Biofarmasetika dan Farmakokinetika

RIVIEW BFFK

TUGAS -1

2. Seorang wanita dengan BB 50 kg diberi obat antibiotik dengan dosis tunggal intravena 6mg/kg. Cuplikan darah diambil pada berbagai jarak waktu. Konsentrasi obat ditentukan dalam fraksi plasma dari masing-masing cuplikan darah dan diperoleh data:

t (jam) Cp (µg/mL) 0,25 8,21 0,50 7,87 1,0 7,23 3,0 5,15 6,0 3,09 12,0 1,11 18,0 0,40

a. Berapa harga Vd, K dan t ½ untuk obat ini?

b. Obat antibakteri ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 2 mg/mL. berapa lama waktu kerja obat ini?

c. Berapa lama waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi oat sampai 99,9%?

d. Jika dosis antibakteri diduakalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja aktivitasnya? Jawab t (jam) LOG Cp (µg/mL) 0,25 0,914343 0,50 0,895975 1,0 0,859138 3,0 0,711807 6,0 0,489958 12,0 0,045323 18,0 -0,39794

a.

_{b = − 𝐾 2,303}⁄ -K = b x 2,303 -K = -0,074 x 2,303 K = 0,1704 jam t ½ = 0,693 𝐾 t ½ = _0,17040,693 t ½ = 4,06 jam  Vd = 𝐷𝑜 𝐶𝑜

=

300 𝑚𝑔 8,57 µ𝑔/𝑚𝐿

=

35,005 Liter  Co (x=0) y = -0,074 x + 0,9332 Log y = 0,9332 Co = 8,57 µ𝑔/𝑚𝐿

b.

Log Cp = log Co - _2,303𝑘𝑒𝑡 Log 2 = log 8,57 - 0,1704 𝑋 𝑡_2,303 0,1704 𝑡 2,303 = 0,6322 𝑡 = 0,6322 𝑥 2,303_0,1704 = 8,55 jam

c.

t 99%  0,1 % tersisa obat dalam darah y = -0.074x + 0.9332 R² = 1 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 5 10 15 20 Series1 Linear (Series1)

Cp= 0,1 % x 8,57 = 0,00857 µg/mL Log Cp = log Co - _2,303𝑘𝑡 Log 0,00857 = log 8,57 - 0,1704 𝑥 𝑡_2,303 0,1704 𝑥 𝑡 2,303 = 3 t = 2,303 𝑥 3_0,1704 = 40,54 jam

d.

dosis  2 kalinya k dan t ½  sama maka Co  2 kalinya

8,57 x 2 = 17,14 µg/mL Log Cp = log Co - _2,303𝑘𝑒 𝑡 Log 2 = log 17,14 - 0,1704 𝑥 𝑡_2,303 t = 12,6 jam

meningkat kerjanya, namun tidak 2 kalinya

4. Suatu antibiotika baru diberikan dalam suatu injeksi bolus tunggal 4 mg//kg kepada 5 orang pria dewasa, sehat, umur antara 23-38 tahun (berat rata-rata 75 kg). kurva kadar dalam plasma waktu untuk obat ini sesuai dengan model kompartemen satu. Persamaan dari kurva yang paling sesuai dengan data adalah

Cp= 78e-0,46 t

Tentukan hal hal erikut dengan menganggap satuanµg/mL untuk Cp dan jam untuk t a. Berapa t ½ ?

b. Berapa Vd?

c. Berapa kadar dalam plasma obat setelah 4 jam?

d. Berapa banyak obat yang tertinggal dalam tubuh setelah 4 jam?

e. Perkirakan berapakah kompartemen cairan tubuh obat ini dan jelaskan, mengapa saudara membuat perkiraan tersebut. Buat perkiraan tersebut

f. Dengan menganggap obat tidak efektif lagi apabila kadar menurun menjadi 2 µg/mL, kapan akan saudara berikan dosis berikutnya?

