0
HUBUNGAN HIPERGLIKEMIA DENGAN AKTIVITAS
PROTEIN KINASE C
(PKC) PADA PENDERITA
DIABETES MELITUS TIPE 2
TESIS
Oleh :
CICA MARIA
BP : 1021212056
PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
3 b) Program Studi : S2 Ilmu Biomedik g)Fakultas : Kedokteran
c) No. BP : 1021212056 h) Tanggal Lulus : 27 April 2014 d) Predikat Lulus : i) i) IPK :
e) Lama Studi : Tahun j) Alamat : Perum KDA Parkit 9 No. 21 Batam Centre. Kota Batam
HUBUNGAN HIPERGLIKEMIA DENGAN AKTIVITAS PROTEIN KINASE C (PKC)
PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2
CICA MARIA
Latar Belakang: Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Diabetes Militus dibedakan atas DM tipe 1 dan DM tipe 2, pada DM tipe 2 selain kekurangan insulin juga disertai resistensi insulin. Diabetes mellitus merupakan masalah kesehatan di Indonesia dan di beberapa Negara berkembang, insidensi dan prevalensi DM Tipe 2 mencakup lebih dari 90% dari semua kasus diabetes di berbagai penjuru dunia. Berdasarkan studi terbaru, Indonesia telah memasuki epidemi DM Tipe 2. Perubahan gaya hidup dan urbanisasi merupakan penyebab penting masalah ini. Pada kondisi kadar glukosa darah yang tinggi > 400 mg/dl atau hiperglikemia mengakibatkan kerusakan mitokondria yang selanjutnya akan memicu timbulnya berbagai jenis Reactive Oxygen Species (ROS) yang dikenal dengan radikal bebas memicu terjadinya stress oksidatif yang akan berakibat buruk terhadap mitokondria dimana terjadi perubahan fungsi membrane mitokondria. Tujuan dalam penelitian ini adalah Mengetahui pengaruh hiperglikemia terhadap Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2.
Metode Penelitian: Desain dalam penelitian ini menggunakan desain Study Comparative dengan pendekatan
CrossetionalJumlah sampel dalam penelitian ini sebanyak 70 orang dibagi dalam dua kelompok, yaitu kelompok kontrol (Non DM) dan kelompok perlakuan (DM) masing-masing sebanyak 35 orang. Pemeriksaan kadar gula darah secara enzimatik. Pemeriksaan aktivitas Protein Kinase C (PKC) serum dengan mengunakan metode Enzyme Linked Essay (ELISA).
HasilPenelitan:diperoleh rata-rata kadar HbA1c pada penderita DMT 2 sebesar 8,98±1,66(%), gula darah puasa pada pasien DM tipe 2 rata-rata 147 ± 14,57 mg/dl sedangkan non DM 74,02 ± 7,84 mg/dl. Rata-rata aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita DM tipe 2 sebesar 0,54 ± 0,48ng/mL sedangkan non DM rata-rata 0,30 ± 0,22 ng/mL terjadi peningkatan 1,8 kali lipat pada penderita DM tipe 2 dibandingkan non DM dengan nilai p = 0,009< 0,05. Hasil analisis diperoleh nilai korelasi lemah yaitu r = 0,290 antara kadar gula darah puasa dengan aktivitas Protein Kinase C (PKC), nilai p value =0,016< 0,005.
Kesimpulan: Terdapat hubungan hiperglikemia dengan aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita DM Tipe 2.
Kata Kunci: Hiperglikemia,Protein Kinase C (PKC), Diabetes Melitus Tipe 2
Tesis ini telah dipertahankan di depan sidang penguji dan dinyatakan lulus pada tanggal 27April 2014. Abstrak telah di setujui oleh penguji.
Ketua Program Studi : Prof. Dr. dr. Delmi Sulastri, MS,SpGK
Nama Tanda Tangan Alumnus telah mendaftar ke Program Pascasarjana/ Universitas dan mendapat No. Alumnus
Petugas Pascasarjana / Universitas
No. Alumnus Pascasarjana Nama : TandaTangan :
4 KINASE C (PKC) PADA PENDERITA DIABETES MELITUS TIPE 2
ABSTRAK
Latar Belakang: Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Diabetes Militus dibedakan atas DM tipe 1 dan DM tipe 2, pada DM tipe 2 selain kekurangan insulin juga disertai resistensi insulin. Diabetes mellitus merupakan masalah kesehatan di Indonesia dan di beberapa Negara berkembang, insidensi dan prevalensi DM Tipe 2 mencakup lebih dari 90% dari semua kasus diabetes di berbagai penjuru dunia. Berdasarkan studi terbaru, Indonesia telah memasuki epidemi DM Tipe 2. Perubahan gaya hidup dan urbanisasi merupakan penyebab penting masalah ini. Pada kondisi kadar glukosa darah yang tinggi > 400 mg/dl atau hiperglikemia mengakibatkan kerusakan mitokondria yang selanjutnya akan memicu timbulnya berbagai jenis Reactive Oxygen Species (ROS) yang dikenal dengan radikal bebas memicu terjadinya stress oksidatif yang akan berakibat buruk terhadap mitokondria dimana terjadi perubahan fungsi membrane mitokondria. Tujuan dalam penelitian ini adalah Mengetahui pengaruh hiperglikemia terhadap Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2.
