KORELASI KADAR LIPOPROTEIN(A) PLASMA DENGAN
CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS (CIMT) PADA PENDERITA DENGAN RISIKO TINGGI PENYAKIT KARDIOVASKULAR
BERDASARKAN FRAMINGHAM GENERAL CVD RISK SCORE 2008
Karya Akhir untuk Mendapatkan Keterangan Keahlian
di Bidang Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah
Peneliti :
Susetyo Atmojo
NIM. 011081314
Pembimbing :
Prof. Dr. Budi Susetyo Pikir, dr. Sp.PD, Sp.JP(K) FIHA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
RSUD Dr. SOETOMO SURABAYA
KORELASI KADAR LIPOPROTEIN(A) PLASMA DENGAN
CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS (CIMT) PADA PENDERITA DENGAN RISIKO TINGGI PENYAKIT KARDIOVASKULAR
BERDASARKAN FRAMINGHAM GENERAL CVD RISK SCORE 2008
KARYA AKHIR
Untuk Memperoleh Keterangan Keahlian (Sp.JP) pada
Program Pendidikan Dokter Spesialis-1
Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Oleh :
Susetyo Atmojo
NIM. 011081314
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
RSUD Dr. SOETOMO SURABAYA
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas berkat, rahmat
dan anugerah-Nya sehingga karya akhir dengan judul “Korelasi Kadar
Lipoprotein(a) Plasma Dengan Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) Pada
Penderita Dengan Risiko Tinggi Penyakit Kardiovaskular Berdasarkan
Framingham General CVD Risk Score 2008” dapat terselesaikan dengan baik.
Penulis menyadari bahwa karya akhir ini tidak dapat terselesaikan
dengan baik tanpa bantuan, bimbingan dan dorongan dari berbagai pihak. Kepada
Prof. Dr. Budi Susetyo Pikir, dr. Sp.PD, Sp.JP(K), FIHA selaku pembimbing
karya akhir kami, penulis ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas segala
bimbingan, dukungan dan semangat yang telah diberikan untuk menyelesaikan
penelitian ini. Pada kesempatan ini penulis juga menghaturkan terima kasih
kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. H. Fasich, Apt selaku Rektor Universitas Airlangga saat penulis
memulai pendidikan dan Prof. Dr. Mohammad Nasih, SE., Mt., Ak.,CMA
selaku Rektor Universitas Airlangga saat ini, Prof. Dr. Agung Pranoto, dr.,
Sp.PD-FINASIM KEMD selaku Dekan FK Unair saat penulis memulai
pendidikan dan Prof. Dr. Soetojo, dr., Sp.U selaku Dekan FK Unair saat ini,
H. Dodo Anondo, dr., MPH selaku direktur RSUD Dr. Soetomo saat penulis
memulai pendidikan dan dr. Harsono selaku Plt. Direktur RSUD Dr. Soetomo
saat ini, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk menempuh
2. Muhammad Aminuddin, dr., Sp.JP(K), FIHA, FAsCC selaku Ketua
Departemen Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK Unair, atas
kesempatan untuk menempuh pendidikan, bimbingan serta bantuannya
selama pendidikan.
3. Andrianto, dr., Sp.JP (K), FIHA selaku Ketua Program Studi Ilmu Penyakit
Jantung dan Pembuluh Darah FK Unair saat ini atas kesempatan menempuh
pendidikan, dan bimbingan serta bantuaanya selama pendidikan.
4. Agus Subagjo, dr., Sp.JP(K), FIHA, FAsCC selaku Ketua Program Studi
Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK Unair saat penulis memulai
pendidikan atas kesempatan menempuh pendidikan, dan bimbingan serta
bantuannya selama pendidikan.
5. Prof. Dr. Djoko Soemantri, dr., Sp.JP(K), FIHA, FAsCC dan Dr. J. Nugroho
Eko Putranto, dr., Sp.JP(K), FIHA selaku koordinator penelitian pada
program studi Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK Unair atas
segala bimbingan dan bantuannya selama pendidikan.
6. Prof. Dr. Budi Susetyo Juwono (Alm), dr., Sp.JP (K), FIHA dan Jatno
Karjono (alm), dr., Sp.JP (K), FIHA atas bimbingan, bantuan dan keteladanan
yang diberikan selama masa hidup beliau selama pendidikan.
7. Seluruh Staf Pengajar Program Studi Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh
Darah FK Unair : Prof. R. Mohammad Yogiarto, dr., Sp.JP(K), Prof. Dr.
Rochmad Romdoni, dr., Sp.JP(K), Jeffrey D. Adipranoto, dr., Sp.JP(K), R.P.
Soeharsohadi, dr., Sp.JP(K), Iswanto Pratanu, dr., Sp.JP(K), Dyah Priyatini,
dr., Sp.JP(K), Esti Hindariati, dr., Sp.JP(K), Budi Baktijasa, dr., Sp.JP(K), I
Achmad Lefi, dr., Sp.JP(K), Yudi Her Oktaviono, dr., Sp.JP(K), Moh.
Budiarto, dr., Sp.JP, M. Yusuf, dr., Sp.JP, Meity Ardiana, dr., Sp.JP, Rerdin
Julario, dr., Sp.JP, Rosi Amrilla F, dr., Sp.JP, dan Nia Dyah Rahmianti, dr.,
Sp.JP atas segala bimbingan, bantuan dan semangat yang diberikan selama
pendidikan.
8. Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam, Paru, Radiologi, Rehabilitasi
Medik, dan Ilmu Kesehatan Anak beserta staf pengajar atas kesempatan
belajar serta bimbingannya selama pendidikan.
9. Kepala Ruangan Rawat Inap, Poliklinik Jantung, ICCU, IDIK, IRD dan
Ekokardiografi beserta seluruh staf paramedis RSUD Dr. Soetomo Surabaya
dan karyawan bagian Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK Unair
atas segala bimbingan, kerjasama, motivasi dan bantuannya selama
pendidikan.
10. Seluruh Pasien yang telah dirawat maupun responden penelitian atas
ketulusan dan kerjasamanya, sekaligus menjadi guru bagi penulis selama
pendidikan.
11. Rekan – rekan seangkatan : Agung Hadi Susanto, dr., Sp.JP, Aldhi Pradana
H, dr., Sp.JP, Ahmad Faizal Amir, dr., Isnaini, dr., Mia Puspitasari, dr., dan
Luh Oliva Saraswati S, dr., atas kerjasama, dukungan, motivasi dan semangat
selama pendidikan.
12. Rekan – rekan seperjuangan dalam ujian tulis nasional (CBT Maret 2016):
Irma Kartikasari, dr., Rina Mawarti, dr., Amelia Arindanie, dr., Ahmad Faizal
Amir, dr., Luh Oliva Saraswati S, dr., Feranti Meuthia, dr., atas segala
13. Rekan – rekan PPDS – 1 Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK
Unair atas segala kerjasama, bantuan, semangat selama pendidikan.
14. Kedua orang tua penulis, bapak Poniman Sumarijadi dan ibu Theresia
Darmiasih; serta mertua penulis, bapak Slamet Muhardjo dan ibu Endang
Astuti, ketiga saudara saya, Bagus Sarwo Edhy, ST., Pujo Laksono, SE., Leni
Kusumawardani yang tidak henti-hentinya mendoakan dan memberikan
dorongan semangat serta moril selama menempuh pendidikan.
15. Istri penulis, Savitri Rahayu, dr., atas segala pengertian, dukungan, kesabaran,
pengorbanan, serta doa yang tidak henti – hentinya diberikan selama
menempuh pendidikan.
16. Semua pihak yang tidak bisa disebutkan satu – persatu, yang turut membantu
dan mendukung penulis selama menjalani pendidikan.
Penulis menyadari bahwa karya akhir ini masih banyak kekurangan, oleh
karena itu diharapkan sumbang saran dan kritik dari semua pihak demi perbaikan
di masa mendatang. Saya berharap karya akhir ini dapat bermanfaat bagi
masyarakat dan bagi perkembangan ilmu pengetahuan. Tidak lupa penulis
memohon maaf yang sebesar – besarnya kepada semua pihak atas segala
kekurangan dan kesalahan yang dilakukan selama menjalani pendidikan. Semoga
Allah SWT selalu membimbing dan meridhoi kita semua.
Surabaya, 28 Juli 2016
ABSTRAK
KORELASI KADAR LIPOPROTEIN(A) PLASMA DENGAN
CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS (CIMT) PADA PENDERITA DENGAN RISIKO TINGGI PENYAKIT KARDIOVASKULAR
BERDASARKAN FRAMINGHAM GENERAL CVD RISK SCORE 2008
Susetyo Atmojo, Budi Susetyo Pikir
Latar Belakang: Penyakit kardiovaskular aterosklerotik saat ini merupakan
penyebab kematian tertinggi di berbagai negara di dunia. Peningkatan kadar Lipoprotein(a) (Lp(a)) plasma merupakan salah satu faktor risiko yang dikaitkan dengan proses aterosklerosis yang mendasari berbagai manifestasi klinis penyakit kardiovaskular. Namun, penelitian klinis tambahan perlu dilakukan untuk membuktikan hal ini. Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) diketahui merupakan salah satu pemeriksaan untuk menilai derajat dan progresivitas proses aterosklerosis.
