TESIS. Untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam memperoleh keahlian dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher

(1)

commit to user

EKSPRESI CLUSTER OF DIFFERENTIATION 80 (CD80) DAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION 86 (CD86) DENGAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION 8

+

_(CD8

+

₎

PADA KARSINOMA NASOFARING

TIPE UNDIFFERENTIATED

TESIS

Untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam memperoleh keahlian dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher

Oleh : Nanang Suhana NIM. S921007004

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I

I.K. TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET

RSUD DR MOEWARDI SURAKARTA

2016

(2)

commit to user

EKSPRESI CLUSTER OF DIFFERENTIATION80 (CD80)DAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION86(CD86) DENGAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION8

+

_(CD8

+

₎

PADA KARSINOMA NASOFARING

TIPE UNDIFFERENTIATED

Disusun Oleh :

Nanang Suhana S921007004

Telah disetujui oleh Pembimbing pada tanggal Januari 2016

Pembimbing :

Jabatan Nama Tanda tangan

Pembimbing I dr. Made Setiamika, Sp.T.H.T.K.L(K) ... NIP. 195507271983121002

Pembimbing II dr. Hadi Sudrajad, Sp.T.H.T.K.L,MSi.Med... NIP. 196604222000121001

Mengetahui, KPS PPDS IK THT-KL FK UNS SURAKARTA

dr. Hadi Sudrajad, Sp.T.H.T.K.L, MSi.Med NIP. 196604222000121001

(3)

commit to user

EKSPRESI CLUSTER OF DIFFERENTIATION80 (CD80)DAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION86(CD86) DENGAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION8

+

_(CD8

+

₎

PADA KARSINOMA NASOFARING

TIPE UNDIFFERENTIATED

TESIS Nanang Suhana/S921007004 Dewan Penguji Penguji Penguji THT-KL Nama

Dra. Dyah Ratna Budiani, M.Si 196702151994032001 dr. Ari N Probandari, PhD, MPH NIP.197512212005012001 dr. Sudarman, Sp.T.H.T.K.L(K) NIP.194502121976101001 dr. Made Setiamika, Sp.T.H.T.K.L (K) NIP.195507271983121002 dr. S. Hendradewi, Sp.T.H.T.K.L, Msi.Med NIP.196511212010012001 dr. Vicky Eko N.H, M.Sc., Sp.T.H.T.K.L NIP. 196604222000121001 dr. Imam Prabowo, Sp.T.H.T.K.L NIP. 197005132010011002

dr. Novi Primadewi, Sp.T.H.T.K.L, MKes NIP.197511292008122002

dr. Dewi Pratiwi, Sp.T.H.T.K.L, MKes NIK.1981051520130201 Tanda Tangan ... ... ... ... ... ... ... ... Tanggal .../2016 .../2016 .../2016 .../2016 .../2016 .../2016 .../2016 .../2016

Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal ...2016

Mengetahui, Kepala Program Studi

Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan THT-KL FK UNS dr. Hadi Sudrajad, Sp.T.H.T.K.L, Msi Med

NIP.19660422200121001

(4)

commit to user

PERNYATAAN

Yang bertandatangan di bawah ini, peneliti :

Nama : Nanang Suhana

NIM : S921007004

Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis yang berjudul “Ekspresi Cluster Of Differentiation 80 (CD80) Dan Cluster Of Differentiation 86 (CD86) Dengan

Cluster Of Differentiation 8+ _(CD8+_{) Pada Karsinoma Nasofaring Tipe}

Undifferentiated “ adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya, dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.

Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.

Surakarta, Januari 2016 Yang Membuat Pernyataan

Nanang Suhana

(5)

commit to user

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. IDENTITAS

Nama : dr. Nanang Suhana

NIM : S921007004

Tempat/Tanggal Lahir : Jakarta, 18 November 1972

Agama : Islam

Jenis Kelamin : Laki –laki

Pekerjaan : PNS

B. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SDN KebonvJerukv10 Pagi Jakarta Barat : Tahun 1979 - 1985