Jawab a. t ½ = 0,693 𝐾

=

0,693 0,46

=

1,5 jam b. Vd = 𝐷𝑜 𝐶𝑜

=

300 𝑚𝑔 78 µ𝑔/𝑚𝐿

=

3,84 liter c. Log Cp = log 78 - 0,46 𝑥 𝑡_2,303 Log Cp = 1,892 - 0,46 𝑥4_2,303 Log Cp = 1,093 Cp = 12, 38 µg/mL d. Db = Cp x Vd Db = 12,38 µg/mL x 3, 84 liter Db = 47,54 mg

e. Buat kurva regresi linear f. Log Cp = log Co - _2,303𝑘𝑒 𝑡

Log 2 = log 78 - 0,46 𝑥 𝑡_2,303 t = 7,96 jam ≈ 8 jam

6. Suatu obat mempunyai t ½ eliminasi 6 jam dan mengikuti kinetika orde kesatu. Jika dosis tunggal 200 mg diberikan kepada seorang penderita pria dewasa (68 kg) dengan injeksi IV bolus, berapakah prosen dosis yang hilang dalam 24 jam?

Jawab K = 0,693

𝑡1₂

K = 0,693₆ = 0,1155 jam Log Db = log Do - _2,303𝑘 𝑡

Log Db = log 200 - 0,1155 𝑥 24_2,303 Log Db = 2,301 – 1,204 Log Db = 1,097

Db = 12,50 mg

10. Suatu obat mempunyai t ½ eliminasi 8 jam dan mengikuti kinetika eliminasi orde kesatu. Jika suatu dosis tunggal 600 mg diberikan kepada penderita wanita dewasa (62 kg) dengan injeksi IV cepat, berapa prosenkah dosis yang dieliminasi selama 24 jam dengan menganggap Vd = 400 mg/kg. berapakah konsentrasi obat dalam plasma pada 24 jam setelah pemberian obat?

Jawab: K = 0,693 𝑡1₂ K = 0,693₈ = 0,0866 jam Log Db = log Do - _2,303𝑘 𝑡 Log Db = Log 600 - 𝑜,0866 𝑥 24_2,303 Log Db = 2,778 – 0,902 Log Db = 1,876 Db = 75, 16 mg

8. Diketahui Do obat A dan B yaitu 500 mg, tersedia 100 % di dalam sistemik

Obat Ka (jam) Ke(jam) Vd(mL)

A 1,0 0,2 10000

B 0,2 1 20000

Hitunglah:

a. t maks tiap obat b. C maks tiap obat Jawab:

a. Obat A

t maks = ln 1− 0,2_1−0,2 = 2, 011 jam Obat B t maks = ln 𝐾𝑎− ln 𝑘_{𝑘𝑎−𝑘} t maks = ln 0,2− ln 1_0,2−1 = 2, 011 jam b. Obat A C maks = _{𝑉𝑑(𝐾𝑎−𝐾)}𝐹 𝐾𝑎 𝐷𝑜 (e –kt – e –ket ) C maks = 1 𝑥 1 𝑥 500_10(1−0,2) (e –0,2x2,011 – e –1x2,011 ) C maks = 33,43 mg/Liter ≈ 33,43 µg//mL Obat B C maks = _{𝑉𝑑(𝐾𝑎−𝐾)}𝐹 𝐾𝑎 𝐷𝑜 (e –kt – e –ket ) C maks = 1 𝑥 0,2 𝑥 500_10(0,2−1) (e –1x2,011 – e –0,2x2,011 ) C maks = 3,34 mg/Liter ≈ 3,34 µg//mL TUGAS Ke-2

1. Pria dengan BB 50 kg diberikan sefotaksim IV dosis tunggal 20 mg/kg BB. Cp ditentukan 6 dan 8 jam setelah pemberian oba dan ditentukan kadarnya berturut-turut 4 dan 2 µg/ml. Tentukan: a. t ½ eliminasi?

b. Cp ketika t0?

c. Parameter Farmakokinetik?