Tujuan: Membuktikan adanya korelasi antara kadar Lp(a) plasma dengan CIMT
pada penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General CVD risk score 2008.
Metode: Jenis dan desain penelitian ini menggunakan metode correlational dengan teknik pengambilan sampel purposive sampling. Ada 30 subyek yang berpartisipasi dalam penelitian ini dimana masing – masing subyek penelitian akan menjalani pemeriksaan CIMT dan juga pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan Lp(a) plasma. Korelasi antara kadar Lp(a) plasma dan nilai CIMT dievaluasi menggunakan uji korelasi Spearman.
Hasil: Rerata kadar Lp(a) plasma pada subyek penelitian ini adalah 24.6667
mg/dL. Terdapat korelasi positif yang kuat dan bermakna antara kadar Lp(a) plasma dan CIMT rata-rata (CIMT mean) pada penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General CVD risk score 2008 (r = 0.618 dan p < 0.0001). Terdapat juga korelasi positif yang kuat dan bermakna antara kadar Lp(a) plasma dan CIMT tertinggi (CIMT max) pada penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General CVD risk score 2008 (r = 0.698 dan p < 0.0001).
Kesimpulan: Didapatkan korelasi positif yang kuat dan bermakna antara kadar
Lp(a) plasma dan CIMT rata-rata (CIMT mean) serta CIMT tertinggi (CIMT max) pada penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General CVD risk score 2008.
ABSTRACT
THE CORRELATION BETWEEN PLASMA LIPOPROTEIN(A) LEVEL
AND CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS (CIMT) IN PATIENT
WITH HIGH RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASE ACCORDING TO
FRAMINGHAM GENERAL CVD RISK SCORE 2008
Susetyo Atmojo, Budi Susetyo Pikir
Background : Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) is the leading
cause of mortality in the worldwide. Elevated plasma levels of lipoprotein(a) (Lp(a)) are considerd to be an atherosclerotic risk factor, although additional studies are necessary to provide confirmation. The Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) is known as a surrogate index of atherosclerosis.
Objective : To prove a correlation between plasma Lp(a) level and CIMT in
patient with high risk of cardiovascular disease according to Framingham General CVD risk score 2008.
Methods : This is a correlational study with purposive sampling technique. Thirty
subjects participate in this reseach and each subject underwent a CIMT examination and their blood sample were collected for Lp(a) measurement. This study is analyzed with Spearman Correlation Test.
Results : The mean of plasma Lp(a) level in this study was 24.6667 mg/dL. There
is a positive, strong and significant correlation between plasma Lp(a) level and CIMT mean in patient with high risk of cardiovascular disease according to Framingham General CVD risk score 2008 (r = 0.618 dan p < 0.0001). There is also a positive, strong and significant correlation between plasma Lp(a) level and CIMT max in patient with high risk of cardiovascular disease according to Framingham General CVD risk score 2008 (r = 0.698 dan p < 0.0001).
Conclusions : There was a positive, strong and significant correlation between
plasma Lp(a) level and CIMT in patient with high risk of cardiovascular disease according to Framingham General CVD risk score 2008.
Keywords : atherosclerosis, lipoprotein(a), Carotid Intima-Media Thickness,
DAFTAR ISI 2.1 Penyakit Kardiovaskular... 9
2.2 Patologi Plak Aterosklerosis... 10
2.3 Lipoprotein(a)………... 13
2.4 Peran Lipoprotein(a) pada Patogenesis Aterosklerosis... 17
2.5 Carotid Intima-Media Thickness (CIMT)... 21
2.5.1 Peran Pemeriksaan CIMT untuk Menilai Aterosklerosis 21 2.5.2 Metode Pemeriksaan CIMT dan Interpretasi Data... 24
2.6 Penilaian Risiko Penyakit Kardiovaskular... 25
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Konseptual... 30
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual……… 31
3.3 Hipotesis Penelitian... 33
4.4.2 Kriteria Inklusi dan Eksklusi 4.4.2.1 Kriteria Inklusi... 35
4.4.2.2 Kriteria Eksklusi... 35
4.6 Instrumen Penelitian... 37
4.6.1 Tabel Framingham General CVD risk score 2008... 37
4.6.2 Kadar Lipoprotein(a) Plasma…….………... 37
4.6.3 Jarum dan Tabung SST 5 cc……..………... 37
4.6.4 Carotid Ultrasonography untuk Menilai Carotid Intima-Media Thickness……..………..……... 37
4.6.5 Kuesioner Klinis……….……..………... 38
4.6.6 Kuesioner Demografis……….……..………...38
4.7 Definisi Operasional... 38
4.8 Alur Penelitian... 40
4.9 Prosedur Penelitian... 40
4.10 Pengolahan dan Analisis Data 4.10.1 Pengolahan Data... 41
4.10.2 Analisis Data... 42
4.11 Ethical Clearance... 42
BAB 5 HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian... 43
5.2 Hasil Pemeriksaan Kadar Lipoprotein(a) Plasma... 46
5.3 Hasil Pemeriksaan Carotid Intima-Media Thickness (CIMT)... 47
5.4 Analisis Bivariate Karakteristik Subyek Penelitian Terhadap Kadar Lipoprotein(a) Plasma………... 47
5.5 Hasil Analisis Korelasi Kadar Lipoprotein(a) Plasma Dengan Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) Pada Penderita Dengan Risiko Tinggi Penyakit Kardiovaskular Berdasarkan Framingham General CVD Risk Score 2008... 49
BAB 6 PEMBAHASAN 6.1 Karakteristik Dasar Subjek Penelitian...54
6.2 Analisis Bivariate Karakteristik Subyek Penelitian Terhadap Kadar Lipoprotein(a) Plasma……….. ... 55
6.3 Nilai Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) Berdasarkan Karakteristik Subyek Penelitian ... 57
6.4 Korelasi Kadar Lipoprotein(a) Plasma Dengan Nilai Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) Pada Penderita Dengan Risiko Tinggi Penyakit Kardiovaskular Berdasarkan Framingham General CVD Risk Score 2008 ... 58
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN 7.1 Kesimpulan... 62
7.2 Saran... 62
DAFTAR PUSTAKA………63
DAFTAR GAMBAR
halaman
Gambar 2.1 Skema Patologi Evolusi Plak Aterosklerosis…... 13
Gambar 2.2 Struktur Lipoprotein(a)………... 14
Gambar 2.3 Mekanisme Aterogenesis Lipoprotein(a)………....19
Gambar 2.4 Mekanisme Patogenesis Trombosis oleh Lipoprotein(a)……...21
Gambar 2.5 Gambaran Double line dan Cara Pengukuran CIMT... 25
Gambar 3.1 Kerangka Konseptual Penelitian…………... 30
Gambar 4.1 Alur Penelitian………... 40
Gambar 5.5.1 Hubungan antara Kadar Lipoprotein(a) Plasma dengan Nilai
Carotid Intima-Media Thickness Rata-rata (CIMT mean)…... 51
Gambar 5.5.2 Hubungan antara Kadar Lipoprotein(a) Plasma dengan Nilai
DAFTAR TABEL
halaman Tabel 5.1 Karakteristik Data Dasar Subyek Penelitian... 45 Tabel 5.2 Nilai Minimum dan Maksimum, Rerata, Simpang Baku Kadar
Lipoprotein(a) Plasma………... 46 Tabel 5.3.1 Nilai Minimum dan Maksimum, Rerata, Simpang Baku Carotid
Intima-Media Thickness Rata-rata (CIMT mean)... 47 Tabel 5.3.2 Nilai Minimum dan Maksimum, Rerata, Simpang Baku
Carotid Intima-Media Thickness Tertinggi (CIMT max)……… 44 Tabel 5.4 Analisis Bivariate Karakteristik Subyek Penelitian terhadap
Kadar Lipoprotein(a) Plasma... 48 Tabel 5.5 Analisis Korelasi Kadar Lipoprotein(a) Plasma dengan Nilai
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Tabel Framingham General Cardiovascular Disease risk score 2008………....…... 70
Lampiran 2 Lembar Information for Consent…... 71
Lampiran 3 Lembar Persetujuan Ikut Serta dalam Penelitian…………... 76
Lampiran 4 Lembar Pengumpulan Data Subyek
Penelitian... 77
DAFTAR SINGKATAN
ACS Acute Coronary Syndrome AHA American Heart Association Apo(a) Apolipoprotein(a)
ARIC Atherosclerotic Risk in the Community ASE American Society of Echocardiography CACS Coronary Artery Calcium Score CIMT Carotid Intima-Media Thickness CRP C-Reactive Protein
CVD Cardiovascular Disease
EAS European Atherosclerosis Society
EDHF Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor FHS Framingham Heart Study
HDL High Density Lipoprotein
hs-CRP high sensitivity C-Reactive Protein ICAM-1 Intercellular Cell Adhesion Molecule-1 IL-8 Interleukin-8
IMT Indeks Massa Tubuh LDL Low Density Lipoprotein Lp(a) Lipoprotein(a)
MCP-1 Monocyte Chemotactic Protein-1
M-CSF Macrophage Colony-Stimulating Factor NCEP National Cholesterol Education Program NHLBI National Heart, Lung, and Blood Institute NO Nitric Oxide
PAD Peripheral Artery Disease
PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor-1 PJK Penyakit Jantung Koroner
RISKESDAS Riset Kesehatan Dasar
SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation
SHAPE Screening for Heart Attack Prevention and Education SKA Sindroma Koroner Akut
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit kardiovaskular hingga saat ini masih menjadi masalah kesehatan
utama dunia baik di negara maju maupun negara berkembang. Hal ini didasarkan
atas data yang menyebutkan kelompok penyakit kardiovaskular merupakan
penyebab kematian tertinggi di berbagai negara di dunia dan diperkirakan
prevalensinya akan terus meningkat pada tahun-tahun mendatang. Data World
Health Organization (WHO) saat ini menunjukkan penyakit kardiovaskular
menjadi penyebab lebih dari 17 juta kematian atau sekitar 30 persen dari total
angka kematian di seluruh dunia setiap tahunnya, dimana 80 persen diantaranya
terjadi di negara berkembang, dan diperkirakan akan bertambah menjadi 23,6 juta
kematian pada tahun 2030 (Mendis, et al., 2011; Dariush, et al., 2015).
