Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

(1)

Peranan imunomodulator

untuk penanganan penyakit

Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD

Dept. Farmakologi dan Terapi FK Unpad

(2)

Sistem Imun

•  Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun

•  Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (& pengobatan) suatu penyakit.

o  Inflamasi, Infeksi

o  Penyakit autoimun, hipersensitifitas

o  Keganasan

à Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi)

•  Modulasi sistim imun: imunomodulator

(3)

…sehingga…

Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan prospektif dalam penanganan suatu penyakit

Sangat populer: -  Industri obat

(25% obat baru di launch: imunomodulator)

-  Masyarakat

…namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama…

(4)

Imunomodulator

•  Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi sistim imun.

•  Regulasi à proses menormalkan / mengoptimalkan o  Menekan (imunosupresan)

o  Meningkatkan (imunostimulan)

o  “toleransi” jaringan tubuh (tolerogen)

(5)

Imunostimulan

(Defisiensi sistim imun)

- HIV - Infeksi - Keganasan

Imunosupresan

- Transplantasi organ - Penyakit autoimun - Rh. arthritis 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 5 tolerogen Blok ko-stimulasi

(6)

Mekanisme kerja imunomodulator

(7)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 7

Cascade yang kompleks

(8)

Tahap-tahap utama dalam respon imun

Pengenalan Ag oleh

APC

Produksi IL1

Ekspresi IL2 dan sitokin lainnya

Proliferasi dan diferensiasi limfosit

(T & B)

(9)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 9 Antigen APC (macrophage, dendritic cell) CD4  cell Activated CD4  cell CD8 T cell Tc cells Plasma cells 1 2 3 4 4 IL-1 IL-2 IL-2 IL-2 B cell

(10)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 10 Antigen APC (macrophage, dendritic cell) CD4  cell Activated CD4  cell CD8 T cell Tc cells Plasma cells 1 2 3 4 4 IL-1 IL-2 IL-2 IL-2 B cell

Imunosupresan

(11)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 11 Antigen APC (macrophage, dendritic cell) CD4  cell Activated CD4  cell CD8 T cell Tc cells Plasma cells 1 2 3 4 4 IL-1 IL-2 Other cytokines IL-2 IL-2 B cell

Imunostimulan

(12)

A. Imunosupresan

(13)

Kelainan imunologi

•  Penolakan organ/jaringan transplan •  Penyakit autoimun

•  Hipersensitifitas

o  Reaksi imun berlebihan à kerusakan jaringan

•  Defisiensi imunologi

o  HIV

(14)

Penolakan organ/jaringan transplan

•  Allograft dari individu lain •  Xenograft dari spesies lain

•  Penolakan/rejeksi jaringan…karena

o   mengenal MHC II yang berbeda à Tc merusaknya

o   juga mengeluarkan sitokin à makrofag

o  Graft vs. host disease (bone marrow transplant)

(15)

(16)

Penyakit autoimun

•  Patogenesis

o  Hilangnya toleransi imunologi

o  Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif à kerusakan jaringan

o  Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri

o  Infeksi o  Faktor genetik •  Contoh: o  SLE o  Rh, arthritis 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 16

(17)

Konsep pengobatan

Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam autoimunitas/hipersensitifitas/ dan penolakan organ transplan

Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan benda asing

Respon imun terhadap diri sendiri à autoimunitas /

hipersensitifitas

Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi dengan dasar diatas

(18)

Imunosupresan

1.  Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin)

o  Prednison

2.  Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesifik - menghambat proses signaling) o  Cyclosporine o  Tacrolimus 3.  Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik) o  Cyclophosphamide, Azathioprine o  MTX, mycophenolate mofetil (MMF) 4.  Antibodi

o  Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D) immuneglobin, Efalizumab

(19)

Obat imunosupresan

Inhibitor sekresi sitokin

Inhibitor sel T spesifik - inhibisi signaling

Sitotoksik - Inhibisi proliferasi

prednison

(20)

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 20 H sekresi sitokin (Steroids) APC Graft cells MHC-‐I TCR-‐CD3 CD8 Tc Tc Th _{proliferation} H sel T spesifik (Cyclosporin) Antimetabolik (Azathioprine) Mφ TCR-‐CD3 CD4 MHC-‐II Tc IL-‐2R IFNγ IL-‐2

(21)

a. Glucocorticoid

Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF

Penurunan aktivasi sel T

Fungsi netrofil (kemotaksis) menurun Produksi Ab menurun

Release kinin & pro-inflamatory cytokines

menurun

(22)

a. Glucocorticoid

•  Menurunkan reaksi imun dari hulu à selular & humoral •  Satu sisi: efektif/daya supresi kuat

•  Namun…lebih banyak efek samping o  Hambatan pertumbuhan pada anak2

o  Katarak (10%) o  Gangguan tulang o  Diabetes o  Hiperlipidemia o  Hipertensi o  Mudah terinfeksi

(23)

b. Inhibitor sel T spesifik

•  Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus

•  Bekerja di sel  à inhibisi signaling (calcineurin)

à_{H proliferasi sel T dan skeresi IL2}

•  indikasi: transplantasi organ •  bioavailabilitas oral: + 50% • _{metabolisme via CYP system} •  namun: toksisitas (!)