2. SMPN 111 – Jakarta : Tahun 1985 - 1988

3. SMAN 16 – Jakarta : Tahun 1988 - 1991

4. FK Universitas Trisakti– Jakarta : Tahun 1991 - 2001

5. PPDS THT-KL FK UNS – Surakarta : Juli 2010 - Sekarang

C. RIWAYAT KELUARGA

1. Nama Orang tua : Drs. H. Karsad Suatiatna

Hj. Budi Astuti

2. Nama Istri : dr. Kartika Tri Handayani

3. Nama Anak : Dyanka Zahra Muthia

Divanka Farah Rania

(6)

commit to user

D. RIWAYAT PEKERJAAN

1. Dokter PTT di Puskesmas Way Laga Kota Bandar Lampung Provinsi

Lampung

2. PNS Kementerian Kesehatan Jakarta

3. Dokter PNS RSUD dr. Abdul Moeloek Provinsi Lampung

(7)

commit to user

KATA PENGANTAR

Dengan memanjatkan Alhamdulillah puji syukur kepada Allah SWT

yang telah melimpahkan berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menjalani

pendidikan sampai selesainya tesis ini, sebagai salah satu persyaratan dalam

memperoleh gelar Spesialis T.H.T.K.L dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis

I Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret/RSUD dr. Moewardi Surakarta.

Dengan segala kerendahan dan ketulusan hati bahwa tanpa bimbingan

semua staff pendidik dan bantuan semua pihak yang terlibat, maka karya ilmiah ini

tidak akan bias dibuat dan diselesaikan. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan

terima kasih yang tidak terhingga kepada yang terhormat :

1. Prof. Dr. Hartono dr., M.Si, selaku Dekan FK UNS, penulis mengucapkan

terima kasih atas kesempatan pendidikan yang diberikan kepada penulis.

2. dr. Made Setiamika, Sp.T.H.T.K.L (K), selaku Kepala Bagian SMF

THT-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan selaku Pembimbing I, penulis

mengucapkan terima kasih atas kesempatan, semua nasehat, dukungan,

bimbingan selama menjalani program studi serta bimbingan pada

penyusunan tesis.

3. dr. Hadi Sudrajad, Sp.T.H.T.K.L, M.Si.Med, selaku Ketua Program Studi

PPDS I IK THT-KL FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan

Pembimbing II, penulis mengucapkan terima kasih atas kesempatan,

tuntunan, semua nasehat, dukungan serta bimbingan pada penyusunan tesis.

(8)

commit to user

4. Dra. Dyah Ratna Budiani, M.Si, selaku penguji, penulis mengucapkan

terima kasih atas tuntunan, dukungan serta bimbingan pada penyusunan

tesis

5. dr. S. Hendradewi, Sp.T.H.T.K.L, M.Si.Med, selaku Sekretaris Bagian

SMF THT-KL RSUD Dr. Moewardi Surakarta, penulis mengucapkan

terima kasih atas kesempatan, nasihat, dukungan dan bimbingan selama

menjalani program studi.

6. Seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL FK. UNS: Almarhum Prof.

Dr. dr. Muhardjo, DHA, Sp.T.H.T.K.L (K), dr. Djoko SS. Sp.T.H.T.K.L

(K), MBA, MARS, Msi, dr. Sutomo Sudono, Sp.T.H.T.K.L (K), Almarhum

dr. Chairul Hamzah, Sp.T.H.T.K.L (K), dr. Bambang Suratman,

Sp.T.H.T.K.L (K), dr. Sudarman, Sp.T.H.T.K.L (K), dr. Vicky Eko NH,

M.Sc, Sp.T.H.T.K.L, dr. Imam Prabowo, Sp.T.H.T.K.L, dr. Putu Wijaya K,

Sp.T.H.T.K.L, dr. Novi Primadewi, Sp.T.H.T.K.L, MKes, dr. Dewi Pratiwi,

Sp.T.H.T.K.L, MKes, dr. Niken Dyah AK, Sp.T.H.T.K.L, MKes, penulis

mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas segala bimbingan

dan arahan selama proses pendidikan dan penyelesaian penelitian ini.

7. Seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan THT-KL di RS jejaring : Dr. dr. Iwan

Setiawan Adji, Sp.T.H.T.K.L, dr. Anton Christanto, Sp.T.H.T.K.L,M.Kes,

dr. Dony, Sp.T.H.T.K.L, M.Kes, dr. Eko Tavip R, Sp.T.H.T.K.L, MKes, dr.

Sunaryo, Sp.T.H.T.K.L, penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya atas segala bimbingan dan arahan selama proses pendidikan dan

penyelesaian penelitian ini.