Penyakit kardiovaskular terdiri dari spektrum penyakit yang luas, namun
secara umum disebabkan oleh patofisiologi awal yang sama yakni didasari adanya
proses aterosklerosis yang mendahului sebelum bermanifestasi sebagai penyakit
kardiovaskular. Penyakit ini meliputi sekelompok penyakit yaitu Penyakit Jantung
Koroner (PJK), penyakit serebrovaskular termasuk stroke dan Transient Ischemic
Attack (TIA), penyakit pada aorta dan arteri perifer/Peripheral Artery Disease
(PAD), serta gagal jantung. PJK merupakan manifestasi penyakit kardiovaskular
yang paling sering ditemukan dengan angka mortalitas dan morbiditas tertinggi
Penyakit kardiovaskular berkaitan erat dengan berbagai faktor risiko
aterosklerosis. Faktor-faktor risiko penting yang termasuk dalam berbagai model
stratifikasi risiko penyakit kardiovaskular yaitu usia, jenis kelamin, hipertensi,
dislipidemia, merokok, diabetes mellitus, dan riwayat keluarga dengan PJK
prematur. Pada populasi penderita PJK, beberapa studi menyatakan keberadaan
faktor-faktor risiko tersebut ditemukan pada 85 persen populasi. Selain berbagai
faktor risiko tradisional tersebut, terdapat beberapa faktor risiko baru yang mulai
teridentifikasi diantaranya sindroma metabolik, lipoprotein(a), high sensitivity
C-Reactive Protein (hs-CRP), fibrinogen, homosistein, dan tissue-Plasminogen
Activator (t-PA). Walaupun satu faktor risiko saja dapat mencetuskan kejadian
kardiovaskular, tetapi kombinasi beberapa faktor risiko akan meningkatkan
kemungkinan terjadinya kejadian kardiovaskular pada individu. Oleh karena itu,
identifikasi semua faktor risiko yang ada, khususnya faktor risiko baru diluar
faktor-faktor risiko tradisional yang telah lama diketahui serta tatalaksana
berbagai faktor risiko aterosklerosis yang terdapat pada seorang individu harus
dilakukan seoptimal mungkin untuk mencegah manifestasi penyakit
kardiovaskular (Yusuf, et al., 2004; Wang, et al., 2006).
Peningkatan angka mortalitas dan morbiditas oleh karena penyakit
kardiovaskular dari tahun ke tahun menarik perhatian para ahli untuk
terus-menerus melakukan strategi preventif terhadap kejadian kardiovaskular.
Stratifikasi risiko kardiovaskular dengan penilaian risiko adalah langkah penting
untuk mencapai tujuan ini. Salah satu model stratifikasi risiko penyakit
kardiovaskular adalah berdasarkan Framingham Heart Study (FHS). Pada tahun
disebut Framingham General Cardiovascular Disease (CVD) risk score 2008.
Algoritma FHS yang baru ini dikembangkan berdasarkan jumlah kejadian
kardiovaskular yang lebih besar, menyertakan faktor risiko kadar kolesterol High
Density Lipoprotein (HDL), serta dapat digunakan untuk mengestimasi risiko
absolut penyakit kardiovaskular. Pada stratifikasi risiko ini, individu
dikelompokkan menjadi beberapa kategori berdasarkan pada estimasi risiko
terjadinya suatu kejadian penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun kedepan.
Caranya dihitung poin dari setiap faktor risiko yang ada dan dijumlahkan,
kemudian dilihat pada tabel dan dinilai besarnya risiko kejadian penyakit
kardiovaskular dalam 10 tahun kedepan. Bila risiko terjadinya penyakit
kardiovaskular dalam 10 tahun kedepan < 10 % disebut risiko rendah, antara 10 %
- 19 % risiko sedang, sedangkan ≥ 20 % risiko tinggi (D’Agostino, et al., 2008).
Lipoprotein(a) (Lp(a)) merupakan salah satu fraksi lipoprotein yang
disintesis di hati dan terdiri atas molekul apolipoprotein B yang berikatan kovalen
dengan apolipoprotein(a) (apo(a)). Peningkatan kadar Lp(a) plasma diketahui
berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular karena aktivasi
proses aterosklerosis dan trombosis oleh Lp(a). Keterkaitan Lp(a) dengan proses
aterosklerosis diduga disebabkan oleh proses oksidasi Lp(a) dan infiltrasi Lp(a)
yang teroksidasi kedalam tunika intima pembuluh darah akibat adanya disfungsi
endotel serta fagositosis Lp(a) oleh makrofag sebagaimana proses yang terjadi
pada Low Density Lipoprotein (LDL), sedangkan peningkatan kejadian trombosis
terkait Lp(a) dikarenakan adanya homologi parsial antara struktur apo(a) dari
Lp(a) dengan plasminogen yang akan menurunkan aktivitas sistem fibrinolisis
Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) merupakan pemeriksaan
non-invasif yang aman, cepat, dan murah dalam menilai derajat aterosklerosis.
Pemeriksaan ini memberikan hasil pengukuran yang akurat terhadap penilaian
awal adanya suatu proses aterosklerosis, bahkan sebelum terjadinya aterosklerosis
sistemik yang signifikan yang pada akhirnya akan bermanifestasi sebagai penyakit
kardiovaskular. Suatu data prospektif menunjukkan bahwa CIMT berhubungan
dengan risiko kejadian kardiovaskular bahkan pada pasien yang asimptomatis.
Guideline Screening for Heart Attack Prevention and Education (SHAPE)
memasukkan dua jenis pemeriksaan non-invasif untuk menilai aterosklerosis
subklinis yaitu dengan pengukuran CIMT menggunakan ultrasonografi B-Mode
pada arteri karotis dan penghitungan skor kalsium arteri koroner/Coronary Artery
Calcium Score (CACS) dengan menggunakan modalitas Computed Tomography
(Morteza, et al., 2006; Joshi, et al., 2012).
Pada penelitian patologi, Lp(a) ditemukan pada pewarnaan plak
aterosklerosis baik pada manusia maupun hewan coba. Penelitian oleh Shindo dkk
tahun 2001 melaporkan adanya konsentrasi apo(a) yang lebih tinggi pada area
pewarnaan dari spesimen aterektomi penderita dengan unstable angina
dibandingkan dengan stable angina, dimana apo(a) ini merupakan salah satu
komponen penyusun dari Lp(a) (Shindo, et al., 2001). Berbagai penelitian klinis
mendukung konsep Lp(a) sebagai salah satu faktor risiko baru aterosklerosis.
Penelitian oleh Bennet dkk tahun 2010 menunjukkan bahwa kadar Lp(a) yang
tinggi berkaitan dengan peningkatan risiko PJK (Bennet, et al., 2010). Bahkan
dapat digunakan sebagai marker untuk diagnosis unstable angina (Vidosava, et
al., 2011).
