Terapi Antibodi Monoklonal dan Hormon Untuk Penanganan
Kanker
apt. Nora Wulandari, M.Farm.
Introduction
• Mono: single
• Clonal: Clones
• Antibodies: antibody
• Monoclonal Antibodies: single type of antibody that target a specific protein/antigen.
• It specifically bind to target cell and stimulate the patient's immune system to attack those cells.
• It is possible to create a MAb specific to almost any extracellular/ cell surface target.
When monoclonal antibodies enter the body and attach to cancer cells, they function in several
different ways:
• They can trigger the immune system to attack and kill that cancer cell.
• Second, they can block the growth signals.
• Third, they can prevent the formation of new blood vessels.
• Antibodi monoklonal telah menjadi agen yang ditetapkan dalam pengobatan kanker.
• Antibodi monoklonal (MoABs) terdiri dari rangkaian imunoglobulin yang dikenal untuk mengenali antigen atau protein tertentu pada permukaan sel.
• Ada beberapa mekanisme dimana antibodi monoklonal dapat menyebabkan kematian sel kanker.
• Mekanisme langsung mencakup induksi apoptosis, blokade reseptor faktor pertumbuhan, atau induksi antibodi anti-idiotipe.
• Mekanisme tidak langsung yang penting mencakup toksisitas seluler yang bergantung pada antibodi dan toksisitas seluler yang dimediasi komplemen
• Antibodi Monoklonal (MoAB) adalah antibodi yang disintesis untuk spesifik target sel kanker
• Asal mAb dilihat dari akhir dari Namanya: -omab berarti dari antibodi
tikus; -ximab berasal dari antibody kimerik (cross between human/tikus);
-umab berarti terhumanisasi; -mumab berarti fully human.
MoAB Target Treats: Toxicity
Rituximab CD20 Lymphoma
Trastuzumab Her-2 Breast cancer
Cetuximab EGFR Solid tumors (initially for
colorectal) Acneiform rash
Bevacizumab VEGF Solid tumors (initially for
colorectal/lung cancers) GI perforation
• Antibodi juga dapat menjadi pembawa obat sitotoksik atau toksin (mis., Imunokonjugat) yang ditargetkan oleh antibodi langsung ke sel kanker yang mengandung antigen.
• Begitu antibodi berikatan dengan reseptor permukaan selulernya, kompleks tersebut dapat diinternalisasi, dan “muatan-muatan” toksik dilepaskan ke dalam sitoplasma untuk menyebabkan kerusakan sel.
• MoAB juga dapat berfungsi sebagai pembawa radioisotop. Pemberian terapi radiasi dengan cara ini disebut radioimunoterapi.
• Konjugat obat dan toksin hanya membunuh sel yang ditargetkan, tetapi radiasi yang dihantarkan melalui MoAB kurang ditargetkan secara sempit.
• Bergantung pada penetrasi radioisotop melalui jaringan, radiasi juga dapat merusak sel di sekitarnya yang tidak mengekspresikan antigen yang ditargetkan.
Alemtuzumab (Campath)
B-cell Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
• Mekanisme: merupakan antibodi monoklonal anti-CD52, menyebabkan lisis yang bergantung pada antibodi dari CD52+ limfosit B dan T
• Efek samping utama: Myelosuppression dan imunosupresi; infeksi;
mual dan muntah terkait infus; demam; hipotensi; ruam; sakit kepala;
kelelahan
• Pasien harus mulai dengan profilaksis antivirus dan PC selama 6 bulan setelah pengobatan; beberapa bukti menunjukkan bahwa pemberian subkutan dapat dikaitkan dengan toksisitas yang kurang akut
Bevacizumab (Avastin)
Colorectal cancer; renal cell carcinoma
