Seminar Nasional Sains dan Teknologi (SENASTEK-2015), Kuta, Bali, INDONESIA, 29 – 30 Oktober 2015
PREDIKSI PARAMETER FARMAKOKINETIKA
ATENOLOL PADA MANUSIA DARI BERBAGAI SPESIES
SECARA
IN SILICO
L. P. Mirah Kusuma Dewi, Cokorda Istri Sri Arisanti, I Putu Yogi Budi Irawan , I M.A. Gelgel Wirasuta*
Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Udayana, Bukit Jimbaran, Badung
Corresponding author : mgelgel1@yahoo.de
P
PENDAHULUAN
Pengembangan penelitian pre-klinik berkaitan penetapan parameter farmakokinetika (PF) suatu senyawa obat baru seringkali
terkendala pemenuhan ethical-clearance terkait keamanannya untuk
penelitian pada manusia. Penyediaan data prediksi parameter
farmakokinetika in silico dapat digunakan untuk meminimalkan
kegagalan pengujian pada hewan uji berupa kematian hewan uji.
Selain itu data prediksi tersebut juga berguna untuk memprediksikan
keamanan pengujian jika dilakukan pada manusia saat administrasi senyawa uji dilakukan pada dosis tertentu ataupun penetapan dosis untuk senyawa obat baru pada desain uji klinik.
Untuk itu, dikembangkan prediksi parameter farmakokinetika
menggunakan atenolol yang merupakan salah satu obat golongan β
-bloker yang digunakan dalam terapi hipertensi, angina pectoris dan
infark miocardial sebagai model secara in silico.
METODE PENELITIAN
Data
Penelitian ini memanfaatkan data pubikasi farmakokinetika hewan dari beberapa spesies beserta data parameternya. Data
diperlukan meliputi model kadar plasma waktu intravena:
Cpiv(t)=DΣni=1αie-λit, beserta parameter klirens total (Cl), dosis
(D), volume distribusi steady-state (Vss), dan volume distribusi
terminal (Vβ).
Spesies Model PK Data Referensi
Publikasi Diturunkan
Tikus 3-kompartemen terbuka waktu pada jam ke 0,17; D dan Kadar
plasma-0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12
αi, λi, Vb,
Vss, Cl Mehvar1990et al.,
Kelinci 2-kompartemen terbuka D, λi, Vc, Vss, Cl, k12, k21, k10 αi, Vb Celardo1987et al.,
Anjing 3-kompartemen terbuka D, αi, λi, k10 Vb, Vss, Cl McAINSH and Holmes, 1983
Prosedur
Parameter farmakokinetika dari masing-masing spesies dibuatkan model antar-spesies menggunakan model alometri sederhana (SA)
dan alometri terkoreksi (CorA) seperti pada penelitian Bergh et al
(2011). Selanjutnya dilakukan prediksi parameter farmakokinetika
dengan metode SA, CorA, dan Wajima scale-up (Wajima et al., 2002;
Wajima et al., 2003). Prediksi farmakokinetika atenolol pada manusia
dilakukan dengan mengkonversi αi dan λi hewan menuju αi dan λi
manusia. Skema kerja umum diuraikan sebagai berikut.
Data farmakokinetika atenolol preklinik digunakan untuk memprediksi model PF antar-spesies menggunakan model SA dan CorA sebagai berikut.
Eksponen dari model SA dan CorA, beserta parameter farmakokinetika terprediksi pada manusia dimanfaatkan untuk membuat model dan memprediksi kadar plasma-waktu atenolol pada manusia dewasa.
0.001 0.01 0.1 1 10
0 5 10 15 20 25 30
K
adar
(µ
g
/mL)
Waktu (jam)
Konversi dari Cpiv(t) tikus (dosis 50 mg)
Dedrick-SA
Dedrick-CorA
Css-MRT-SA
Css-MRT-CorA
Css-MRT-Wajima
Referensi
0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10
0 5 10 15 20 25 30
K
adar
(µ
g
/mL)
Waktu (jam)
Konversi dari Cpiv(t) kelinci (dosis 50 mg)
Dedrick-SA
Dedrick-CorA
Css-MRT-SA
Css-MRT-CorA
Css-MRT-Wajima
Ref
0.01 0.1 1 10
0 5 10 15 20 25 30
K
adar
(µ
g
/mL)
Waktu (jam)
Konversi dari Cpiv(t) anjing (dosis 50 mg)
Dedrick-SA
Dedrick-CorA
Css-MRT-SA
Css-MRT-CorA
Css-MRT-Wajima
Ref
KESIMPULAN
Hasil evaluasi menunjukkan model Css-MRT-CorA yang menggunakan data atenolol dari anjing memiliki model yang paling mendekati manusia (WFE < 2). Hal ini juga didukung dari hasil evaluasi FE semua parameter dengan model ini memberikan FE < 2 yang mengindikasikan bahwa model prediksi ini mendekati model
pada manusia secara in vivo
REFERENSI
Bergh, A.V., Sinha, V., Gilissen, R., Straetemans
R., Wuyts, K., Morrison, D., Bijnens, L., and Mackie C. 2011. Prediction of Human
Oral Plasma Concentration-Time Profiles Using Preclinical Data. Clin
Pharmacokinet. Vol. 50(8): 505-517.
Wajima, T., Yano, Y., Fukumura, K., and Oguma, T. 2002. Prediction of Human Clearance from Animal Data and Molecular Structural Parameters using Multivariate Regression Analysis. J Pharm Sci. Vol. 91(12): 2489-2499.
Wajima, T., Yano, Y., Fukumura, K., and Oguma, T. 2003. Prediction of Human Pharmacokinetics from Animal Data and Molecular Structural Parameters using Multivariate Regression Analysis: Volume of Distribution at Steady-State. J Pharm Pharmacol. Vol. 55: 939-949.
Evaluasi
Akurasi hasil prediksi dari PF antar spesies hewan uji ke PF
manusia ditetapkan dengan menggunakan weighted fold error (WFE)
dan fold error (FE). Adapun kriteria FE dan WFE digunakan, yaitu
< 2, < 3, dan < 5
UCAPAN TERIMAKASIH
HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini didanai dari dana DIPA-PNBP FMIPA Universitas