Sebuah studi oleh Kotani dkk baru-baru ini menyimpulkan peningkatan
kadar oksidasi Lp(a) berkorelasi positif dengan peningkatan nilai CIMT (Kotani,
et al., 2011). Meskipun sebagian besar penelitian mendukung konsep Lp(a)
sebagai salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskular dan berhubungan dengan
peningkatan nilai CIMT, namun terdapat penelitian yang melaporkan tidak adanya
hubungan antara peningkatan kadar Lp(a) plasma dengan peningkatan nilai
CIMT. Penelitian oleh Wang dkk tahun 2014 menyimpulkan tidak adanya
hubungan antara peningkatan kadar Lp(a) plasma dengan nilai CIMT. Beberapa
referensi menunjukkan bahwa kadar Lp(a) sangat dipengaruhi oleh faktor genetik
dikarenakan adanya polimorfisme dari apo(a) yang dipengaruhi oleh perbedaan
etnis. Data epidemiologis menunjukkan bahwa terdapat variasi kadar Lp(a) yang
cukup besar pada tujuh populasi etnis yang berbeda, sehingga hasil penelitian
yang dilakukan di suatu negara belum tentu dapat diaplikasikan di negara lain
yang kelompok etnisnya berbeda (Wang, et al., 2009).
Berdasarkan latar belakang diatas, kami ingin meneliti tentang korelasi
antara kadar Lp(a) plasma dengan derajat aterosklerosis yang dinilai melalui
Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) pada penderita dengan risiko tinggi
penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General CVD risk score 2008
1.2 Rumusan Masalah
Apakah terdapat korelasi antara kadar lipoprotein(a) plasma dengan
Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) pada penderita dengan risiko tinggi
penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General Cardiovascular
Disease risk score 2008 ?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui adanya korelasi antara kadar lipoprotein(a) plasma dengan
Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) pada penderita dengan risiko tinggi
penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General Cardiovascular
Disease risk score 2008.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui korelasi antara kadar lipoprotein(a) plasma dengan
Carotid Intima-Media Thickness Rata-rata (CIMT mean) pada
penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan
Framingham General Cardiovascular Disease risk score 2008.
2. Mengetahui korelasi antara kadar lipoprotein(a) plasma dengan
Carotid Intima-Media Thickness Tertinggi (CIMT max) pada
penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Teoritis
1. Menambah dasar pengetahuan dan pemahaman tentang hubungan
kadar lipoprotein(a) plasma dengan Carotid Intima-Media Thickness
(CIMT) pada penderita dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular
berdasarkan Framingham General Cardiovascular Disease risk score
2008.
2. Menambah pengetahuan dan pemahaman mengenai penilaian derajat
aterosklerosis pembuluh darah karotis melalui Carotid Intima-Media
Thickness (CIMT) pada penderita dengan risiko tinggi penyakit
kardiovaskular berdasarkan Framingham General Cardiovascular
Disease risk score 2008.
1.4.2 Manfaat Praktis
1. Mengetahui kadar lipoprotein(a) plasma pada penderita dengan risiko
tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham General
Cardiovascular Disease risk score 2008 sehingga dapat dilakukan
tatalaksana yang optimal pada penderita.
2. Meningkatkan pengetahuan mengenai manfaat pemeriksaan Carotid
Intima-Media Thickness (CIMT) untuk menilai derajat aterosklerosis
pembuluh darah karotis dalam praktek klinis sehari-hari.
3. Mengetahui derajat aterosklerosis pembuluh darah karotis penderita
dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular berdasarkan Framingham
Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) sehingga tatalaksana
BAB 2
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 Penyakit Kardiovaskular
Penyakit kardiovaskular hingga saat ini masih menjadi masalah kesehatan
utama dunia baik di negara maju maupun negara berkembang. Hal ini didasarkan
atas data yang menyebutkan kelompok penyakit kardiovaskular merupakan
penyebab kematian tertinggi di berbagai negara di dunia dan diperkirakan
prevalensinya akan terus meningkat pada tahun-tahun mendatang. Data World
Health Organization (WHO) saat ini menunjukkan penyakit kardiovaskular
menjadi penyebab lebih dari 17 juta kematian atau sekitar 30 persen dari total
angka kematian di seluruh dunia setiap tahunnya, dimana 80 persen diantaranya
terjadi di negara berkembang, dan diperkirakan akan bertambah menjadi 23,6 juta
kematian pada tahun 2030 (Mendis, et al., 2011; Dariush, et al., 2015).
Data di Indonesia menurut laporan Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS)
tahun 2007 yang diterbitkan Departemen Kesehatan Republik Indonesia pada
tahun 2008 di Jakarta menyebutkan prevalensi penyakit jantung di Indonesia
sebesar 7,2 persen, dan menurut proporsi angka kematian di perkotaan pada
kelompok umur 45 – 54 tahun penyakit jantung menduduki urutan ketiga yaitu
sebesar 8,7 persen. Data profil kesehatan Indonesia tahun 2009 yang dikeluarkan
oleh Kementerian Kesehatan Republik Indonesia juga menunjukkan bahwa
penyakit sistem pembuluh darah menempati urutan tertinggi yaitu sebesar 11,06
persen dari seluruh penyebab kematian di rumah sakit pada tahun 2008. Laporan
tertinggi PTM (Penyakit Tidak Menular) di Indonesia. Prevalensi PJK
berdasarkan diagnosis dokter Indonesia sebesar 0,5 persen, sedangkan
berdasarkan gejala (tanpa diagnosis dokter) sebesar 1,5 persen. WHO
memperkirakan kematian akibat PJK di Indonesia mencapai 17,5 persen dari
seluruh total kematian tiap tahunnya di Indonesia (Departemen Kesehatan
Republik Indonesia, 2013).
Penyakit kardiovaskular terdiri dari spektrum penyakit yang luas, namun
secara umum disebabkan oleh patofisiologi awal yang sama yakni didasari adanya
proses aterosklerosis yang mendahului. Penyakit ini meliputi sekelompok
penyakit yaitu PJK, penyakit serebrovaskular termasuk stroke dan TIA, penyakit
pada aorta dan arteri perifer/PAD, serta gagal jantung. PJK merupakan
manifestasi penyakit kardiovaskular yang paling sering ditemukan dengan angka
mortalitas dan morbiditas tertinggi diantara kelompok penyakit kardiovaskular
(Frostegard J., 2013).
2.2 Patologi Plak Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan suatu proses inflamasi difus dan progresif pada
pembuluh darah arteri ukuran sedang dan besar, ditandai dengan adanya deposisi
lemak, massa kolagen, terjadinya proliferasi sel otot polos pembuluh darah, serta
infiltrasi sel radang pada dinding pembuluh darah yang mengakibatkan penebalan,
kekakuan, berkurangnya elastisitas, dan penyempitan pada pembuluh darah
tersebut. Proses aterosklerosis telah terjadi bahkan sejak fase awal kehidupan dan
berlangsung terus dengan periode laten yang panjang sebelum bermanifestasi
upaya menjelaskan proses aterosklerosis. Hipotesis akumulasi lipid merupakan
hipotesis yang berkembang terlebih dahulu dimana proses aterogenesis
disebabkan oleh tingginya akumulasi lipid pada dinding arteri. Pada hipotesis ini
diketahui kadar plasma kolesterol terutama LDL adalah penyebab utama proses
aterosklerosis. Seiring dengan perkembangan ilmu pengetahuan, hipotesis ini
akhirnya disempurnakan. Akhir-akhir ini teori respon jejas pada endotel
merupakan hipotesis yang paling banyak diterima terkait patogenesis
aterosklerosis. Jejas pada endotel akan memicu proses inflamasi yang akan
mengakibatkan teraktivasinya respon fibroproliferatif pada dinding pembuluh
darah yang terkena. Beberapa penyebab terjadinya jejas endotel diantaranya
kondisi stress oksidatif, LDL kolesterol teroksidasi, agen infeksi, toksin termasuk
diantaranya produk sampingan dari merokok, hiperglikemia, resistensi insulin,
peningkatan katekolamin, Lp(a) teroksidasi, dan hiperhomosisteinemia. Oleh
karena itu, saat ini dipercayai bahwa patogenesis aterosklerosis adalah
konsekuensi multifaktorial yang berawal dari terjadinya lesi endotel hingga
terbentuknya plak aterosklerosis (Ross R., 2007; Libby P., 2008).
Pembuluh darah arteri terdiri dari 3 lapisan yaitu tunika intima, tunika
media, dan tunika adventitia. Tunika intima merupakan lapisan paling dalam yang
terdiri dari satu lapis sel endotel pembuluh darah yang membatasi lumen
pembuluh darah dan berinteraksi dengan komponen darah. Tunika media
merupakan lapisan paling tebal yang terletak di tengah dan terdiri dari sel otot
polos pembuluh darah serta matriks ekstraseluler sehingga berperan sebagai
yang terdiri dari komponen saraf, limfatik, dan vasa vasorum yang memberi
nutrisi pada sel-sel pada dinding pembuluh darah (Mallika, et al., 2007).