d. jika KHM untuk suatu mikroba oleh 0,5 µg/mL, berapa durasi efek obat? Jawab:

a. Ke=𝑙𝑛𝐶𝑝6−ln 𝐶𝑝8_{𝑡8−𝑡6} = 1,3863−0,693₈₋₆ = 0,6932₂ = 0,346 t ½ = 0,693_𝐾𝑒 = _0,3460,693 = 2,0029 jam ≈ 2 jam

b. Log Cp =log Co - _2,303𝐾𝑒𝑡 Log 4 =log Co - 0,345 𝑥 6_2,303 Log Co = 0,602 + 0,898 Co = Log 1,5 Co = 31,62 µg/mL c. Parameter FK 1) Vd = 𝐷𝑜_𝐶𝑜 = _{31,62 µg/ml} 1000 𝑚𝑔 = 31625,55 mL ≈ 31, 62 L

2) Cl = K x Vd = 0,345/jam x 31,62 Liter = 10, 908 Liter/ jam

3) [AUC]0= _{𝐾 𝑥 𝑉𝑑}𝐷𝑜 = _{0,345 𝑗𝑎𝑚 𝑥 31,62 𝐿}1 𝑔𝑟𝑎𝑚 = 0,09167 gram jam/ Liter ≈ 91,67 µg jam/mL d. KHM Log Cp = Log Co - _2,303𝐾𝑒𝑡 Log 0,5 = Log 31,62 - 0,345 𝑥 𝑡_2,303 Log 0,5 – Log 31,26 = - 0,345𝑡_2,303 -1,8009 = 0,345𝑡_2,303 t = 12,02 jam

2. Suatu AB sefiksim diberikan IV dosis tunggal. Db= 1000 mg, BB= 50 kg, Vd= 0,4 L/kg (20 L/50 kg), t1/2= 2 jam. Merupakan kompartemen satu terbuka orde 1. Hitunglah:

a. Co t=0 b. Cl dan AUC

c. Cp t= 6 dan Cp t= 12

d. jika Dosis berikutnya 500 mg, hitung parameter farmakokinetiknya! Jawab:

b. K= 0,693𝑡1 2

=0,693₂ = 0,346/ 𝑗𝑎𝑚

Cl = k x Vd = 0,346/jam x 20 L = 6,92 L/jam

AUC = _{𝐾×𝑉𝑑}𝐷𝑜 =_{0,346/jam x 20 L}1000 𝑚𝑔 = 144,5 𝑚𝑔 𝑗𝑎𝑚/𝐿 = 144,5 µg jam/L c. Cp t=6 Log Cp = Log 50 - 0,346 ×6_2,303 Log Cp = 1,698 – 0,901 Log Cp = 0,797 Cp = 6,226 µg/mL Cp t=12 Log Cp = Log 50 - 0,346 ×12_2,303 Log Cp = 1,698 – 1,802 Log Cp = -0,104 Cp = 0,787 µg/mL

d. Jika dosis berikutnya adalah 500 mg  kompartemen 1 terbuka (IV)t1/2 dan Ke nya terap(tdk berubah)

Dosis diturunkan menjadi ½ nya pada pemberin berikutnya, 1000 mg  500 mg Maka, Co turun menjadi ½ nya, 50 µg/mL  25 µg/mL

Parameter FK

Vd = 𝐷𝑜_𝐶𝑜 =_{25 µg/mL}500 𝑚𝑔 = 20000 𝑚𝐿 = 20 𝐿 Cl = k x Vd = 0,346/jam x 20 L = 6,92 L/jam

AUC = _{𝐾×𝑉𝑑}𝐷𝑜 =_{0,346/jam x 20 L}500 𝑚𝑔 = 72,25 𝑚𝑔 𝑗𝑎𝑚/𝐿 = 72,25 µg jam/L Cp t=6

Log Cp = Log 25 - 0,346 ×6_2,303 Log Cp = 1,397 – 0,901

Log Cp = 0,496 Cp = 3,133 µg/mL Cp t=12 Log Cp = Log 25 - 0,346 ×12_2,303 Log Cp = 1,397 – 1,802 Log Cp = -0,905 Cp = 0,393 µg/mL TUGAS Ke-3