• MoAB rekombinan terhumanisasi; mengikat faktor pertumbuhan endotel vaskular untuk mencegahnya mengikat reseptornya; MoAB ini menghambat pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis)
• Mekanisme: Menghambat pengikatan (Vascular endothelial growth factor) VEGF- A ke VEGFR yang menyebabkan penghambatan sinyal VEGF; menghambat permeabilitas vaskular tumor; meningkatkan aliran darah tumor dan penghantaran obat
• Efek samping yang paling serius (insiden 2%, idiosinkratik) adalah perdarahan atau perforasi GI, kadang disertai pembentukan abses intraabdomen; gangguan penyembuhan luka; hipertensi; proteinuria; perdarahan paru parah yang jarang terjadi
• Gejala yang muncul dari perdarahan atau perforasi GI: sakit perut, mual, muntah, dan konstipasi; risiko tidak berkorelasi dengan durasi terapi; obati hipertensi dengan antihipertensi standar; hindari dalam 28 hari setelah operasi besar;
menunda pengobatan sebelum operasi elektif
Cetuximab (Erbitux) Colorectal cancer
• MoAB rekombinan manusia/tikus yang mengikat EGFR (epidermal Growth Factor Receptor) dan menghambat pengikatan EGFR dan faktor pertumbuhan lainnya; EGFR diekspresikan secara berlebihan pada beberapa tumor padat seperti kanker kolorektal; cetuximab menghambat perkembangan siklus sel;
menginduksi apoptosis; dapat meningkatkan efek dari beberapa agen kemoterapi dan radiasi
• Mengikat ke EGFR dan menghambat pensinyalan EGFR hilir; meningkatkan respons terhadap kemoterapi dan radioterapi
• EGFR adalah protein yang terikat pada epidermal growth factor. Dalam keadaan normal, ikatan EGFR dengan epidermal growth factor akan merangsang aktivitas enzim tirosin kinease dan kemudian mengaktivasi sejumlah molekul dalam sel sehingga akan mengendalikan pertumbuhan sel. EGFR banyak ditemukan pada permukaan sel-sel kanker tertentu.
• Efek samping utama: Ruam seperti jerawat pada kebanyakan pasien, terkadang parah, pada wajah dan tubuh bagian atas, timbul dalam 1-3 minggu, dapat membaik dengan pengobatan lanjutan, dapat disembuhkan; retak paronychial di jari tangan atau kaki, mungkin membutuhkan beberapa bulan untuk sembuh; kelemahan; sakit perut, mual, sembelit, diare reaksi infus dan hipersensitivitas
• Ruam seperti jerawat tidak responsif terhadap perawatan jerawat standar; pengurangan dosis mungkin diperlukan; ruam kulit mungkin berhubungan dengan respons; premedikasi dengan antihistamin; sumber daya medis untuk pengobatan reaksi infus yang parah harus tersedia; kurangi kecepatan infus untuk reaksi infus ringan sampai sedang, hentikan infus untuk toksisitas berat
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
CD33+ acute lymphoblastic leukemia (ALL)
• Antibodi anti-CD33 terhumanisasi yang ditautkan dengan calicheamicin, racun yang kuat; mengikat ke hasil reseptor CD33 dalam internalisasi kompleks antibodi-antigen; calicheamicin kemudian dilepaskan secara intraseluler dan menimbulkan sitotoksisitas dengan menyebabkan putusnya untai ganda DNA, yang mengakibatkan kematian sel.
• Reaksi infus: demam, menggigil, mual, muntah, hipotensi, dispnea;
myelosuppression bisa parah dan berkepanjangan; sindrom lisis tumor:
leukosit harus dikurangi menjadi <30.000 / mm3 sebelum pemberian jika memungkinkan, untuk menurunkan risiko; peningkatan tes fungsi hati dan bilirubin, penyakit veno-oklusif hati
• Pramedikasi dengan acetaminophen 1000 mg dan diphenhydramine 50 mg;
membutuhkan 4–8 jam observasi pasca infus; sensitive terhadap cahaya.