Sel endotel yang terdapat pada tunika intima memiliki peran vasodilator,
anti trombotik, dan anti inflamasi. Peran vasodilator endotel disebabkan oleh
karena sel endotel mensintesis faktor-faktor vasodilator yakni nitric oxide,
prostasiklin, dan Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF).
Manifestasi awal dari proses aterosklerosis adalah terjadinya jejas yang
menyebabkan disfungsi endotel. Jejas endotel ini secara umum disebabkan oleh
keadaan stress oksidatif. Kondisi disfungsi endotel akan memicu masuknya
lipoprotein sirkulasi seperti LDL atau Lp(a) kedalam sub-endotel melewati
endotel yang mengalami disfungsi. Stress oksidatif dan LDL yang teroksidasi
akan merangsang pengeluaran sitokin. Sitokin akan meningkatkan ekspresi
molekul adhesi terutama Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) dan
molekul kemoatraktan Monocyte Chemotactic Protein-1 (MCP-1) yang
mengarahkan migrasi monosit kedalam tunika intima. Monosit kemudian berubah
menjadi makrofag dan mengekspresikan reseptor scavenger dengan rangsangan
Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF). Makrofag kemudian
memfagositosis lipoprotein yang sudah termodifikasi seperti LDL teroksidasi dan
berubah menjadi sel busa (foamcell) dan membentuk fatty streak. Sel busa (foam
cell) juga akan merangsang pengeluaran sitokin, molekul efektor anion
superoxide dan matrix metalloproteinase yang menyebabkan sel-sel otot polos
pembuluh darah bermigrasi dari tunika media menuju tunika intima. Sel-sel otot
polos di tunika intima akan membelah diri dan bergabung dengan matriks
aterosklerosis dan akan membentuk fibrous plak. Pada lipid core dari plak
aterosklerosis sendiri akan terjadi peristiwa apoptosis dan fibrosis serta kalsifikasi
yang terus-menerus dimana ketidakseimbangan dari proses-proses ini akan
memicu terjadinya ruptur plak aterosklerosis yang menimbulkan manifestasi
klinis seperti Sindroma Koroner Akut (SKA)/Acute Coronary Syndrome (ACS)
(Gambar 2.1) (Stary, et al., 1995; Libby, 2008).
Gambar 2.1 Skema patologi evolusi plak aterosklerosis. (Diadaptasi dari Zipes D, Libby P, et al. Braunwald’s Heart Disease 9th ed. Philadelphia, Elsevier Saunders; 2007: 915)
2.3 Lipoprotein(a)
Kare Berg, seorang ilmuwan genetika, pada tahun 1963 merupakan
peneliti yang pertama kali menemukan keberadaan suatu lipoprotein spesifik di
dalam darah manusia dan dinamai sebagai lipoprotein(a). Saat itu diketahui bahwa
keberadaan Lp(a) ditentukan secara genetik melalui pola autosomal dominan.
Meskipun Lp(a) telah ditemukan hampir 50 tahun yang lalu, hubungan dengan
faktor risiko kardiovaskular baru diketahui sejak tahun 1980-an. Lp(a) merupakan
apolipoprotein B yang berikatan secara kovalen melalui ikatan disulfida dengan
apolipoprotein(a) (Gambar 2.2). Lp(a) mengandung satu molekul apolipoprotein
B dan dua molekul apo(a). Lp(a) merupakan suatu partikel lipoprotein kompleks
dengan sifat yang unik karena secara struktural menyerupai LDL dan juga
plasminogen. Struktur apolipoprotein B dari Lp(a) memiliki kemiripan dengan
molekul LDL dalam hal komposisi inti lemak (lipid core)-nya yaitu terdiri dari
kolesterol bebas, ester kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida, sedangkan struktur
apo(a) dari Lp(a) merupakan suatu glikoprotein berukuran besar (236 - 255 A)
dengan densitas tinggi (1,05 - 1,08 g/L) yang komposisinya mirip dengan struktur
plasminogen yang merupakan suatu pro-enzim sistem fibrinolisis. Bila
plasminogen teraktifasi, maka plasminogen akan berubah menjadi plasmin yang
merupakan enzim yang aktif memecah fibrin dalam proses fibrinolysis (Gries, et
al., 1987; Chawla, et al., 2001).
Gambar 2.2 Struktur Lipoprotein(a)
Lp(a) yang terdapat di dalam sirkulasi darah disintesis di hati sebagai suatu
sintesis Lp(a) yang utama. Setelah disintesis, Lp(a) akan disekresikan ke dalam
sirkulasi. Perbedaan kadar Lp(a) plasma ditentukan oleh kecepatan produksinya.
Faktor-faktor yang mempengaruhi sintesis, pengaturan, katabolisme, dan ekskresi
dari Lp(a) sampai sekarang masih belum diketahui sepenuhnya. Namun dari
penelitian observasional yang telah dilakukan diketahui bahwa ginjal memegang
peranan penting dalam ekskresi Lp(a), sehingga penderita gangguan fungsi ginjal
yang berat dapat mengalami peningkatan kadar Lp(a) plasma (Jenner, et al.,
2005).
Kadar Lp(a) dalam plasma dapat bervariasi antar individu dan khususnya
antar kelompok etnis karena ditentukan secara genetik yaitu diturunkan melalui
pola autosomal dominan. Kadar Lp(a) plasma hampir seluruhnya dikontrol oleh
gen apo(a) yang terletak pada kromosom 6q2.2 - q2.7. Hal ini yang membuat
molekul apo(a) dari Lp(a) memiliki derajat variasi rantai polipeptida yang tinggi
yang membuat struktur dari Lp(a) dapat sangat heterogen karena sebagian besar
ditentukan oleh variasi ukuran komponen apo(a)-nya.Kadar Lp(a) plasma sangat
bervariasi diantara kelompok-kelompok etnis dimana perbedaan ini disebabkan
perbedaan pada ukuran dan jumlah isoform dari apo(a). Pada populasi kulit putih,
distribusi kadar Lp(a) condong kearah kadar yang rendah dengan nilai rerata 14
mg/dL, sedangkan pada populasi kulit hitam nilai Lp(a) plasma dapat mencapai
tiga kali lebih tinggi dibandingkan dengan populasi kulit putih. Karena kadar
Lp(a) tergantung ras/etnis maka sebenarnya diperlukan penentuan nilai rujukan
normal maupun batas nilai berisiko (cut-off point) secara tersendiri untuk
masing-masing kelompok etnis yang berbeda. Kadar Lp(a) plasma umumnya rendah pada
dan konstan hingga akhir kehidupan setelah usia 2 tahun, dimana kadarnya telah
mencapai kadar yang ditemukan pada usia dewasa. Menurut studi Prospective
Cardiovascular Munster (PROCAM), kadar Lp(a) pada pria dan wanita tidak
berbeda secara bermakna. Secara laboratoris umum, kadar Lp(a) plasma
digolongkan atas: 1) normal, bila < 20 mg/dL, 2) borderline, bila 20 - 30 mg/dL,
dan 3) tinggi, bila > 30 mg/dL. Walaupun kadar Lp(a) hampir seluruhnya
ditentukan secara genetik, beberapa faktor telah diketahui dapat mempengaruhi
kadar Lp(a). Faktor-faktor yang dapat meningkatkan kadar Lp(a) plasma adalah
diet yang kaya asam lemak jenuh dan trans-fatty acid, paska olah raga berat,
pemberian hormon pertumbuhan (growth hormone), adanya kondisi inflamasi
kronik atau berat, dan gagal ginjal (Marcovina & Koschinsky, 1997; Kostner &
Kostner, 2005; Clarke, et al., 2009; Li, et al., 2011).
Beberapa penelitian terdahulu telah menunjukan bahwa kadar Lp(a)
plasma berhubungan dengan proses aterosklerosis dan trombosis di dalam
pembuluh darah. Kemiripan struktur Lp(a) dengan struktur kolesterol LDL dan
plasminogen diduga yang mendasari hal ini. Dalam kaitannya dengan
aterosklerosis, Lp(a) walaupun memiliki struktur yang mirip dengan kolesterol
LDL, namun Lp(a) tidak berikatan secara baik dengan reseptor LDL. Lp(a) yang
mengalami oksidasi akan masuk melewati endotel pembuluh darah yang
mengalami disfungsi jika terdapat jejas endotel pembuluh darah akibat stress
oksidatif dan kondisi hiperkolesterolemia yang selanjutnya akan difagositosis oleh
makrofag. Makrofag ini kemudian berubah menjadi sel busa (foam cell) di
sub-endotel pembuluh darah yang merupakan cikal bakal terbentuknya plak
struktur Lp(a) sangat homolog dengan struktur plasminogen memperkuat dugaan
bahwa Lp(a) merupakan suatu faktor yang terkait dengan kejadian trombogenik.
