1 BAB I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Posttraumatic stress disorder (PTSD) merupakan suatu gangguan ansietas pada individu yang telah mengalami stres dramatis (Wang et al., 2010; Han et al., 2013). Para penderita PTSD akan mengalami kilas balik terhadap pengalaman yang bersifat mengerikan dan bereaksi dengan menunjukkan ketakutan hebat dan perasaan tidak berdaya (Han et al., 2013). Gangguan ini memiliki lifetime rate sebesar 7,8% (Hart et al., 2008), disertai dengan gangguan fungsi harian, serta tingginya angka kejadian komorbiditas dan perilaku bunuh diri (Asnis et al., 2004).
Defisit kognitif dan disfungsi memori sering ditemukan pada kasus-kasus PTSD (Hart et al., 2008; Wang et al., 2010). Defisit tersebut berkaitan dengan gangguan pada hippocampus yang rentan terhadap stres (Han et al., 2013). Defek pada fungsi hippocampus diketahui sebagai salah satu penyebab dari PTSD. Pasien-pasien PTSD memiliki volume hippocampus yang secara bermakna lebih kecil daripada volume hippocampus pada orang normal (Shin et al., 2004).
Berbagai stresor yang menyebabkan distress dapat memicu terjadinya apoptosis pada hippocampus. Salah satu jalur apoptotik tersebut dimulai dengan terjadinya aktivasi respon protektif oleh retikulum endoplasma (RE) (Shiraishi et al., 2006). RE merupakan organel intraselular yang berperan penting dalam sintesis dan maturasi berbagai protein (protein membran maupun sekretorik), biogenesis lipid dan regulasi homeostasis Ca2+ (Logue et al., 2013). Gangguan pada fungsi penting ini
2 menyebabkan terjadinya stres RE dan aktivasi unfolded protein response (UPR) (Han et al., 2013).
UPR akan menginisiasi kaskade apoptotik jika stres RE bersifat eksesif atau berlangsung terlaIu lama (Williams dan Lipkin, 2006). Glucose-regulated protein 78 (GRP78) berperan dalam aktivasi UPR (Gorbatyuk dan Gorbatyuk, 2013). Molekul ini memiliki fungsi sebagai chaperone RE serta berperan dalam regulasi homeostasis Ca2+ (Han et al., 2013).
Selain sebagai ER chaperone, GRP78 merupakan regulator utama dari berbagai transducers stres RE. GRP78 berikatan dengan PERK, IRE1 dan ATF6, serta menghambat aktivasi transducers ini apabila sel-sel berada dalam kondisi yang tidak stres (Logue et al., 2013). Saat terjadi akumulasi unfolded proteins dan stres RE, transducers tersebut mengalami disasosiasi dengan GRP78 dan aktivasi untuk selanjutnya menjadi regulator dalam proses ekspresi stress-related genes (Pereira, 2013) dan apoptosis (Gorbatyuk dan Gorbatyuk, 2013). Berbagai penelitian telah mengungkap bahwa GRP78 bersifat anti-apoptotik dan neuroprotektif (Han et al., 2013).
GRP78 pada hippocampus diduga berperan dalam patogenesis PTSD. Penelitian yang dilakukan oleh Han et al. (2013) menemukan bahwa single-prolonged stress (SPS), suatu bentuk stres psikologis dan fisik yang berat, dapat menurunkan ekspresi GRP78 pada hippocampus hewan coba model PTSD, walaupun peran pasti dari GRP78 dalam gangguan ini belum diketahui. Protokol single-prolonged stress (SPS) sering digunakan untuk mempelajari PTSD karena
3 menimbulkan gangguan pada aksis hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA axis) seperti yang ditemukan pada penderita PTSD (Yamamoto et al., 2009).
Sertralin adalah obat lini pertama yang direkomendasikan oleh Food and Drug Agency (FDA) untuk PTSD (Asnis et al., 2004). Obat ini selain merupakan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), juga berperan sebagai antagonis sigma 1 receptor (Sig1R) (Ishima et al., 2009; Hindmarch dan Hashimoto, 2010). Sig1R berperan dalam mitigasi stres RE dan mengurangi defisit kognitif pada berbagai kelainan neuropsikiatrik (Hindmarch dan Hashimoto, 2010; van Waarde et al., 2011).
PTSD dan depresi merupakan komorbid yang sering ditemukan di klinik-klinik psikiatri (Oquendo et al., 2005). Stres RE diduga memiliki peran penting dalam patogenesis maupun patofisiologi pada kedua gangguan tersebut. Hal ini didukung temuan bahwa penderita PTSD sering mengalami depresi dan berisiko untuk melakukan tindakan bunuh diri (Asnis et al., 2004). Santra et al. (2012) melaporkan adanya percobaan bunuh diri pada pasien depresi unipolar yang mendapatkan terapi sertralin secara kronik. Hal ini memunculkan dugaan bahwa sertralin, melalui inhibisi terhadap Sig1R, dapat mengganggu proses mitigasi stres RE pada sistem saraf pusat, khususnya hippocampus. Menurut Andrus et al. (2012), gangguan pada hippocampus berperan sebagai salah satu faktor penyebab maupun konsekuensi dari depresi dan stres kronis. Pemberian SSRI, termasuk sertralin, diduga meningkatkan risiko bunuh diri, walaupun masih terdapat kontroversi apakah risiko tersebut bersifat riil (Santra et al., 2012).