Rituximab (Rituxan)
Low-grade NHL; CLL; intermediate-grade NHL Idiopathic thrombocytopenic purpura; rheumatoid arthritis
• Antibodi monoklonal yang bereaksi dengan sel positif-CD20 (antigen permukaan limfosit B); mengikat komplemen dan meningkatkan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi
• Reaksi hipersensitivitas, terkait kecepatan infus; efek samping yang berhubungan dengan infus: kemerahan, menggigil, demam, kaku, hipotensi; bronkospasme, dispnea, angioedema; sindrom lisis tumor, terutama dengan beban tumor yang besar (mis., CLL dengan WBC tinggi); potensi emetogenik rendah;
trombositopenia; mialgia; takikardia
• Reaksi terkait infus mungkin parah; tingkatkan kecepatan infus secara bertahap (misalnya, mulai dengan 25-50 mg/menit meningkat 25-50 mg / menit dengan interval 30 menit; kecepatan infus maksimum = 400 mg/jam); premedikasi dengan 650–1000 mg asetaminofen, 50 mg diphenhydramine dengan atau tanpa deksametason; gunakan meperidine 25 mg IV sesuai kebutuhan untuk kekakuan;
pertimbangkan rawat inap untuk dosis pertama
Trastuzumab (Herceptin)
Breast cancer; prostate cancer; pancreatic cancer; lung cancer; ovarian cancer
• MoAB ditujukan melawan reseptor HER2, yang diekspresikan secara berlebihan pada beberapa pasien kanker payudara dan terkait dengan faktor pertumbuhan epidermal
• Toksisitas jantung: kardiomiopati kongestif, biasanya dapat disembuhkan dengan penatalaksanaan medis; reaksi infus
• Jangan berikan dengan antrasiklin; respon terbaik terlihat pada pasien sangat positif untuk ekspresi berlebih HER2
ENDOCRINE THERAPIES
• Mungkin pendekatan paling awal yang berhasil untuk menargetkan proses pertumbuhan sel kanker adalah penggunaan terapi endokrin.
• Manipulasi endokrin adalah pilihan untuk penanganan kanker dari jaringan yang pertumbuhannya di bawah kendali hormonal gonad, terutama kanker payudara, prostat, dan endometrium.
• Kanker ini dapat menurun jika "makanan" hormon dieliminasi atau diantagonist. Toksisitas sistem organ utama jarang terjadi dari pengobatan hormonal, menjadikannya yang paling tidak beracun dari terapi antikanker sistemik.
• Agen yang lebih spesifik seperti selective estrogen receptor modulators (SERMs) dan aromatase inhibitor meningkatkan manfaat terapi hormonal dalam pengobatan kanker.
• Hormon kortikosteroid juga merupakan agen antikanker yang berguna karena efek limfotoksiknya.
• Penggunaan utamanya adalah dalam pengelolaan keganasan hematologi, terutama limfoma, leukemia limfositik, dan mieloma multipel.
• Selain efek sitotoksiknya, kortikosteroid memiliki banyak aplikasi lain dalam perawatan suportif pasien kanker.
• Kortikosteroid memiliki beragam toksisitas pada penggunaan kronis atau dosis tinggi, tetapi umumnya dapat ditoleransi dengan baik dalam terapi jangka pendek yang biasanya digunakan dalam perawatan pasien kanker.
Antiandrogens
• Jenis: Bicalutamide, Flutamide, Nilutamide
• Indikasi: Prostate cancer
• Mekanisme: Nonsteroidal antiandrogen; androgen receptor antagonist; inhibits testosterone and dihydrotestosterone uptake and binding in prostate cells
• Major side effect: Hot flashes; gynecomastia, breast tenderness;
decreased libido; hepatotoxicity, elevated transaminases; diarrhea
Antiestrogens
• Jenis: Aminoglutethimide, Anastrazole, Exemestane, Fulvestrant, Letrozole, Megestrol acetate, Tamoxifen, Toremifene
• Indikasi: Breast cancer
• Mekanisme: Nonsteroidal estrogen receptor antagonist;
competitively binds to estrogen receptors on estrogen-dependent breast cells
Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) Agonists
• LHRH Agonists: Goserelin, Leuprolide
• Indikasi: Prostate cancer; breast cancer
• Mekanisme: LHRH agonist; initially stimulates steroidogenesis by increasing levels of LH and FSH, but ultimately inhibits gonadotropin secretion with continuous administration by negative feedback mechanism; results in decreased testosterone and estrogen levels
• Major side effect: Testicular atrophy, decreased libido, impotence;
gynecomastia, breast tenderness; hot flashes; low emetogenic potential; depression, confusion; angina, CHF; thrombosis; elevated liver function tests; injection site reactions or abscess;
hyperlipidemia; decreased bone density
Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) Antagonists
• Jenis: Abarelix
• Indikasi: Prostate cancer
• Mekanisme: GnRH antagonist; directly competes with GnRH receptors in pituitary, suppressing LH and FSH production, and reducing testosterone secretion by testes
• Major side effects: Life-threatening hypersensitivity reactions, sometimes severe and immediate, limit use: urticaria, hypotension, syncope; reactions may occur after any dose; risk increases with cumulative dosing; hot flashes; breast enlargement or pain; can prolong QT interval