7. Dosis oral tunggal (100 mg) dari suatu antibiotik diberikan kepada seorang pasien pria dewasa (43 thn 72 kg) dari kepustakaan farmakokinetika ini sesuai dengan kompartemen satu terbuka persamaan yang paling sesuai dari farmakokinetik obat adalah:

Persamaan  Cp = 45 (e-0,17 t– e-1,5t) Dari persamaan diatas hitung:

a. T maks b. Cp maks c. T ½ Jawab: a. T maks = ln 𝑘𝑎−𝑙𝑛𝑘_{𝑘𝑎−𝑘} =𝑙𝑛1,5−𝑙𝑛0,17_1,5−0,17 = 1,64 𝑗𝑎𝑚 b. Cp maks = 45 (e-0,17x1,64– e-1,5x1,64) = 45 (0,76-0,085) = 30,51 µg/mL c. T ½ = 0,693_0,17 = 4,076 𝑗𝑎𝑚 KUIS:

1. Suatu obat diberikan peroral kepada pasien (BB= 50 kg) dengan dosis 2 mg/kg (dosis = 100 mg) Obat terasorpsi sempurna tetapi ketersediaan hayatinya 80%. Sesudah darah dicuplika diperoleh data sebagai berikut:

Waktu (jam) Cp (µg/ml)

Hitunglah:

a. Laju tetapan eliminasi (K) b. Laju tetapan absorpsi (Ka)

c. Persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam darah dalam tiap waktu d. T ½

e. Tmaks dan Cmaks f. AUC0--∞ g. Cl Jawab: 0 0.5 1 1.5 2 2.5 0 5 10 15 Log Cp Waktu 0.25 3 0.5 8.8 0.75 29 1 85.1 1.25 94.85 1.5 91 2 84.6 4 66.1 6 53 8 42.1 10 33 14 20.5 T cp log cp 0.25 3 0.477121 0.5 8.8 0.944483 0.75 29 1.462398 1 85.1 1.92993 1.25 94.85 1.977037 1.5 91 1.959041 2 84.6 1.92737 4 66.1 1.820201 6 53 1.724276 8 42.1 1.624282 10 33 1.518514 14 20.5 1.311754

y = -0.052x + 2.0398 R² = 1 0 0.5 1 1.5 2 0 5 10 15 lo g cp waktu a. KePers regresi (y = -0.052x + 2.039) b= _2.303−𝐾𝑒 -Ke= 𝑏 × 2.303 = −0.052 × 2.303 = 0.1197/𝑗𝑎𝑚 B t=0 y = -0.052(0) + 2.039 y = 2.039 log Cp = 2.039 Cp = 109.39 µg/ml  B (intersep) b. Ka pers regresi (y = -2,0226x + 2,0629)