(24)

c. Sitotoksik/antimetabolik

•  Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi limfosit (sel T & B) à supresi sumsum tulang

•  Contoh:

o  Azathioprine (imuran) à prodrug nucleotid anti-metabolite

o  Cyclophosphamide (cytoxan) à BM transplantation

o  MTX à menghambat dihydrofolate reductase

o  Mycophelonate mofetil à renal transplantation

(25)

d. Antibodi sbg imunosupresan

• Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T)

–  Lymphocyte/thymocyte immune globulins à lisis sel T & blok respon sel T

–  Anti-CD3 monoclonal Ab àdeplesi sel T

• Anti TNF-

_α

Ab (Entanercept)

• Rh(D) immune globulin

• Rituximab (thd CD20 di sel B)

–  Penyakit autoimun –  NHML

• Dll, dll..

slg DR CD19 CD20 CD22 B lymphocyte

(26)

Pemberian Imunosupresan

1.  Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan

2.  Pengobatan penyakit autoimun

1.  Lupus 2.  Rh. Arrthritis 3.  Chron’s disease 4.  Multiple sclerosis 3.  Pengobatan keganasan 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 26

(27)

B. Imunostimulan

(28)

Prinsip umum…

•  Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan defisiensi imun

•  Derajat stimulasi relatif kecil

•  Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn defisiensi imun saja….

(29)

Kondisi klinis yang memerlukan…

•  Imunodefisiensi (HIV) •  Infeksi

•  Keganasan/Ca

(30)

Imunostimulan: jenis-jenis

a. Bacteria-derived products

b. Synthetic drugs

c. Cytokines

Intravenous immune globulin (IVIG) Immunostimulatory MAbs

•  

BCG

•  

Levamisole, IMiDs

•  

ILs, CSFs, TNFs, IFNs

•  

IL-2 (with or without LAKs)

•  

IFN-γ enhances antigen

presentation and NK activity, favors 1 responses

(31)

a.

bacterial-derived product

: BCG

•  Bacille Calmette-Guerin(BCG) •  Dari strain m.tb yang dilemahkan

•  Merangsang release TNF-_α dari makrofag •  Indikasi: Ca bladder •  Toksisitas: o  Hipersensitifitas, syok, o  Demam o  Immune-complex disease 5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 31

(32)

b. Synthetic drugs

•  Levamisole-HCl o  Anti helminth

o  Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag à restore fungsi sel T& B

o  Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)

•  IMiDs (Revimid, actimid) o  ≈ thalidomide

o  M.O.A ? à aktifasi sel T, NK; produksi IL2

o  Indikasi: myeloma (in clinical trials)

(33)

Sistim imun & keganasan

•  Hewan tanpa elemen sistim imun à Ca •  Manusia dengan defek sistim imun à Ca

•  Sel Ca menghasilkan protein spesifik –dikenal oleh sistem imun (sbg Ag)

•  Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T

(34)

(35)

(36)

c. cytokines

•  Interleukin (IL)

o  IL2 à berikatan dengan IL2-R di sel T à proliferasi & diferensiasi sel T

o  meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK

o  Indikasi: Melanoma

•  Colony Stimulating Factors (CSF)

o  G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi)

o  GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)

•  Interferon (IFN)

o  IFN-α (anti kanker)

o  IFN-β (kasus relaps MM)

o  IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik)

(37)

Penggunaan IFN

•  IFN-α (dari lekosit)

o  Anti viral, anti proliferatif

o  Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi’s sarcoma

•  IFN-β (dari fibroblas) o  Anti viral, anti proliferatif

o  Multiple sclerosis relaps

•  IFN-γ (dari limfosit)

o  Merangsang sel NK dan makrofag

o  Peny. Granulomatosis kronik

(38)

•  Intra venous immune globines (IVIG)

o  Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM)

o  Terapi pengganti pada kasus penyakit defisiensi imun primer

•  Immunostimulatory mAbs

o  Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang pro-angiogeik

o  Merangsang respon imun spesifik untuk tumor

o  Masalah: toksisitas

(39)

Beberapa hal yang perlu

dipertimbangkan

(40)

•  Imunomodulator: stimulan/supresan?

o  Pada kondisi tertentu bisa menjadi “pisau bermata dua”

o  Imunomodulator dari bahan alam

(à kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek)

•  Anggapan bahwa:

o  Peningkatan dosis à efek lebih besar? àTIDAK SELALU

o  Yang mahal lebih berkhasiat? à BELUM TENTU

o  Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) à ??

•  Pemakaian yang lama : toksik ?

(41)

•  Imunomodulator bekerja parsial à efeknya relatif kecil

•  Imunomodulator & Infeksi

o  Makin banyak bukti dan makin tinggi minat

o  Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal)

o  Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy)

•  Pengembangan imunomodulator

o  Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik) ataupun sintetis

(42)

•  Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada à DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini

•  Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses

penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik)

à informasi tetang safety & eﬃcacy yang lengkap dan valid (bagi dokter dan pasien)

•  Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d