RESPON IMUN SELAMA INFEKSI VIRUS HEPATITIS B
Hepatitis B virus (HBV), anggota keluarga Hepadnaviridae, adalah virus DNA non-cytopathic hepatotropic yang meskipun kehadiran vaksin profilaksis efektif adalah diperkirakan menginfeksi 300 juta orang, dengan sangat prevalensi tinggi di Asia dan Afrika.
umum penyebaran virus cepat dan selanjutnya aktivasi cepat imunitas bawaan telah menyimpulkan terutama dari mouse model infeksi virus yang berbeda Choriomeningitis limfositik virus (LCMV) dan murine cytomegalovirus (Biron, 2001, Ou et al, 2001) dan memegang benar bagi banyak virus manusia seperti immunodefi- Manusia virus efisiensi, cytomegalovirus dan virus Epstein-Barr. Namun, pengamatan sederhana klinis, virology dan fenomena imunologi yang mengikuti infeksi HBV menggambarkan pola yang sama sekali berbeda dan tidak konvensional (Gambar. 1)
Respon imun adaptif terdiri dari kompleks web jenis sel efektor, yang semuanya memainkan peran kunci dalam pengembangan kekebalan terhadap HBV. sel CD4 T, klasik disebut sebagai sel T helper, adalah produsen kuat sitokin dan diperlukan untuk pengembangan yang efisien efektor sitotoksik CD8 T-sel dan produksi antibodi-sel B. sel CD8 T pergi untuk membersihkan hepatosit yang terinfeksi HBV
melalui cytolytic dan non-cytolytic mekanisme (Guidotti & Chisari, 1996), mengurangi kadar virus yang beredar, sementara produksi antibodi-sel B menetralkan virus gratis partikel dan dapat mencegah (re) infeksi.
Ada perbedaan yang jelas dalam kekebalan adaptif pasien dengan kronis didirikan atau infeksi HBV diselesaikan.
CD4 dan CD8 tanggapan T-sel HBV-spesifik dengan Th1 profil produksi sitokin yang terdeteksi dalam darah subyek dengan hasil yang menguntungkan. Ini helper dan sitotoksik tanggapan yang kuantitatif lebih kuat dari yang ditemukan pada pasien dengan infeksi kronis, yang bukan ditandai oleh T-sel spesifik virus lemah atau tidak terdeteksi tanggapan. Apakah hubungan antara hasil yang berbeda infeksi HBV dan kekuatan dan luasnya HBVspecific Tanggapan-sel T memiliki efek kausatif telah sulit untuk menunjukkan.
Mendefinisikan karakteristik respon sel T dapat mengerahkan efisien dalam fungsi vivo antivirus adalah masalah yang kompleks yang belum diselesaikan pada infeksi HBV. Seringkali Konsep imunogenisitas kuat dikaitkan dengan lebih baik nilai-nilai pelindung, tapi model hewan telah menunjukkan bahwa immune dominan tidak selalu sama dengan perlindungan (Gallimore et al., 1998). Pengetahuan tentang immunodominance dan khasiat pelindung yang berbeda protein HBV dan epitop kemudian akkan dibahas.
Meskipun respon imun seluler menjadi kontributor utama untuk HBV clearance, tanggapan humoral juga memainkan berperan dalam mengendalikan HBV. HBV cukai terkait dengan produksi antibodi anti-amplop (Alberti et al., 1978) dan sera dengan tingkat tinggi antibodi antivirus (Khusus untuk amplop virus) yang dapat mengontrol HBV Infeksi (Grady et al., 1978). Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa aktivasi terpadu dari kedua lengan seluler dan humoral dari respon imun adaptif akhirnya memungkinkan host untuk mengendalikan infeksi; komponen yang berbeda menjadi begitu saling bahwa kegagalan salah satu dari mereka jelas mempengaruhi ekspansi dan kemanjuran pelindung yang lain. Kurangnya CD4 sel T bantuan dapat mengganggu CD8 aktivitas T-sel dan antibody produksi (Kalams &
Walker, 1998), sedangkan ketidakmampuan untuk mount virus-spesifik hasil respon CD8 T-sel dalam tingkat sirkulasi virus yang tidak bisa dibersihkan oleh antibody sendiri (Ciurea et al., 2001).