b= _2.303−𝐾𝑎

-Ka= 𝑏 × 2.303 = −2,0226 × 2.303 = 4.65/𝑗𝑎𝑚

T cp log cp log cp' log cp diff

T cp log cp

8 42.1 1.624282

10 33 1.518514

y = -2.0226x + 2.0629 R² = 0.9992 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 lo g cp d iff waktu 0,25 3 0,477121 2,026 1,548879 0,5 8,8 0,944483 2,013 1,068517 0,75 29 1,462398 2 0,537602 A t=0 y = -2,0226(0) + 2,0629 y = 2.0629 log Cp = 2.0629 Cp = 115.58 µg/ml  A (intersep) c. Persamaan Cp= 109.93 e-0.1197 x t – 115.34 e-4.65 x t d. Tmaks=𝒍𝒏 𝒌𝒂−𝒍𝒏 𝒌𝒆_{𝒌𝒂−𝒌𝒆} = 𝒍𝒏 𝟒.𝟔𝟓−𝒍𝒏 𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕_{𝟒.𝟔𝟓−𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕} = 𝟎. 𝟖𝟎𝟕 𝒋𝒂𝒎 Vd=𝑫𝒐_𝑪𝒐=_{𝟏𝟏𝟓.𝟑𝟒 µ𝐠/𝐦𝐥} 𝟏𝟎𝟎 𝒎𝒈 = 𝟎. 𝟖𝟔 𝑳 Cmaks=_{𝑽𝒅.(𝒌𝒂−𝒌𝒆)}𝑭.𝑲𝒂.𝑫𝒐 (𝒆−𝒌𝒆.𝒕− 𝒆−𝒌𝒂.𝒕) 𝟎.𝟖 . 𝟒.𝟔𝟓 . 𝟏𝟎𝟎 𝟎.𝟖𝟔 . (𝟒.𝟔𝟓−𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕)(𝒆 −𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕 . 𝟎.𝟖𝟎𝟕_{− 𝒆}−𝟒.𝟔𝟓 . 𝟎.𝟖𝟎𝟕_{) = 84.44 µg/ml} e. T ½ = 𝟎.𝟔𝟗𝟑_𝒌𝒆 =_{𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕}𝟎.𝟔𝟗𝟑 = 𝟓. 𝟕𝟖 𝒋𝒂𝒎

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 0 5 10 15 20 25 Log Cp Waktu f. AUC0∞ = 𝑫𝒐 𝑲𝒆 . 𝑽𝒅 = 𝟏𝟎𝟎 𝟎.𝟏𝟏𝟗𝟕 .𝟎.𝟖𝟔= 𝟗𝟕𝟏. 𝟒𝟐 𝒎𝒈 𝒋𝒂𝒎/𝑳𝒊𝒕𝒆𝒓 g. Cl= 𝑲𝒆 × 𝑽𝒅 = 𝟎. 𝟏𝟏𝟗𝟕 × 𝟎. 𝟖𝟔 = 𝟎. 𝟏𝟎𝟑 𝑳/𝒋𝒂𝒎

2. Larutan benzodiazepin dengan dosis 10 mg diberikan pada pasien dan kemudian diambil sampel plasmanya: (ketersediaan hayatinya 80%)

T (jam) Cp (nm/ml) 0,25 2,85 0,5 5,43 0,75 7,75 1 9,84 2 16,2 4 22,15 6 23,01 10 19,09 14 13,9 20 7,97 Hitunglah: a. Laju tetapan eliminasi (K) b. Laju tetapan absorpsi (Ka)

c. Persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam darah dalam tiap waktu d. T ½

e. Tmaks dan Cmaks f. AUC0--∞ Jawab: T cp log cp 0,25 2,85 0,454845 0,5 5,43 0,7348 0,75 7,75 0,889302 1 9,84 0,992995 2 16,2 1,209515 4 22,15 1,345374 6 23,01 1,361917 10 19,09 1,280806 14 13,9 1,143015 20 7,97 0,901458

a. KePers regresi (y = -0,0381x + 1,6675) b= _2.303−𝐾𝑒 -Ke= 𝑏 × 2.303 = −0,0381 × 2.303 = 0.087 /𝑗𝑎𝑚 B t=0 y = y = -0,0381(0) + 1,6675 y = 1.6675 log Cp = 1.6675 Cp = 46.5 ng/ml  B (intersep)

b. Ka pers regresi (y = -0,1522x + 1,6674) b= _2.303−𝐾𝑎 -Ka= 𝑏 × 2.303 = −0,1522 × 2.303 = 0.35 /𝑗𝑎𝑚 y = -0.0381x + 1.6675 R² = 0.9983 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 0 5 10 15 20 25 Log CP waktu t cp log cp 10 19,09 1,280806 14 13,9 1,143015 20 7,97 0,901458

t cp log cp log cp' cp' cp dif log cp dif

0,25 2,85 0,454845 1,6575 45,44645 42,59645 1,629373 0,5 5,43 0,7348 1,648 44,46313 39,03313 1,591433 0,75 7,75 0,889302 1,6385 43,50108 35,75108 1,553289