(9)

commit to user

8. dr. Ari Natalia Probandari, Ph.D, MPH selaku penguji, penulis

mengucapkan terima kasih atas semua tuntunan, nasihat, serta bimbingan

pada penyusunan tesis ini.

9. Terima kasih kepada seluruh pasien Karsinoma Nasofaring di Poli THT-KL

RSUD Dr. Moewardi Surakarta, yang telah bersedia menyetujui informed

consent dan bersedia menjadi sampel penelitian ini.

10. Terima kasih kepada teman sejawat residen THT-KL dan seluruh paramedis

RSUD Dr. Moewardi serta Bagian/Laboratorium Patologi Anatomi RSUD

Dr. Moewardi/FK. UNS Surakarta dan semua pihak yang telah membantu

baik secara langsung maupun tidak langsung.

11. Terima kasih kepada kedua orang tua, Drs. H. Karsad Suatiatna dan Hj.

Budi Astuti, yang selalu mendoakan dan memberikan dukungan material

dan spiritual kepada penulis. Tidak lupa terima kasih kepada mertua Alm.

Wahyu Giran dan Tuti Giran yang mendoakan, memberikan dukungan dan

semangat.

12. Kepada istri tercinta dr. Kartika Tri Handayani, dan kedua anak penulis

Dyanka Zahra Muthia dan Divanka Farah Rania yang selalu menemani

disaat suka maupun duka, pemberi semangat utama, serta menjadi motivasi

penulis untuk menyelesaikan pendidikan dan penelitian ini, serta kakak dan

adik-adik yang selalu memberikan dukungan dan semangat moral kepada

penulis.

13. Terima kasih kepada semua pihak yang terlibat secara langsung dan tidak

langsung dalam proses pendidikan dan penyusunan penelitian ini yang tidak

bias disebutkan satu-persatu.

(10)

commit to user

Penulis menyadari bahwa karya tulis ini jauh dari sempurna dan mohon

kiranya diharapkan akan mendorong penelitian lebih lanjut agar lebih bermanfaat.

Pada kesempatan ini pula penulis menyampaikan maaf yang

setulus-tulusnya kepada semua staf dosen pengajar, teman sejawat, paramedis dan

karyawan di lingkungan Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah

Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr.

Moewardi, atas semua kesalahan dan kekhilafan selama menempuh pendidikan ini.

Semoga Allah SWTselalu memberkati kita semua, Aamiin.

Surakarta, Januari 2016

Penulis

(11)

(12)

(13)

(14)

commit to user

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ... i

HALAMAN PERSETUJUAN ... ii

HALAMAN PENGESAHAN ... iii

SURAT PERNYATAAN ... iv

RIWAYAT HIDUP ... v

KATA PENGANTAR ... vii

DAFTAR ISI ... xi

DAFTAR GAMBAR ... xiii

DAFTAR TABEL ... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ... xv

DAFTAR SINGKATAN ... xvi

ABSTRAK ... xviii ABSTRACT ... xix BAB I. PENDAHULUAN ………...… 1 A. Latar Belakang …..……… 1 B. Rumusan Masalah ... 3 C. Tujuan Penelitian ... 4 D. Manfaat Penelitian ... 4 E. Orisinalitas Penelitian ... 5

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ... 6

A. Anatomi ... 6

B. Epidemiologi ... 7

C. Histopatologi dan Klasifikasi ... 8

D. Etiologi dan Patofisiologi ... 9

1. Faktor Genetik ... 9

2. Faktor Lingkungan ... 10

3. Virus Epstein Barr (EBV) ... 10

a. Epstein Barr Virus dan Karsinoma Nasofaring ... 11

b. Molekul Kostimulatori CD 80/CD86 dan CD28 ... 12

c. Limfosit T CD8+ ... 18

d. Respon imun seluler terhadap sel kanker ... 23

E. Gejala Klinis ... ... 25 F. Diagnosis ... 25 G. Penentuan Stadium ... 27 H. Penatalaksanaan ... 28 I. Kerangka Teori ... 30 J. Kerangka Konsep ... 33 K. Hipotesis ... 33 xi

(15)

commit to user

BAB III. METODE PENELITIAN ... 34

A. Desain Penelitian ... 34

B. Tempat dan Waktu Penelitian ... 34

C. Populasi dan Sampel ... 34

1. Populasi ... 34

2. Besar Sampel ... 35

3. Cara Pengambilan Sampel ... 36

D. Variabel Penelitian ... 36 E. Definisi Operasional ... 36 F. Pelaksanaan Penelitian ... 37 G. Cara Kerja ... 38 H. Rancangan Penelitian ... 42 I. Pengolahan Data ... 43 J. Etika Penelitian ... 43