Metode Penelitian: Desain dalam penelitian ini menggunakan desain Study Comparative dengan pendekatan CrossetionalJumlah sampel dalam penelitian ini sebanyak 70 orang dibagi dalam dua kelompok, yaitu kelompok kontrol (Non DM) dan kelompok perlakuan (DM) masing-masing sebanyak 35 orang. Pemeriksaan kadar gula darah secara enzimatik. Pemeriksaan aktivitas Protein Kinase C (PKC) serum dengan mengunakan metode Enzyme Linked Essay (ELISA).
HasilPenelitan:diperoleh rata-rata kadar HbA1c pada penderita DMT 2 sebesar 8,98±1,66(%), gula darah puasa pada pasien DM tipe 2 rata-rata 147 ± 14,57 mg/dl sedangkan non DM 74,02 ± 7,84 mg/dl. Rata-rata aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita DM tipe 2 sebesar 0,54 ± 0,48ng/mL sedangkan non DM rata-rata 0,30 ± 0,22 ng/mL terjadi peningkatan 1,8 kali lipat pada penderita DM tipe 2 dibandingkan non DM dengan nilai p = 0,009< 0,05. Hasil analisis diperoleh nilai korelasi lemah yaitu r = 0,290 antara kadar gula darah puasa dengan aktivitas Protein Kinase C (PKC), nilai p value =0,016< 0,005.
Kesimpulan: Terdapat hubungan hiperglikemia dengan aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderitaDM Tipe 2.
16
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2010, Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya (PERKENI, 2011).
Diabetes melitus dapat dibedakan atas Diabetes Melitus tipe 1 (DM Tipe 1) atau Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) dan Diabetes Melitus tipe 2 (DM Tipe 2) atau Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus
(NIDDM). Pada Diabetes Melitus tipe 2 selain kekurangan insulin, juga disertai resistensi insulin yaitu adanya insulin tidak bisa mengatur kadar gula darah untuk keperluan tubuh secara optimal, sehingga ikut berperan terhadap peningkatan kadar gula darah. Diabetes Melitus tipe 2 biasanya muncul setelah umur 30 - 40 tahun, bahkan timbul pada umur 50 dan 60 tahun. Hasil penelitian menunjukkan tingkat kekerapan Diabetes Melitus tipe 1 sekitar 10 - 20% dan Diabetes Melitus tipe 2 adalah 80 - 90% dari seluruh penderita diabetes (Widowati, 2008).
Berbagai komplikasi diakibatkan oleh rendahnya kontrol diabetes, komplikasi tersebut antara lain berupa penyakit vaskular sistemik (percepatan
17
Diantara penyakit degeneratif, diabetes adalah salah satu diantara penyakit tidak menular yang akan meningkat jumlahnya dimasa yang akan datang, diabetes merupakan salah satu ancaman utama bagi kesehatan umat manusia pada abad 21. World Health Organization(WHO) membuat perkiraan bahwa pada tahun 2000 jumlah pengidap diabetes diatas umur 20 tahun berjumlah 150 juta orang dan dalam kurun waktu 25 tahun kemudian, pada tahun 2025, jumlah itu akan membengkak menjadi 300 juta orang (Sudoyo. et al, 2009). Berdasarkan WHO bahwa diabetes melitus termasuk salah satu pembunuh terbesar di Asia Tenggara dan Pasifik Barat. Menurut data WHO jumlah penderita diabetes di Indonesia menempati urutan ke-6 di dunia setelah India, China, Rusia, Jepang dan Brazil (Widowati, 2008).
18
menunjukkan sebaran prevalensi Diabetes Melitus tipe 2 antara 0,8% di Tanah Toraja, sampai 6,1% yang didapatkan di Manado.Menurut kriteria diagnostik PERKENI (Perkumpulan Endokrinologi Indonesia) 2011, seseorang dikatakan menderita diabetes jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma darah sewaktu > 200 mg/dl dan memiliki kadar
gula darah puasa ≥ 126 mg/dl dengan adanya keluhan klasik. Pada diabetes
melitus pasti tidak lepas dengan istilah hiperglikemia.
19
mitokondria yang selanjutnya akan memicu timbulnya berbagai jenis ROS (Reactive Oxygen Species) yang dikenal dengan radikal bebas.