Dikarenakan Lp(a) berperan dalam proses aterosklerosis dan trombosis, maka
Lp(a) berperan sebagai salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskular,
khususnya PJK dan stroke iskemik. Beberapa penelitian yang telah dilakukan baik
berupa penelitian case control maupun penelitian prospektif menunjukan bahwa
kadar Lp(a) yang tinggi memiliki korelasi dengan kejadian PJK dan stroke
iskemik/trombotik (Klein, et al., 2008; Genser, et al., 2011).
2.4 Peran Lipoprotein(a) pada Patogenesis Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan hasil interaksi yang kompleks, meliputi proses
patologis seperti disfungsi endotel, perekrutan monosit, inflamasi, proliferasi sel
otot polos, akumulasi dan oksidasi lipid, nekrosis, kalsifikasi dan trombosis.
Koyaknya plak aterosklerosis yang diikuti adanya ketidakseimbangan antara
faktor trombogenik dan mekanisme proteksi dapat menyebabkan terjadinya
trombosis. Terjadinya trombosis akan memberikan manifestasi klinis seperti SKA.
Peran Lp(a) pada penyakit kardiovaskular didasarkan atas peran Lp(a) dalam
proses aterosklerosis (aterogenesis) dan patogenesis Lp(a) pada proses trombosis
(Simionescu & Sima, 2012).
Peran Lp(a) dalam proses aterosklerosis terutama disebabkan kemiripan
struktur Lp(a) yang menyerupai LDL, sehingga menyebabkan Lp(a) juga bersifat
aterogenik karena dapat menimbulkan retensi di dinding arteri setelah mengalami
oksidasi. Lp(a) menyebabkan aterosklerosis melalui beberapa mekanisme yaitu:
Lp(a) menginduksi penurunan ekspresi dari inducible Nitric Oxide Synthase
(iNOS) yang berperan dalam sintesis NO. NO mempunyai sifat anti aterogenik
dengan menghambat proliferasi limfosit T dan sel otot polos, adhesi neutrophil,
aktifitas trombosit, serta menurunkan permeabilitas endotel pembuluh darah; 2.)
peningkatan ekspresi molekul adhesi, adhesi leukosit dan aktivasi migrasi leukosit
ke tunika media. Lp(a) teroksidasi yang berada di lapisan sub-endotel pembuluh
darah berperan penting dalam perekrutan monosit yang telah berdiferensiasi
menjadi makrofag. Hal ini merupakan hasil dari sekresi molekul adhesi dari
endotel yang dirangsang oleh Lp(a) teroksidasi. Selanjutnya sel endotel dan sel
otot polos akan mensekresi faktor kemotaktik seperti Monocyte Chemoattractant
Protein-1 (MCP-1), faktor diferensiasi monosit Macrophage Colony-Stimulating
Factor (M-CSF), peningkatan molekul adhesi interselular yaitu Intercellular
Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) dan Vascular Cell Adhesion Molecules-1
(VCAM-1). Makrofag selain memfagositosis Lp(a) teroksidasi juga akan
mensekresikan bermacam-macam faktor seperti faktor pertumbuhan (growth
factor), faktor kemotaktik (chemotactic factor), sitokin, dan pro-oksidan yang
bertanggung jawab pada berlanjutnya proses aterosklerosis; 3.) menginduksi
makrofag untuk memproduksi interleukin-8 (IL-8). Sitokin IL-8 merupakan
sitokin proinflamasi dalam plak ateromatous dan dapat meningkatkan aktivitas
kemotaktik terhadap netrofil, limfosit T, sel otot polos, serta monosit. Makrofag
menghasilkan suatu enzim proteolitik (metalloproteinase) yang dapat
menyebabkan terjadinya rupture plak ateromatous; 4.) aktivasi pembentukan sel
busa (foam cell). Mekanisme retensi Lp(a) di dinding arteri yang dapat
proteoglikan dari dinding arteri. Proteoglikan ini, terutama proteoglikan
kondroitin sulfat, dapat berinteraksi dengan lipoprotein yang mengandung
apolipoprotein B, terutama LDL dan Lp(a), tetapi tidak dengan HDL. Interaksi ini
menyebabkan Lp(a) terperangkap, kemudian termodifikasi dan difagositosis oleh
makrofag dan menyebabkan terbentuknya sel busa (foam cell). Biarpun beberapa
proses seperti fagositosis dan agregasi dapat menyebabkan pengambilan Lp(a)
oleh makrofag, namun faktor kunci dalam proses ini adalah oksidasi Lp(a) oleh
kondisi stress oksidatif; 5.) mengaktifkan proliferasi sel otot polos pada tunika
media pembuluh darah (gambar 2.3)(Deb & Caplice, 2004).
Gambar 2.3 Mekanisme Aterogenesis Lipoprotein(a)
Penelitian di Utah, Amerika Serikat, mendukung hal ini dimana
peningkatan kadar Lp(a) plasma dan peningkatan rasio kolesterol total/HDL akan
meningkatkan risiko terjadinya PJK secara bermakna. Oleh karena itu, European
Atherosclerosis Society (EAS) Consensus Panel tahun 2010 merekomendasikan
dengan risiko tinggi (high risk) terhadap kejadian kardiovaskular, individu yang
mengalami kejadian kardiovaskular pada usia yang relatif muda, individu dengan
riwayat keluarga PJK prematur, individu dengan familial hypercholesterolemia,
serta individu yang mengalami atau masih mengalami kejadian kardiovaskular
walau telah dilakukan terapi farmakologis yang adekuat dengan hasil kolesterol
LDL plasma yang normal atau sesuai target (Antonicelli, et al., 2001; Tsimikas, et
al., 2003; Nordestgaard, et al., 2010).
Dalam hal patogenesis trombosis, struktur lipoprotein(a) yang homolog
dengan plasminogen akan menurunkan aktivitas proses fibrinolisis dengan cara
menghambat perubahan plasminogen menjadi plasmin melalui mekanisme
kompetisi dengan plasminogen untuk berikatan dengan reseptor plasminogen di
permukaan sel endotel dan makrofag sehingga mempermudah terjadinya
trombosis. Disamping itu, Lp(a) juga merangsang sel endotel untuk menghasilkan
Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) yang dapat menghambat proses
fibrinolysis. Peran trombogenik Lp(a) selain karena kemiripan struktur apo(a)
dengan plasminogen, juga karena Lp(a) berperan menstimulasi pertumbuhan
sel-sel otot polos dinding pembuluh darah, peningkatan molekul adhesi intersel-selular
yaitu Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) dan Vascular Cell Adhesion
Molecules-1 (VCAM-1), dan inhibisi aktivasi plasminogen oleh
tissue-Plasminogen Activator (t-PA) (gambar 2.4) (Marcovina & Konchinsky, 1998;
Deb & Caplice, 2004; Erqou, et al., 2009; Genser, et al., 2011).
Berdasarkan data penelitian, Lp(a) berperan sebagai salah satu faktor
risiko terjadinya stroke iskemik walaupun belum sekuat hubungannya dengan
membuktikan bahwa kadar Lp(a) yang tinggi dapat meningkatkan risiko stroke
trombotik, aterosklerosis karotis, dan penyakit vaskular perifer (von Eckardstein,
et al., 2001).
Gambar 2.4 Mekanisme Patogenesis Trombosis oleh Lipoprotein(a)
2.5 Carotid Intima-Media Thickness (CIMT)
2.5.1 Peran Pemeriksaan CIMT untuk Menilai Aterosklerosis
Proses lanjut dari aterosklerosis pada pembuluh darah arteri akan
menyebabkan penyempitan atau bahkan oklusi total pada pembuluh darah
tersebut. Metode penilaian aterosklerosis dibagi menjadi dua jenis pemeriksaan
yaitu metode invasif dan non-invasif. Angiografi merupakan metode invasif dan
standar baku emas untuk mengetahui adanya penyempitan atau oklusi pada
pembuluh darah arteri spesifik. Namun, pemeriksaan ini terkadang sulit untuk
untuk menilai adanya aterosklerosis pada pembuluh darah arteri yakni dengan
menggunakan pendekatan non-invasif. Penilaian aterosklerosis dengan metode
non-invasiv antara lain dengan cara menilai disfungsi endotel, ketebalan dinding
arteri, kekakuan arteri serta parameter aliran darah. Penilaian tersebut antara lain
dengan Carotid intima media thickness (CIMT), Flow mediated dilatation (FMD),
pulse wave velocity (PWV), ankle brachial index (ABI). Guideline Screening for
Heart Attack Prevention and Education (SHAPE) memasukkan dua jenis
pemeriksaan non-invasif yang dapat digunakan untuk menilai aterosklerosis yaitu
dengan pengukuran Carotid Intima-Media Thickness (CIMT) menggunakan
ultrasonografi B-Mode pada arteri karotis dan penghitungan skor kalsium arteri
koroner/Coronary Artery Calcium Score (CACS) dengan menggunakan modalitas
Computed Tomography (Morteza, et al., 2006; Holewijn & Heijer, 2010).
