HUBUNGAN KADAR UBIQUTIN C-TERMINAL
HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN
CEDERA KEPALA
TESIS
ANDRE MAROLOP PANGIHUTAN SIAHAAN
NIM. 097116006
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN ILMU BEDAH SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN
HUBUNGAN KADAR UBIQUITIN TERMINAL HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN CEDERA KEPALA
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dalam Program Studi Ilmu Bedah Saraf pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
ANDRE MAROLOP PANGIHUTAN SIAHAAN NIM. 097116006
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : HUBUNGAN KADAR UBIQUITIN C TERMINAL HYDROLASE L1 DENGAN TINGKAT
KEPARAHAN CEDERA KEPALA
Nama : ANDRE MAROLOP PANGIHUTAN SIAHAAN
NIM : 097116006
Program Studi : ILMU BEDAH SARAF
Menyetujui,
Pembimbing I Pembimbing II
Prof. Dr. dr. Iskandar J, SpBS (K)
NIP. 194903311977111001 NIP. 194607181977031000
Prof. dr. Adril A. Hakim, SpS, SpBS(K)
Mengetahui / Mengesahkan
Ketua Departemen Ketua Program Studi
Prof. Dr. dr. Iskandar J, SpBS (K)
NIP. 194903311977111001 NIP. 194405071977031001
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri dan semua sumber yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan benar
Nama : Andre Marolop Pangihutan Siahaan NIM : 097116006
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJ UAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH
UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademika Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini
Nama : Andre Marolop Pangihutan Siahaan NIM : 097116006
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Bedah Saraf
Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul:
HUBUNGAN KADAR UBIQUITIN C-TERMINAL HYDROLASE – L1 DENGAN TINGKAT KEPARAHAN CEDERA KEPALA
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya
Dibuat di : Medan Pada tanggal : 27 Juli 2013 Yang menyatakan
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Salah satu permasalahan utama dalam cedera kepala adalah bagaimana menilai tingkat keparahan cedera kepala.Modalitas yang banyak digunakan adalah pemeriksaan fisik dan radiologi.Saat cedera kepala, penanda cedera saraf yang dilepaskan dari otak menuju serum mungkin memberikan tambahan diagnosis yang bermakna.
TUJUAN
Untuk mengetahui kadar Ubiquitin C-terminal Hydrolase – L1 (UCH-L1), suatu penanda kerusakan neuron, pada serum penderita cedera kepala dan untuk mengetahui hubungannya dengan karakteristik serta hasil akhir klinis.
METODE
Ini merupakan studi potong lintang yang melibatkan delapan puluh orang penderita cedera kepala, baik ringan, sedang, maupun berat. Dengan menggunakan metode ELISA, dilakukan pengukuran kadar UCH-L1 serum.
HASIL
Kadar UCH-L1 serum penderita cedera kepala sedang dan berat lebih tinggi dibandingkan penderita cedera kepala ringan (p < 0,001), tetapi tidak ditemukan perbedaan bermakna antara penderita cedera kepala sedang dan cedera kepala berat. Tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara kadar UCH-L1 serum dengan lama rawatan dan hasil akhir klinis pasien.
KESIMPULAN
Kadar UCH-L1 serum memiliki potensi yang besar sebagai tambahan modalitas diagnosis cedera kepala, tetapi tidak terbukti berhubungan dengan hasil akhir klinis pasien
ABSTRACT
BACKGROUND
One of the main problems in head injury is assessing the severity. The main modalities commonly used are physical examination and imaging; both have limitation in assessing the severity. Neuronal damage markers released in blood may provide valuable information about diagnosis the traumatic brain injury (TBI).
OBJECTIVE
To analyze the concentrations of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCH-L1), a neuronal injury biomarker, in serum of TBI patients and their association with clinical characteristics and outcome.
METHODS
There are 80 TBI subjects, i.e. mild, moderate, and severe involved in this case-control study. Using ELISA, we studied the profile of serum UCH-L1 levels for TBI patients RESULT
Serum UCH-L1 level in moderate and severe head injury is higher than in mild head injury (p< .001), but we don’t find significant difference between moderate and severe head injury patients. There is no significant correlation found between serum UCH-L1 level and outcome.
CONCLUSION
Serum levels of UCH-L1 appear to have potential clinical utility in diagnosing TBI, but do not have correlation with outcome.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan rahmat dan karuniaNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan.Oleh karena itu perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung.
Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar - besarnya penulis sampaikan kepada:
1. Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS (K) selaku Ketua Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU yang telah memberikan kesempatan pada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberi dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.
2. Prof. dr. Abdul Gofar Sastrodiningrat, SpBS (K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah Saraf FK USU yang telah dengan sungguh - sungguh membantu, membimbing, dan memberi dorongan kepada penulis,
3. Pembimbing penulisan tesis ini, Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS (K) dan Prof. dr. Adril A Hakim, SpS, SpBS (K) yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran - saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini
4. Staf Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU/ RSUPHAM, Dr. dr. Rr. Suzy Indharty, M.Kes, SpBS dan Dr. dr. Ridha Dharmajaya, SpBS yang telah banyak memberikan bantuan kepada penulis selama penulisan tesis ini.
