

Anak-anak > 8 bulan : 120 mg/m2 dua kali sehari. Dewasa : berdasarkan berat badan pasien <>60 kg : oral, 250 mg, 1 kali sehari Efek samping

 IO dan perhatian

penggunaan harus hati-hati pada pasien dengan riwayat pancreatitis dan neuropati perifer. Penggunaan bersama obat-obat yang menyebabakan pancreatitis ( misal: etambutol, pentamidin) atau neuropati (misal: etambutol, vinkristin,isoniazid) harus dihindari.

 NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NtRTI )

Tenofovir disoproksil fumarat merupakan nukleutida reverse transcriptase inhibitor pertama yang ada untuk terapi infeksi HIV-1. Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus lainnya. Tidak seperti NRTI yang harus melalui tiga tahap fosforilase intraselular untuk menjadi bentuk aktif, NtRTi hanya membutuhkan dua tahap fosforilase saja. Diharapkan berkurangnya satu tahap fosforilase obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna.Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat antiretrovirus lainnya

 Mekanisme kerja

Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada RT

kodon 65

Farmakokinetik

Spektrum aktifitas Hiv (tipe 1 dan 2) serta berbagai retrovirus

lainnya dan HBU

Infeksi HIV dengan efafirenz; tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin dan abakavir Sediaan

 Dosis Peroral

sekali sehari 300 mg tablet  Efek samping

Mual, muntah, flatulens, diare

 NON- NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NNRTI)

Merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim revers transcriptase dengan cara berikatan ditempat yang dekat dengan tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs akif ini. Semuasenyawa NNRTI dimetabolisme oleh sitokrom P450 sehingga cendrung untuk berinteraksi dengan obat lain.

AFAVIRENS  Dosis

Dewasa: 600 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain. Anak-anak berusia 3 tahun ke atas (berdasarkan berat badan) Berat badan 10-15 kilogram: 200 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain. Berat badan 15-20 kilogram: 250 miligram satu kali

dalam sehari, diminum bersama dengan obat lainberat badan 20-25 kilogram: 300 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain Berat badan 25-32,5 kilogram: 350 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain. Berat badan 32,5-40 kilogram: 400 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain. Berat badan 40 kilogram ke atas: 600 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain  PROTEASE INHIBITOR ( PI )

Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversible dengan situs aktif HIV – protease.HIV-protease sangat penting untuk infektivitas virus dan penglepasan poliprotein virus. Hal ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease sehingga dapat menghambat maturasi virus, maka sel akan menghasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen. Sakuinavir

 Mekanisme kerja

Sakuinavir bekerja pada tahap transisi merupakan HIV protease peptidomimetic inhibitor.

 Resistensi

Terhadap sakuinavir disebabkan oleh mutasi pada enzim protease terjadi resistensi silang dengan PI lainnya. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2)  Indikasi

Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lain ( NRTI dan beberapa PI seperti ritonavir).

Per oral 3600mg / hari (6 kapsul 200mg soft kapsul 3 X sehari ) atau 1800mg / hari (3 hard gel capsule 3 X sehari), diberikan bersama dengan makanan atau sampai dengan 2 jam setelah makan lengkap.

 Efek samping