Sitotoksik respon T-sel. Analisis HLA kelas Irestricted CD8 respon T-sel untuk HBV telah parah terhambat oleh ketidakmampuan HBV akan disebarkan di kultur sel (Chisari & Ferrari, 1995). Pertama definitive karakterisasi sel CD8 T spesifik untuk HBV berasal dari pemahaman bahwa urutan diproses antigen virus yang disajikan oleh molekul HLA kelas I bisa menirukan dengan peptida sintetik. Dengan demikian, sel T sitotoksik spesifik selama beberapa epitop virus dalam inti protein HBV yang dicapai dengan menggunakan peptida sintetik, dan tidak diproses secara alami epitop, untuk memperluas T-limfosit memori sitotoksik (CTL) in vitro. Studi-studi awal menunjukkan bahwa besarnya respon CD8 HBV-spesifik lebih kuat diri-terbatas dari infeksi kronis. bahwa respon CTL berlanjut setelah pemulihan klinis dari infeksi akut. Runtuhnya respon sel T HBV-spesifik pasien HBV kronis
Kita telah melihat bagaimana ketidakmampuan untuk mengendalikan infeksi HBV dan pembentukan kronisitas menyebabkan keadaan relative runtuhnya kekebalan adaptif spesifik virus. Keadaan toleransi sel T HBV-spesifik tidak mutlak tetapi tampaknya diatur terutama oleh kuantitas HBV replikasi ini pada pasien hepatitis B kronis. Dampak viral load pada respon sel T antivirus telah tepat ditandai pada model binatang dari infeksi virus (seperti LCMV), semua yang menunjukkan bahwa kehadiran berkelanjutan antigen virus penurunan fungsional yang progresif dari CD8 spesifik virus tanggapan (lihat Gambar. 2) dan akhirnya mengarah ke virus-spesifik penghapusan sel T.
Faktor-faktor lain, selain kuantitas antigen virus, telah diusulkan untuk menjelaskan keadaan spesifik virus T Sel runtuhnya hadir pada pasien hepatitis B kronis (gambar.3) Faktor-faktor lain, selain kuantitas antigen virus, telah diusulkan untuk menjelaskan keadaan spesifik virus T Sel runtuhnya hadir pada pasien hepatitis B kronis .
sel dendritik. sel dendritik merupakan antigen khusus menyajikan populasi sel yang diperlukan untuk induksi dari respon imun adaptif . hubungan dengan peran penting mereka dalam priming-sel T, fungsional perubahan dari populasi sel dendritik bisa menjelaskan keadaan T dan sel B hipo-responsif hadir dalam kronis pasien hepatitis B. Namun, meskipun dendritic Sel-sel yang mungkin terinfeksi pada model binatang dari hepadnavirus Infeksi HBV produktif pengulangan baru-baru ini dikeluarkan pada hepatitis kronis pasien B dan stimulasi cacat tampaknya Demikian, peran gangguan fungsional sel dendritik dalam menjaga keadaan toleransi sel T HBV-spesifik, di saat, controversia.
sel T regulator (CD4 + CD25 +). Studi dari berbagai model eksperimental telah memberikan bukti bahwa populasi sel T khusus yang mampu mengatur kekebalan tubuh tanggapan. Sel-sel ini berada terutama dalam populasi kecil sel CD4 yang mengekspresikan penanda CD25 fenotip. Mereka telah ditunjukkan untuk menekan respon imunologi terhadap diri dan antigen asing melalui sitokin supresif atau sel sel langsung kontak; Namun, efek regulasi dari CD4 + CD25 + sel belum sepenuhnya dijelaskan . t Ada kemungkinan bahwa sel CD4 + CD25 + T bertanggung jawab untuk respon sel T HBV-spesifik lemah dalam hepatitis kronis pasien B dan dapat menghambat ekspansi dan fungsi sel CD8 T HBV-spesifik, menghalangi HBV izin tapi juga membatasi kerusakan hati kekebalan yang diperantarai.
Bagian imunologi dari hati mungkin berkontribusi terhadap pemeliharaan imunologi toleransi hadir dalam infeksi HBV kronis. Data yang dihasilkan terutama pada model hewan telah menunjukkan bahwa CD8 Tcell induksi, ekspansi, kelangsungan hidup
dan fungsi antivirus diubah setelah aktivasi oleh antigen yang disajikan dalam hati. Pada tikus, hepatosit priming sel CD8 T istimewa menginduksi toleransi dan hasil dalam mengurangi CD8 ekspansi sel T klon (Bertolino et al, 1998, 2001.; Bowen et al., 2004). Ini juga telah menunjukkan bahwa apoptosis sel CD8 T diaktifkan istimewa terjadi dalam hati (Crispe et al., 2000). Namun, ide ini menjadi agak kontroversial sebagai karya terbaru pada tikus telah menunjukkan bahwa aktivasi cepat naif atau efektor CD8 sel T dalam hati diikuti oleh ekspansi efisien (Isogawa et al, 2005;. Klein & Crispe, 2006).
Hepatosit mengungkapkan rendahnya tingkat MHC kelas I dan membutuhkan hampir 100 kali lipat konsentrasi peptida yang lebih tinggi dibandingkan dengan antigen lain menyajikan sel untuk merangsang setara jumlah virus-spesifik CD8 T sel (A. J. Gehring dan lain, hasil tidak dipublikasikan). Ini akan menunjukkan bahwa setiap patogen menginfeksi hepatosit kurang mungkin untuk diakui oleh sel CD8 T dan mungkin memungkinkan HBV untuk menghindari pengakuan ketika replikasi virus berkurang. Selanjutnya, hepatosit, meskipun sangat sensitif terhadap kontrol sitokin replikasi virus (Guidotti & Chisari, 2001), yang tahan terhadap perforin / pembunuhan granzim-dimediasi (Kafrouni et al., 2001). Secara bersama-sama, fitur ini dapat berkontribusi tanggapan sel T HBV-spesifik lemah dan dengan demikian meningkatkan kemungkinan HBV untuk bertahan.