5. Dr. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M. Kes sebagai pembimbing statistik dalam penulisan tesis ini
7. Teman-teman PPDS Departemen Ilmu Bedah Saraf FK USU
8. Perawat di ruang rawat inap RA-4 Bedah Saraf dan Unit Perawatan Intensif RSUP HAM
9. Serta seluruh pihak yang tidak mungkin saya sebutkan satu per satu.
Rasa terima kasih yang sebesar-besarnya saya haturkan kepada orang tua saya, Ir. Sahat M. Siahaan dan Dr. dr. Sarma L. Raja, SpOG (K) atas doa, pengorbanan, nasihat, dan dukungan kepada saya selama ini. Kepada kakak saya, dr. Hatsari M. Siahaan, SpOG, terima kasih atas dukungannya selama ini, serta kepada sahabat saya, Aries Akira Pulungan, saya ucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas segala bantuan yang telah diberikan selama pendidikan ini.
Semoga tulisan ini berguna untuk kita semua.
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI i
DAFTAR TABEL v
DAFTAR GAMBAR vi
DAFTAR SINGKATAN vii
ABSTRAK viii
ABSTRACT ix
BAB 1 PENDAHULUAN 1
A. Latar Belakang Penelitian 1 a. Epidemiologi Cedera Kepala 1 b. Mengapa Biomarker Cedera Saraf Diperlukan 3 B. Rumusan Masalah 6 C. Pertanyaan Penelitian 7 D. Tujuan Penelitian 7
a. Neuropatologi 9
i. Konsep mekanis 12 ii. Degenerasi Akson akut 12 iii. Degenerasi Wallerian 14 iv. Mekanisme molekuler degenerasi akson 17 v. Kalsium 18 vi. Kejadian lanjutan setelah influks kalsium 20 vii. Cedera mitokondria 22 viii. Agregasi 22 ix. Transport Akson 24 x. Aktivasi kinase 26 xi. Autofagi dan sistem ubiquitin protease 27 B. Sistem Ubiquitin Proteasome 27
a. Enzim Deubiquitinating 30 b. Fungsi sistem ubiquitin proteasome pada manusia 31 c. Penyakit neurodegeneratif dan SUP 33 d. Ubiquitin Carboxyl-Terminal Hydrolase (UCH-L1) 35 dan hubungannya dengan degenerasi saraf
C. Biomarker pada cedera kepala 38 BAB 3 KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, 43
HIPOTESIS PENELITIAN
A. Kerangka teori 43
BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN 45 A. Rancangan penelitian 45 B. Waktu dan tempat penelitian 45 C. Populasi dan sampel penelitian 45 D. Kriteria sampel penelitian 46 a. Kriteria inklusi 46 b. Kriteria eksklusi 46 E. Besar sampel penelitian 47
F. Alur penelitian 48
G. Organisasi Penelitian 49
H. Cara kerja 49
I. Batasan operasional variabel 58
J. Kontrol Kualitas 59
K. Analisis Data 59
BAB 5 HASIL PENELITIAN 60 A. Kadar UCH-L1 Serum 61 a. Analisis berdasarkan jenis kelamin 61 b. Analisis berdasarkan suku 62 c. Analisis berdasarkan kelompok cedera 63 d. Analisis kadar UCH-L1 pada penderita cedera kepala 64 yang meninggal dalam tiga hari pertama
BAB 6 PEMBAHASAN 67 BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN 72
A. Kesimpulan 72
B. Saran 73
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Penanda cedera kepala 34 Tabel 2 Indikasi operasi pada Perdarahan Intrakranial 44 Tabel 3 Glasgow Outcome Scale 45 Tabel 4 Data demografi subjek penelitian 52 Tabel 5 Kadar UCHL-1 pria dan wanita 54 Tabel 6 Kadar UCHL-1 kelima suku terbesar yang ikut 55
dalam penelitian
Tabel 7 Kadar UCHL-1 ketiga kelompok 56 Tabel 8 Kadar UCHL-1 kelompok mortalitas tiga hari 57
pertama
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Beberapa mekanisme molekul yang terlibat 14 dalam degenerasi akson
Gambar 2 Terbentuknya biomarker setelah trauma 31 dan penyebarannya pada darah
Gambar 3 Proses cedera kepala dengan protein yang 32 potensial menjadi biomarker
Gambar 4 Dilusi bertahap dalam pembuatan standar 55 Gambar 5 Kurva standar acuan penghitungan konsentrasi 57
UCHL-1 pada penelitian ini
Gambar 5.2 Kadar UCHL-1 serum penderita CKR, CKS, dan 63 CKB
Gambar 5.3 Kadar UCHL-1 serum subjek penelitian yang 65 meninggal dalam tiga hari pertama dan yang
DAFTAR SINGKATAN
CKB Cedera Kepala Berat CKR Cedera Kepala Ringan CKS Cedera Kepala Sedang CSF Cerebrospinal Fluid CT Computed Tomography
CDC Centers for Disease Control and Prevention DUB Deubiquitinating enzyme
GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein GCS Glasgow Coma Scale
ICP Intracranial Pressure IL Interleukin
ISS Injury Severity Score MAP Mean Arterial Pressure SUP Sistem Ubiquitin Protease