Pemeriksaan skor kalsium koroner merupakan penilaian keberadaan dan
luas kalsium koroner yang menyatakan adanya kalsifikasi pada pembuluh darah
koroner. Kalsifikasi koroner didefinisikan sebagai lesi tebal yang mengandung
fokus kalsium pada arteri koroner > 130 Hounsfield Units (HU) dengan area ≥ 3
piksel. Kalsifikasi vaskular memang telah lama diketahui berhubungan dengan
aterosklerosis. Dari konferensi Bethesda dinyatakan bahwa pemeriksaan kalsium
koroner dengan Computed Tomography merupakan metode yang akurat dalam
mendeteksi aterosklerosis secara dini pada saat ini. Namun, kekurangan dari
pemeriksaan skor kalsium koroner yaitu memerlukan ketersediaan alat canggih
dengan biaya yang mahal serta adanya pajanan radiasi dalam pemeriksaannya
Pemeriksaan CIMT merupakan metode non-invasif yang telah diakui
cukup baik dalam menilai proses aterosklerosis pada arteri karotis dengan
menggunakan ultrasonografi B-Mode resolusi tinggi. Pemeriksaan ini dapat
digunakan sebagai penanda perubahan struktur dinding arteri karotis. Peningkatan
nilai CIMT menunjukkan progresifitas proses aterosklerosis. Pemeriksaan CIMT
merupakan pemeriksaan yang relatif aman tanpa pajanan radiasi, cepat, mudah
dikerjakan, dan lebih murah dibandingkan skor kalsium koroner dalam menilai
aterosklerosis. Pemeriksaan ini dapat menilai aterosklerosis subklinis sebelum
terjadinya aterosklerosis yang signifikan serta dapat mengidentifikasi keberadaan
plak aterosklerosis. Pemeriksaan CIMT dapat melihat efek kumulatif dari
berbagai faktor risiko aterosklerosis yang terdapat pada individu dan merupakan
prediktor independen terhadap risiko kejadian kardiovaskular di waktu yang akan
datang. Data prospektif dari beberapa studi mendukung peningkatan nilai CIMT
berhubungan dengan peningkatan risiko kardiovaskular baik pada penderita yang
simptomatis maupun pada individu yang asimptomatis (Devine, et al., 2006;
Lester, et al., 2009; Cobble & Bale, 2010;Perk, et al., 2012).
Pemeriksaan ultrasonografi arteri karotis mengikuti suatu protokol
skrining dari penelitian epidemiologi besar yang melaporkan nilai CIMT dalam
persentil berdasarkan usia, jenis kelamin, dan ras seperti penelitian
Atherosclerotic Risk in the Community (ARIC) atau penelitian lainnya. Terdapat
perbedaan definisi nilai CIMT abnormal pada beberapa studi. Beberapa studi
menggunakan nilai CIMT abnormal yaitu lebih persentil 75. Sementara ada studi
yang lain yang menggunakan definisi nilai CIMT abnormal yaitu > 1 SD dari nilai
mm atau ≥ 1 mm. American Society of Ekokardiografi (ASE) merekomendasikan
nilai abnormal CIMT yaitu lebih besar dari persentil 75 untuk usia, jenis kelamin
dan etnis. Interpretasi nilai CIMT dengan faktor risiko kardiovaskular berdasarkan
konsensus ASE 2008 yaitu: 1) high risk dan indikasi untuk peningkatan risiko
penyakit kardiovaskular jika CIMT ≥ 75th persentil, 2) average risk dan indikasi
untuk tidak ada perubahan risiko penyakit kardiovaskular jika CIMT 25th sampai
75th persentil, 3) lower risk jika CIMT ≤ 25th persentil. Sampai saat ini tidak ada
konsensus yang menetapkan nilai cut-off peningkatan CIMT yang berkorelasi
dengan kejadian kardiovaskular sehingga ada dua pendekatan yang digunakan
yakni: 1) pendekatan konservatif, dimana CIMT > 0.9 mm ditetapkan sebagai
indikator peningkatan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik, 2) pendekatan
berdasarkan nilai rujukan, yaitu menggunakan nilai rujukan berdasarkan usia dan
jenis kelamin serta menetapkan persentil 75th sebagai nilai berisiko (cut-off point)
(Howard, et al., 1993; Chambless, et al., 1997; Stein, et al., 2008; Rodrigues,
2014).
2.5.2 Metode Pemeriksaan CIMT dan Interpretasi Data
Pemeriksaan CIMT menggunakan peralatan standar yaitu ultrasonografi
B-Mode dengan transduser ultrasonografi linear > 7 MHz, dengan kedalaman
fokus kira-kira 30 - 40 mm, frame rate > 15 Hz. Pengukuran CIMT lebih dipilih
pada dinding jauh (far wall) dari arteri karotis komunis. Nilai dari dinding dekat
(near wall) bergantung pada pengaturan gain dan kurang dipercaya. Lokasi yang
dipilih untuk pengukuran CIMT yaitu distal 1 cm dari tiap arteri karotis komunis
yang optimal serta dua sudut yang saling melengkapi (anterior, lateral, dan
posterior). Gambaran longitudinal yang benar secara simultan menunjukkan dua
garis sejajar/double line pada dinding dekat dan jauh dari arteri karotis komunis
(double line sign). Garis yang pertama menunjukkan permukaan lumen – intima,
sedangkan garis kedua menunjukkan permukaan tunika media – adventitia.
Pengukuran CIMT dikerjakan dengan melakukan tracing kedua garis ini pada
dinding jauh menggunakan teknik leading edge to leading edge, dengan segmen
arteri karotis komunis yang diukur adalah sepanjang 1 cm (Gambar 2.5) (Stein, et
al., 2008; Touboul, et al., 2012; Rodrigues, 2014).
Gambar 2.5 Gambaran Double line dan cara pengukuran CIMT (Diadaptasi dari Stein, et al., 2008)
2.6 Penilaian Risiko Penyakit Kardivaskular
Penyakit kardiovaskular hampir selalu berhubungan dengan satu atau lebih
karakteristik sifat atau atribut pada individu (seperti usia, jenis kelamin, dan
riwayat individu), kebiasaan maupun paparan pada individu yang secara statistika
kardiovaskular yang disebut faktor risiko penyakit kardiovaskular. American
Heart Association (AHA) memaparkan beberapa faktor risiko mayor yang
diketahui berhubungan dengan penyakit kardiovaskular yaitu hipertensi, diabetes
melitus, peningkatan kolesterol total dan LDL, merokok, serta usia lanjut. Selain
faktor-faktor risiko mayor tersebut terdapat beberapa faktor risiko lain yang
diketahui berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular yakni
obesitas, sindroma metabolik, inaktivitas fisik, riwayat keluarga dengan PJK
prematur, peningkatan trigliserida, small-LDL, homosistein, lipoprotein(a),
fibrinogen, dan C-Reactive Protein (CRP). Beberapa faktor risiko tersebut
khususnya faktor-faktor risiko yang dipengaruhi gaya hidup merupakan kondisi
yang dapat dimodifikasi untuk menurunkan risiko terjadinya penyakit
kardiovaskular di kemudian hari yaitu merokok, inaktivitas fisik, dan obesitas.
Selain itu, hipertensi, diabetes melitus, dan dislipidemia termasuk kelompok
faktor-faktor risiko yang dapat dikoreksi dengan modifikasi gaya hidup serta
terapi farmakologis yang adekuat. Sedangkan usia lanjut, jenis kelamin laki-laki,
dan riwayat keluarga dengan PJK prematur termasuk faktor-faktor risiko yang
tidak dapat dimodifikasi (Greenland, et al., 2010).
Aterosklerosis yang menjadi dasar utama penyakit kardiovaskular
merupakan suatu proses inflamasi kronis progresif dengan masa laten yang
panjang sebelum bermanifestasi sebagai penyakit kardiovaskular. Keberadaan
berbagai faktor risiko aterosklerosis merupakan hal yang memperberat dan
mempercepat proses inflamasi yang mendasari proses aterosklerosis untuk
bermanifestasi sebagai penyakit kardiovaskular, sehingga identifikasi dan
merupakan kunci utama pencegahan penyakit kardiovaskular (Yusuf, et al., 2004;
Greenland, et al., 2010).