BAB IV. HASIL PENELITIAN ... 44

A. Deskripsi Karakteristik Sampel ... 44

B. Deskripsi Ekspresi CD80 ... 45

C. Deskripsi Ekspresi CD86 ... 45

D. Deskripsi Ekspresi CD8+ ... 46

E. Hubungan antara ekspresi CD80 dan CD86 dengan CD8+ ... 48

F. Perbedaan antara ekspresi CD80 dengan CD86 ... 49

BAB V. PEMBAHASAN ... 51

A. Data Dasar Karakteristik Sampel ... 51

B. Analisis Ekspresi CD80, CD86 dan CD8+ ... 52

C. Analisis Hubungan Ekspresi CD80 dan CD86 dengan CD8+ 53

D. Analisis Perbedaan Ekspresi CD80 dengan CD86 ... 55

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN ... 57

DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN

(16)

commit to user

DAFTAR GAMBAR

2.1. Anatomi Nasofaring ... 7 2.2. Interaksi antara Antigen Presenting Cell (APC) dan Sel T ... 16 2.3. Model Dua-sinyal aktivasi sel T ... 17 2.4. Ekspresi CD80 dengan pengecatan imunohistokimia pembesaran

400x ... 18 2.5. Ekspresi CD86 dengan pengecatan imunohistokimia pembesaran

400x ... 18 2.6. Mekanisme Apoptosis ... 22 2.7. Ekspresi CD8+_{dengan pengecatan imunohistokimia pembesaran}

400x ... 22

(17)

commit to user

DAFTAR TABEL

3.1. Penilaian intensitas warna ... 41

3.2. Interpretasi IDS ... 41

4.1. Deskripsi Karakteristik Sampel ... 44

4.2. Deskripsi ekspresi CD80 ... 45

4.3. Deskripsi ekspresi CD86 ... 46

4.4. Deskripsi ekspresi CD8+ ... 46

4.5. Gambaran mikroskopis sampel penelitian ... 47

4.5. Hubungan antara ekspresi CD80 dan CD86 dengan CD8+ ... 48

4.6. Perbedaan antara Ekspresi CD80 dengan CD86 ... 49

(18)

commit to user

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Ethical Clearance

Lampiran 2 Formulir Persetujuan

Lampiran 3 Status Penelitian

Lampiran 4 Analisa Data

(19)

commit to user

DAFTAR SINGKATAN

AP-1 : Activator Protein-1

AJCC/UICC : American Joint Committee on Cancer / International Union

Against Cancer

APC : Antigen Precenting Cells

BCL : B Cell Lymphoma

CD : Cluster of Differentiation

CT : Computed tomography

CTAR : C-terminal activating region

CTLA-4 : Cytotoxic T-lymphocyte-Associated Protein- 4

DNA : Deoxy Ribonucleic Acid

EBV : Epstein-Barr Virus

EBNA1 : Epstein-Barr Nuclear Antigen

EBERS : Epstein-Barr virus (EBV)-encoded small RNAs

HLA : Human Leucocyte Antigen

IL-2 : Interleukin-2

IFN-γ : Interferon-γ JAK : Janus Kinase

JNK : Jun N Terminal Kinase

KNF : Karsinoma Nasofaring

LMP1 : Latent membrane protein 1

MAPK : Mitogen-activated Protein Kinase

(20)

commit to user

MHV-68 : Murine GammaHerpesvirus 68

MHC : Major Histocompatibility Complex

MRI : Magnetic Resonance Imaging

NDMA : N-nitrosodimethyamine NF-ĸB : Nuclear Factor kß NPYR : N-nitrospyrrolidene

NPIP : N-nitrospiperidine

RNA : Ribonucleic Acid

STAT : Signal Transducer and Activator of Transcription

Th CD4+ : T Helper Cluster of Differentiation 4

TCR : T Cell Reseptor

Th : T Helper

TNFα. : Tumor Necrotic Factor α VCA : Viral Capsid Antigen

vIL : Viral Interleukin

WHO : World Health Organization

(21)

commit to user

EKSPRESI CLUSTER OF DIFFERENTIATION 80 (CD80) DAN CLUSTER OF DIFFERENTIATION 86 (CD86) DENGAN

CLUSTER OF DIFFERENTIATION 8+ _(CD8+_{) PADA}

KARSINOMA NASOFARING TIPE UNDIFFERENTIATED Nanang Suhana, Made Setiamika, Hadi Sudrajad

Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggoro Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/RSUD Dr Moewardi

Surakarta ABSTRAK

Latar Belakang : Karsinoma nasofaring (KNF) merupakan tumor ganas lapisan epitel nasofaring. Pada respon imun, ikatan molekul kostimulatori CD80, CD86 dan CD28 dikenal sebagai signal 2, yang mengakibatkan sel T teraktifasi.

Tujuan : Mengetahui hubungan ekspresi CD80 dan CD86 dengan CD8+ pada pasien Karsinoma Nasofaring Tipe Undifferentiated.

Metode : Desain penelitian ini adalah observasional analitik. Observasi penelitian dilakukan dengan pendekatan secara cross sectional. Penelitian dilakukan mulai bulan Oktober 2015 sampai besar sampel terpenuhi, setelah itu dilakukan pewarnaan imunohistokimia dan pembacaan ekspresi CD80, CD86 dan CD8+_{. Dilakukan} penghitungan sel dengan penentuan score dengan Intensity Distribution Score (IDS) dan dianalisis dengan uji korelasi dan t test berpasangan.

Hasil : Berdasarkan perhitungan korelasi antara CD80 dengan CD8+ menghasilkan koefisien korelasi sebesar r = 0,342 (p = 0,032<0,05), dinyatakan korelasi signifikan. Hubungan CD86 dengan CD8+ menghasilkan koefisien korelasi sebesar r = 0,095. (p = 0,309>0,05) disimpulkan tidak terdapat korelasi. Perhitungan perbedaan ekspresi CD80 dengan CD86, p = 0,065 > 0,05 maka disimpulkan tidak terdapat perbedaan ekspresi.

Kesimpulan : Terdapat hubungan positif antara ekspresi CD80 dengan CD8+, tidak terdapat hubungan antara ekspresi CD86 dengan CD8+_{dan tidak terdapat perbedaan} ekspresi antara CD80 dengan CD86 pada karsinoma nasofaring tipe Undifferentiated

Kata kunci : Karsinoma nasofaring tipe Undifferentiated, CD80, CD86, CD8+

(22)

commit to user

EXPRESSION OF CLUSTER OF DIFFERENTIATION 80 (CD80) AND CLUSTER OF DIFFERENTIATION 86 (CD86) WITH CLUSTER

OF DIFFERENTIATION 8+_(CD8+_{) ON NASOPHARYNGEAL} CARCINOMA TYPE UNDIFFERENTIATED

Nanang Suhana, Made Setiamika, Hadi Sudrajad

Department of Otorhinolaryngology Head Neck Surgery Faculty of Medicine, University of Sebelas Maret / Dr Moewardi Hospital Surakarta

ABSTRACT

Background: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a malignant tumor of epithelial lining of the nasopharynx. On the immune response, bond costimulatory molecules CD80, CD86 and CD28 are known as signal 2, which results in activated T cells. Objective: To determine the relationship of expression of CD80 and CD86 and CD8+ T cells in patients with nasopharyngeal carcinoma undifferentiated type.

Methods: The study design was observational analytic. Observations conducted research with cross sectional. The study was conducted from October 2015 through 30 samples, after it's done immunohistochemical staining and reading of the expression of CD80, CD86 and CD8+. Cell counting is done by determining the score with Intensity Score Distribution (IDS) and analyzed with correlation and paired t test.

Results: Based on the calculation of correlation between CD80 with CD8 + produces a correlation coefficient of r = 0.342 (p = 0.032 <0.05), revealed a significant correlation. The correlation between CD86 with CD8+ produces a correlation coefficient of r = 0.095. (p = 0.309> 0.05) concluded there is no correlation. Calculation differences with the expression of CD80+ and CD86+, p = 0.065> 0.05, it was concluded that there was no difference in expression.

Conclusion: There is a positive correlation between the expression of CD80 and CD8+, There was no relationship between the expression of CD86 and CD8+ and there is no difference between the expression of CD80 and CD86 on the type of undifferentiated nasopharyngeal carcinoma

Keywords: Nasopharyngeal carcinoma undifferentiated type, CD80, CD86, CD8+