y = -0.1522x + 1.6674 R² = 1 1.54 1.55 1.56 1.57 1.58 1.59 1.6 1.61 1.62 1.63 1.64 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Log c p d iff Waktu A t=0 y = -0,1522(0) + 1,6674 y = 1.6674 log Cp = 1.6674 Cp = 46.5 ng/ml  A (intersep) c. Persamaan Cp= 46.5 e-0.087 x t – 46.5 e-0.35 x t d. Tmaks=𝒍𝒏 𝒌𝒂−𝒍𝒏 𝒌𝒆_{𝒌𝒂−𝒌𝒆} = 𝒍𝒏 𝟎.𝟑𝟓−𝒍𝒏 𝟎.𝟎𝟖𝟕_{𝟎.𝟑𝟓−𝟎.𝟎𝟖𝟕} = 𝟓. 𝟐𝟗 𝒋𝒂𝒎 Vd=𝑫𝒐_𝑪𝒐=_{𝟒𝟔.𝟓 µ𝐠/𝐦𝐥} 𝟏𝟎 𝒎𝒈 = 𝟎. 𝟐𝟏𝟓 𝑳 Cmaks=_{𝑽𝒅.(𝒌𝒂−𝒌𝒆)}𝑭.𝑲𝒂.𝑫𝒐 (𝒆−𝒌𝒆.𝒕− 𝒆−𝒌𝒂.𝒕) 𝟎.𝟖 . 𝟎.𝟑𝟓 . 𝟏𝟎 𝟎.𝟐𝟏𝟓 . (𝟎.𝟑𝟓−𝟎.𝟎𝟖𝟕)(𝒆−𝟎.𝟎𝟖𝟕 . 𝟓.𝟐𝟗− 𝒆−𝟎.𝟑𝟓 . 𝟓.𝟐𝟗) = 23.47 ng/ml e. T ½ = 𝟎.𝟔𝟗𝟑_𝒌𝒆 =𝟎.𝟔𝟗𝟑_{𝟎.𝟎𝟖𝟕}= 𝟕. 𝟗𝟔 𝒋𝒂𝒎 f. AUC0∞ = 𝑫𝒐 𝑲𝒆 . 𝑽𝒅 = 𝟏𝟎 𝟎.𝟎𝟖𝟕 . 𝟎.𝟐𝟏𝟓= 𝟓𝟑𝟒, 𝟔𝟏 𝒎𝒈 𝒋𝒂𝒎/𝑳𝒊𝒕𝒆𝒓

g. Cl= 𝑲𝒆 × 𝑽𝒅 = 𝟎. 𝟎𝟖𝟕 × 𝟎. 𝟐𝟏𝟓 = 𝟎. 𝟎𝟏𝟖 𝑳/𝒋𝒂𝒎

3. Seorang pasien disuntik teofilin dosis tunggal 400 mg selama 20 menit. Volume distribusi dan tetapan kecepatan eliminasi teofilin pada pasien berturut-turut adalah 30 L dan 0.115 /jam. Dari data tersebut hitunglah waktu paruh dan berpakah kadar teofilin dalam darah 4 jam setelah penyuntikan. Jawab:  T ½ = 𝟎.𝟔𝟗𝟑_𝒌𝒆 = 𝟎.𝟔𝟗𝟑_{𝟎.𝟏𝟏𝟓}= 𝟔. 𝟎𝟐 𝒋𝒂𝒎  Vd=𝑫𝒐_𝑪𝒐 Co=𝑫𝒐_𝑽𝒅=𝟒𝟎𝟎_𝟑𝟎 = 𝟏𝟑. 𝟑 µg/ml  Cp t=4 Log Cp = Log Co - _{𝟐.𝟑𝟎𝟑}𝑲𝒆.𝒕 Log Cp = Log 13.3 - 𝟎.𝟏𝟏𝟓 . 𝟒_{𝟐.𝟑𝟎𝟑} Log Cp = Log 13.3 - 𝟎.𝟏𝟏𝟓 . 𝟒_{𝟐.𝟑𝟎𝟑} Log Cp= 0.9241 Cp= 8.39 µg/ml