Penilaian tingkat risiko penyakit kardiovaskular pada individu yang
berdasar pada keberadaan faktor-faktor risiko kardiovaskular dalam berbagai
model stratifikasi risiko telah banyak berkembang. Framingham Heart Study
merupakan studi penting dalam bidang kardiologi preventif yang menghasilkan
konsep dalam penilaian risiko serta prediksi penyakit jantung koroner pada
individu asimtomaktik. Cara perhitungan dibuat agar memudahkan penggunanya
dengan model kalkulator faktor risiko dan menghasilkan nilai atau skor tertentu
dan angka persentasi prediksi kejadian penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun
yang dikenal dengan Framingham Risk Score (Greenland, et al., 2010).
Beberapa model stratifikasi risiko yang sering digunakan adalah
Framingham risk score (FRS) dari Amerika Serikat dan Systematic Coronary Risk
Evaluation (SCORE) dari Eropa. Selain itu, skor-skor risiko lain seperti
Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) score, WHO score, Reynolds
score, yang menggunakan beragam faktor risiko kardiovaskular tradisional juga
dapat dipakai untuk penilaian risiko pada semua individu dewasa yang
asimptomatis tanpa riwayat PJK. Skor-skor ini berguna untuk melakukan
penilaian faktor risiko kedalam suatu perkiraan kuantitatif sehingga dapat
digunakan untuk tujuan pencegahan penyakit kardiovaskular (Uthoff, et al.,
2010).
Model skor Framingham dianggap akurat untuk populasi tertentu antara
lain populasi Amerika, Australia, atau New Zealand. Namun dianggap kurang
mencoba mengkalibrasi skor-skor tersebut sehingga dapat diterapkan di
negaranya. Sharmini dkk dalam studinya menyebutkan skor prediksi FRS dan
SCORE dapat mengidentifikasi risiko kardiovaskular tinggi pada populasi orang
Malaysia (Eichler, et al., 2007; Selvarajah, et al., 2014).
Pada awalnya FHS hanya memprediksi kejadian PJK. Untuk memperbaiki
penilaian risiko penyakit kardiovaskular pada FHS awal yang hanya memprediksi
kejadian PJK, pada tahun 2008 FHS mengembangkan profil risiko penyakit
kardiovaskular yang baru dengan melibatkan 8491 peserta dari ketiga studi kohort
FHS. Algoritma FHS yang baru ini dikembangkan berdasarkan jumlah kejadian
kardiovaskular yang lebih besar, menyertakan faktor risiko kadar kolesterol HDL,
dan dapat digunakan untuk mengestimasi risiko absolut penyakit kardiovaskular.
Algoritma ini dapat digunakan para dokter khususnya dokter layanan primer
untuk menilai risiko seseorang mengalami kejadian penyakit kardiovaskular (PJK,
stroke, penyakit aorta dan arteri perifer, atau gagal jantung) dengan baik.
Penilaian multivariabel ini dapat digunakan untuk memperkirakan risiko absolut
penyakit kardiovaskular serta untuk menentukan tatalaksana faktor risiko.
Penilaian risiko global kardiovaskular dengan cara Framingham ini telah
digunakan secara luas baik pada laki-laki maupun perempuan dengan sejumlah
kelompok etnis, bahkan bisa dianggap sebagai standar baku untuk penilaian risiko
kardiovaskular. Guideline dari American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) 2010 memberikan kelas
rekomendasi IB bagi penggunaan Framingham Risk Score untuk penilaian risiko
kardiovaskular pada individu dengan faktor risiko aterosklerosis yang
beberapa kategori berdasarkan pada estimasi risiko terjadinya suatu kejadian
penyakit kardiovaskular dalam 10 tahun kedepan. Beberapa variabel risiko
tersebut berdasarkan Framingham General CVD risk score 2008 yaitu jenis
kelamin, umur, kolesterol total, kolesterol HDL, tekanan darah sistolik, terapi
terhadap hipertensi, status merokok, status diabetes. Framingham General CVD
risk score 2008 ini membagi individu dalam tiga kelompok risiko yaitu risiko
rendah (< 10%), risiko sedang (10% - 19%), dan risiko tinggi (≥ 20 %) (Kannel
BAB 3
KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Konseptual
Keterangan :
Gambar 3.1 Kerangka konseptual penelitian : Variabel tidak diteliti : Variabel yang diteliti
Kadar Lipoprotein(a) plasma pada pasien dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular
Aterosklerosis
Nilai Carotid Intima-Media Thickness
(CIMT)
Proses oksidasi Lp(a)
sekresi MCP-1, M-CSF, ICAM-1, VCAM-1, penghambatan sintesis NO, pembentukan foam cell, peningkatan proliferasi sel otot polos pada
tunika media
Arterial wall thickness
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual
Kadar Lipoprotein(a) plasma hampir seluruhnya ditentukan secara genetik
melalui pola autosomal dominan. Terdapat beberapa faktor yang terbukti dapat
meningkatkan kadar lipoprotein(a) plasma selain faktor genetik yaitu diet tinggi
asam lemak jenuh, paska olah raga berat, pemberian hormon pertumbuhan,
adanya kondisi inflamasi, dan gagal ginjal. Peran Lp(a) dalam proses
aterosklerosis terutama disebabkan kemiripan struktur Lp(a) yang menyerupai
LDL, sehingga menyebabkan Lp(a) juga bersifat aterogenik karena dapat
menimbulkan retensi di dinding arteri setelah mengalami oksidasi. Lp(a)
menyebabkan aterosklerosis melalui beberapa mekanisme yaitu: 1.)
penghambatan sintesis Nitric Oxide (NO) oleh sel endotel pembuluh darah. Lp(a)
menginduksi penurunan ekspresi dari inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS)
yang berperan dalam sintesis NO. NO mempunyai sifat anti aterogenik dengan
menghambat proliferasi limfosit T dan sel otot polos, adhesi neutrophil, aktifitas
trombosit, serta menurunkan permeabilitas endotel pembuluh darah; 2.)
peningkatan ekspresi molekul adhesi, adhesi leukosit dan aktivasi migrasi leukosit
ke tunika media. Lp(a) teroksidasi yang berada di lapisan sub-endotel pembuluh
darah berperan penting dalam perekrutan monosit yang telah berdiferensiasi
menjadi makrofag. Hal ini merupakan hasil dari sekresi molekul adhesi dari
endotel yang dirangsang oleh Lp(a) teroksidasi. Selanjutnya sel endotel dan sel
otot polos akan mensekresi faktor kemotaktik seperti Monocyte Chemoattractant
Protein-1 (MCP-1), faktor diferensiasi monosit Macrophage Colony-Stimulating
Factor (M-CSF), peningkatan molekul adhesi interselular yaitu Intercellular
(VCAM-1). Makrofag selain memfagositosis Lp(a) teroksidasi juga akan
mensekresikan bermacam-macam faktor seperti faktor pertumbuhan (growth
factor), faktor kemotaktik (chemotactic factor), sitokin, dan pro-oksidan yang
bertanggung jawab pada berlanjutnya proses aterosklerosis; 3.) menginduksi
makrofag untuk memproduksi interleukin-8 (IL-8). Sitokin IL-8 merupakan
sitokin proinflamasi dalam plak ateromatous dan dapat meningkatkan aktivitas
kemotaktik terhadap netrofil, limfosit T, sel otot polos, serta monosit. Makrofag
menghasilkan suatu enzim proteolitik (metalloproteinase) yang dapat
menyebabkan terjadinya rupture plak ateromatous; 4.) aktivasi pembentukan sel
busa (foam cell). Mekanisme retensi Lp(a) di dinding arteri yang dapat
menyebabkan proses aterosklerosis diduga karena interaksinya dengan
proteoglikan dari dinding arteri. Proteoglikan ini, terutama proteoglikan
kondroitin sulfat, dapat berinteraksi dengan lipoprotein yang mengandung
apolipoprotein B, terutama LDL dan Lp(a), tetapi tidak dengan HDL. Interaksi ini
menyebabkan Lp(a) terperangkap, kemudian termodifikasi dan difagositosis oleh
makrofag dan menyebabkan terbentuknya sel busa (foam cell). Biarpun beberapa
proses seperti fagositosis dan agregasi dapat menyebabkan pengambilan Lp(a)
oleh makrofag, namun faktor kunci dalam proses ini adalah oksidasi Lp(a) oleh
kondisi stress oksidatif; 5.) mengaktifkan proliferasi sel otot polos pada tunika
media pembuluh darah. Proses aterosklerosis akan menyebabkan peningkatan
ketebalan dinding arteri. Hal ini salah satunya dapat dinilai dengan mendeteksi
peningkatan ketebalan dinding arteri karotis dengan penilaian Carotid
3.3 Hipotesis Penelitian
Terdapat korelasi antara kadar lipoprotein(a) plasma dengan Carotid
Intima-Media Thickness (CIMT) pada penderita dengan risiko tinggi penyakit
kardiovaskular berdasarkan Framingham General Cardiovascular Disease risk