Radikal bebas adalah senyawa yang mempunyai satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan maka elektron tersebut cenderung menarik elektron dari senyawa disekitarnya, dengan demikian radikal bebas ini sangat reaktif dan dapat menyerang lipid membran sel, protein, enzim dan
Deoxyribose Nucleid Acid (DNA) (Wiyono, 2003).Peningkatan glukosa secara endogen membuat mitokondria akan memproduksi Adenosin Triposfat
(ATP) dalam jumlah yang banyak untuk melakukan metabolisme glukosa. Dampak negatif dari kerja ini adalah peningkatan produksi super oksida (O2o) yang akan berubah menjadi hydrogen peroksida (H2O2) selanjutnya akan dikonversi menjadi H2O-O2 oleh enzim glutation peroksidase dan katalase bila O2o- diproduksi terus menerus, maka enzim ini akan bersifat antioksidan akan lumpuh. Keadaan ini akan menimbulkan gangguan yang disebut stres oksidatif (Halliwell and Gutteridge, 2004).
Stress oksidatif berakibat buruk terhadap mitokondria, dimana terjadi perubahan fungsi membran mitokondria. Hal ini dibuktikan oleh Russel et al., (2007), dimana pada kultur sel berasal dari neuron ganglion radiks dorsalis bila dipaparkan kadar gula yang tinggi akan menyebabkan perubahan pada mitokondria. Hasil yang didapat menunjukkan bahwa terdapat pembentukan ROS, pembengkakan mitokondria, perubahan permeabilitas mitokondria, menginduksi translokasi sitokrom C ke sitosol dan menginduksi kaspase tiga sehingga sel mengalami apoptosis.
20
Pemutusan rantai DNA akan mengaktifkan enzim Poli ADP - Ribose Poly merase (PARP) yang diduga menyebabkan kematian sel (Halliwell and Gutteridge, 2004). Aktivasi PARP akan menginbisi kerja enzim glyceraldehide-3-Phosfat dehydrogenase (GADPH), suatu enzim yang sangat penting dalam proses glikolisis intrasel. Gangguan proses glikolisis ini mengakibatkan proses glikosis mencari jalur hulu (upstream) yang abnormal yaitu polyol pathway, glikasi protein, hexosamin pathway dan aktivitas Protein Kinase C (PKC) jalur hulu yang abnormal ini berpotensi meningkatkan pembentukan ROS yang berlebihan, sehingga akan memperparah kerusakan mitokondria dan akan semakin meningkatkan aktivitas PARP dan akan semakin meningkatkan gula darah yang tak terkendali.
Keadaan hiperglikemia dapat meningkatkan Diacylglycerol (DAG) dan kenaikan DAG akan mengaktifkan aktivitas Protein Kinase C (PKC). Aktivitas PKC menyebabkan perubahan-perubahan fungsi sel vaskuler (Arsono, 2005). Peningkatan kadar glukosa dapat menghasilkan Reactive Oxygen Species(ROS) pada sel β melalui jalur autooksidasi glukosa, aktivasi
Protein Kinase C (PKC), pembentukan metilglioksal dan glikasi, metabolisme heksosamin, pembentukan sorbitol, dan fosvorilasi oksidatif
(Robertson, 2004).
21
glukosa menyebakan peningkatan DAG dan selanjutnya memicu aktivasi PKC. Pengaruh dari ekstraaktivasi berbeda dan merugikan fungsi vaskular dengan peningkatan permeabilitas vaskular. Aktivasi PKC diakibatkan dari pengaruh dari AGE, DAG dan stress oksidatif, Aktivasi PKC yang meningkat akan mengakibatkan kerusakan pembuluh darah mikrovaskular yang akan mengakibatkan timbulnya neovaskularisasi dari pembuluh darah yang juga berakibat pada kehilangan penglihatan (Piconi, 2010). Berdasarkan latar belakang diatas maka perlu dilakukan penelitian ini tentang hubungan hiperglikemia dengan aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada Diabetes Melitus tipe 2.
1.2Rumusan Masalah
1.2.1 Bagaimanakah aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2 dan non Diabetes Melitus?
1.2.2 Bagaimanakah perbedaan aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2 dan non Diabetes Melitus?
1.2.3 Apakah ada hubungan kadar glukosa darah puasa dengan aktivitas
Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2?
1.3Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
22
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2 dan non Diabetes Melitus.
2. Mengetahui perbedaan aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2 dan non Diabetes Melitus. 3. Mengetahui hubungan kadar gula darah dengan aktivitas Protein
Kinase C (PKC) pada pasien Diabetes Melitus tipe 2?
1.4 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat bagi : 1.4.1 Akademik
Meningkatkan pengetahuan tentang hubungan hiperglikemia dengan aktivitas Protein Kinase C (PKC) pada penderita Diabetes Melitus tipe 2 serta memberikan ide yang bermanfaat untuk penelitian selanjutnya.
1.4.2 Klinisi
Hasil penelitian ini dapat dimanfaatkan oleh para klinisi dalam penatalaksanaan pengobatan Diabetes Melitus tipe 2 di masa mendatang.
1.4.3 Masyarakat