Pemberian sertralin pada PTSD sejauh ini didasari berbagai penelitian yang lebih menekankan pada perannya sebagai agen pro-serotonergik, serta adanya
4 disfungsi serotonin pada PTSD (Murrough et al., 2011). Menurut Ravindran dan Stein (2009), disfungsi serotonin dalam PTSD hanya mampu menjelaskan PTSD secara parsial. Zoloft (mengandung bahan aktif sertralin hidroklorida), pada labelnya dengan jelas dicantumkan adanya peningkatan risiko terjadinya suicidality (ide dan perilaku bunuh diri) pada pemberian obat ini dan anjuran untuk melakukan pengawasan ketat terhadap pasien selama diberikan farmakoterapi sertralin (Food and Drug Administration, 2014). Berdasarkan temuan-temuan yang ada dan bahayanya peningkatan risiko suicidality yang dapat ditimbulkan dari pemberian sertralin pada pasien-pasien psikiatrik, khususnya PTSD, maka penting dilakukan studi lebih lanjut terhadap kemungkinan target dan mekanisme kerja lain dari sertralin pada PTSD.
Penelitian tentang dampak pemberian sertralin terhadap ekspresi protein terkait stres RE (ER stress-related protein), khususnya GRP78, pada model hewan dengan PTSD belum pernah dilakukan. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui mekanisme kerja sertralin pada model tikus PTSD yang diinduksi dengan SPS, terutama terkait dengan memori spasial (sebagai parameter surrogate dari terjadinya ER stress-related apoptosis pada hippocampus) dan ekspresi GRP78 pada hippocampus dari model hewan tersebut.
I.2. Perumusan Masalah
1. Apakah pemberian sertralin menurunkan memori spasial pada tikus (Rattus norvegicus) jantan galur Wistar yang diinduksi dengan SPS?
2. Apakah pemberian sertralin menurunkan ekspresi GRP78 pada hippocampus tikus (Rattus norvegicus) jantan galur Wistar yang diinduksi dengan SPS?
5 I.3. Tujuan Penelitian
Secara khusus, penelitian ini bertujuan untuk:
1. Mengetahui efek pemberian sertralin terhadap memori spasial tikus (Rattus norvegicus) jantan galur Wistar yang diinduksi dengan SPS.
2. Mengetahui efek pemberian sertralin terhadap ekspresi GRP78 pada hippocampus tikus (Rattus norvegicus) jantan galur Wistar yang diinduksi dengan SPS.
Secara umum, penelitian ini dilakukan untuk mengetahui efek dari pemberian sertralin terhadap memori tikus (Rattus norvegicus) jantan galur Wistar yang diinduksi dengan SPS, baik pada aspek fungsional maupun seluler.
I.4 Keaslian Penelitian
Penelitian-penelitian yang telah dilakukan tentang sertralin terkait ER stress-related protein, PTSD, dan hendaya kognitif, maupun tentang kaitan antara stres RE dan PTSD, yaitu:
1. Penelitian oleh Ishima et al. (2009) tentang perbandingan efek pemberian fluvoxamine dan sertralin terhadap fungsi kognitif mencit yang diinduksi phencyclidine (PCP). Pemberian PCP menyebabkan penurunan ekspresi Sig1R pada cortex frontalis dan hippocampus mencit. Pemberian fluvoxamine (suatu agonis Sig1R) memperbaiki defisit kognitif pada model hewan tersebut, namun efek yang serupa tidak ditemukan pada pemberian sertralin. 2. Penelitian oleh Han et al. (2013) tentang efek SPS terhadap jalur apoptotik
6 menginduksi perubahan kadar GRP78, caspase-12 dan Ca2+/CaM/CaMkIIα di dalam hippocampus tikus model PTSD. Temuan ini menunjukkan adanya peranan stres RE dalam apoptosis neuron di hippocampus pada model PTSD. Perbedaan penelitian yang akan dilakukan dengan penelitian-penelitian sebelumnya adalah adanya pemberian sertralin setelah dilakukan induksi ER stress-related apoptosis pada hippocampus hewan coba melalui SPS dan adanya pemeriksaan terhadap memori spasial hewan coba dengan menggunakan uji Morris water maze (MWM).
I.5. Manfaat Penelitian Bagi Peneliti
Penelitian ini diharapkan dapat meningkatkan pengetahuan peneliti terhadap berbagai hasil penelitian serta hipotesis atau teori terkini tentang SSRI, dan menambah keterampilan peneliti di bidang neuropsikofarmakologi eksperimental.
Bagi Ilmu Pengetahuan
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan tambahan informasi mengenai efek pemberian sertralin pada hewan model PTSD, dan menjadi dasar untuk penelitian-penelitian selanjutnya.
