commit to user
PERBANDINGAN VALIDITAS NILAI PREDIKSI
MALONDIALDEHYDE DAN TROPONIN I TERHADAP
KONTRAKTILITAS MIOKARD
PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT
DENGAN ELEVASI SEGMEN ST
TESIS
Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat Magister Program Studi Kedokteran Keluarga
Minat utama : Ilmu Biomedik
Oleh :
SURYA PRABOWO NIM S501202054
PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2016
commit to user ii
PERBANDINGAN VALIDITAS NILAI PREDIKSI
MALONDIALDEHYDE DAN TROPONIN I TERHADAP
KONTRAKTILITAS MIOKARD
PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT
DENGAN ELEVASI SEGMEN ST
TESIS
Oleh :
SURYA PRABOWO
NIM S501202054
Telah disetujui oleh tim pembimbing
Jabatan Nama Tanda Tangan Tanggal
Pembimbing I dr. Niniek Purwaningtyas Sp. JP (K) FIHA Oktober 2016 NIP 195712291988032001
Pembimbing II Prof. dr. Bhisma Murti, MPH, M.Sc, PhD Oktober 2016
NIP. 195510211994121001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik
Prof. Dr. A. A. Subijanto, dr. MS NIP 194811071973101003
commit to user iii
PERBANDINGAN VALIDITAS NILAI PREDIKSI
MALONDIALDEHYDE DAN TROPONIN I TERHADAP
KONTRAKTILITAS MIOKARD
PADA PASIEN INFARK MIOKARD AKUT
DENGAN ELEVASI SEGMEN ST
TESIS
Oleh :
SURYA PRABOWO NIM S501202054
Telah disetujui oleh tim penguji
Jabatan Nama Tanda Tangan
Ketua Ari Natalia Probandari, dr, MPH, PhD
NIP 197512212005012001
Sejretaris Dr. Trisulo Wasyanto, dr, Sp. JP (K) FIHA
NIP. 195602081982111001
Anggota penguji Niniek Purwaningtyas, dr, Sp. JP (K) FIHA NIP 195712291988032001
Anggota penguji Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, PhD
NIP. 195510211994121001
Telah dipertahankan di depan penguji Dinyatakan telah memenuhi syarat
Pada tanggal 19 Oktober 2016
Direktur Program Pascasarjana Kepala Program Studi S2 Kedokteran Keluarga
Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M. Pd Prof. Dr. A. A. Subijanto, dr. MS NIP 196007271987021001 NIP 194811071973101003
commit to user iv
PERNYATAAN
Yang bertanda tangan dibawah ini, saya:
Nama : Surya Prabowo
NIM : S501202054
Program Studi : Kedokteran Keluarga
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis yang berjudul “Perbandingan Validitas Nilai Prediksi Malondialdehyde dan Troponin I Terhadap Kontraktilitas Miokard Pada Pasien Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST” adalah betul-betul karya saya sendiri dan belum pernah diajukan untuk memperoleh gelar akademik (magister) di suatu perguruan tinggi.
Sepanjang pengetahuan saya, dalam tesis ini tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam makalah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar yang saya peroleh dari tesis ini.
Surakarta, Oktober 2016 Yang membuat pernyataan
commit to user v
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas segala rahmat dan hidayah yang diberikan sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul “Perbandingan Validitas Nilai Prediksi Malondialdehyde dan Troponin I Terhadap Kontraktilitas Miokard Pada Pasien Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST”.
Penulis menyadari bahwa karya tulis ini jauh dari sempurna, maka penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun. Atas kesempatan, bantuan dan bimbingan yang diberikan kepada penulis, maka pada kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terimakasih sebesar-besarnya kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi selaku Rektor Universitas Sebelas Maret yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di UNS.
2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M. Pd. selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret yamg telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Pasca Sarjana UNS.
3. Prof. Dr. Hartono, dr, M. Si. selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret yamg telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan di Fakultas Kedokteran UNS.
4. Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr, M. S. selaku Kepala Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret yamg telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan dan menyelesaikan tesis ini.
5. Endang Agustinar, dr, M. Kes. selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi, Surakarta yang telah memberi kesempatan kepada penulis untuk menerapkan ilmu jantung dan pembuluh darah di RSUD Dr. Moewardi, Surakarta.
commit to user vi
6. Niniek Purwaningtyas, dr, Sp. JP (K), FIHA. selaku Kepala Program Studi Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret dan juga sebagai Pembimbing I atas segala bimbingan dan masukan yang diberikan kepada penulis selama masa pendidikan dan dalam menyelesaikan tesis ini.
7. Dr. Trisulo Wasyanto, dr, Sp. JP (K), FIHA selaku Kepala Kelompok Staf Medis Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler RSUD Dr. Moewardi, Surakarta dan juga sebagai Penguji II atas segala bimbingan dan masukan yang diberikan kepada penulis selama masa pendidikan dan dalam menyelesaikan tesis ini.
8. Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, PhD. selaku Pembimbing II atas segala bimbingan dan masukan yang diberikan kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
9. Ari Natalia Probandari, dr, MPH, PhD. selaku penguji I atas segala bimbingan dan masukan yang diberikan kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
10. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/RSUD. Dr. Moewardi, Surakarta; (alm) Prof. Dr. M. Fathoni, dr, Sp. JP (K), FIHA; Nugroho Hadisumarto, dr, Sp. JP (K), FIHA; M. Triadhy Nugraha, dr, Sp JP (K), FIHA; Aminan, dr, Sp. JP, FIHA; Heru Sulastomo, dr, Sp. JP (K). FIHA atas segala bimbingan dan masukan yang diberikan kepada penulis selama masa pendidikan dan dalam menyelesaikan tesis ini.
11. Keluarga penulis yang sangat penulis hormati dan sayangi, kedua orangtua penulis Bapak Rully Soeparto dan Ibu Megawaty, adik penulis Estining Ayu Pramushinta atas semua kasih sayang, doa dan dukungan yang tidak terhitung dan tiada henti diberikan kepada penulis sepanjang hayat penulis hingga penulis berhasil meraih pencapaian saat ini.
12. Prisca Priscilla, dr yang penulis hormati dan sayangi atas seluruh doa dan dukungan sepenuhnya tiada henti diberikan kepada penulis selama masa pendidikan hingga penulis berhasil meraih pencapaian saat ini.
commit to user vii
13. Senior-senior penulis Atik Mufidah, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, Isyana Miranti K, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, Real K Marsam, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, Tuko Srimulyo dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, Ahmad Yasa’, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, Habibie Arifianto, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, Dian Setiawan, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA atas seluruh perjuangannya sebagai angkatan awal pembuka jalan bagi PPDS Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FK UNS, serta atas seluruh bimbingan, motivasi dan pengalaman yang diberikan selama masa pendidikan penulis hingga terselesaikannya tesis ini. 14. Verry G S, dr, Sp. JP. M. Kes. FIHA, seluruh rekan-rekan seperjuangan di
KASKA, seluruh teknisi kardiovaskuler dan tim perawat gedung aster lantai 1-5 atas bantuan dan kerjasamanya hingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.
Surakarta, Oktober 2016 Penulis
commit to user viii ABSTRAK
Surya Prabowo, S501202066. 2016. Perbandingan Validitas Nilai Prediksi
Malondialdehyde dan Troponin I Terhadap Kontraktilitas Miokard Pada Pasien Infark Miokard Akut dengan Elevasi Segmen ST. Tesis, Pembimbing I : Niniek
Purwaningtyas, dr, Sp. JP (K), FIHA. Pembimbing II : Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, PhD. Program Studi Kedokteran Keluarga, Minat Utama Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta. Latar Belakang : Infark miokard akut merupakan suatu nekrosis miokard yang berkaitan dengan iskemia miokard akut sebagai akibat dari suatu aterosklerosis dimana insidennya semakin lama semakin meningkat. Stres oksidatif berkontribusi penting dalam aterosklerosis dimana kemudian akan berlanjut kepada proses peroksidase lemak dan menghasilkan produk sekunder berupa malondialdehyde. Peningkatan malondialdehyde pada infark miokard akut berakibat kepada penurunan kontraktilitas miokard sehingga meningkatkan resiko syok kardiogenik yang berakibat terjadinya peningkatan morbiditas dan mortalitas paska infark. Tujuan : Untuk mengetahui nilai prediksi, sensitivitas, spesifisitas dan resiko yang diakibatkan oleh peningkatan malondialdehyde dibandingkan dengan troponin i terhadap kontraktilitas miokard pada pasien infark miokard akut dengan elevasi segmen ST.
Metode : Jenis penelitian ini adalah kohort prospektif. 40 subyek infark miokard akut dengan elevasi segmen ST yang menjalani perawatan di Intensive
Cardiovascular Care Unit RSUD. DR. Moewardi, Surakarta, kemudian dilakukan
pemeriksaan malondialdehyde dan troponin i serta dilakukan pemeriksaan ekokardiografi. Analisis korelasi malondialdehyde dan troponin i terhadap kontraktilitas miokard menggunakan uji pearsons. Analisis regresi logistik untuk menganalisis pengaruh malondialdehyde dan troponin i terhadap derajat keparahan kontraktilitas miokard. Sedangkan kurva ROC digunakan untuk untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas masing-masing variabel independen terhadap kontraktilitas miokard.
Hasil : Didapatkan korelasi negatif yang kuat antara malondialdehyde dengan kontraktilitas miokard (β = -14,23; CI 95% -19,27 - -9,20; p < 0,001). Sedangkan
troponin i memiliki korelasi yang lemah dengan kontraktilitas miokard (β = 0,19;
CI 95% -0,16 – 0,54; p = 0,273). pada nilai MDA > 1,92 µmol/L berpotensi menurunkan kontraktilitas miokard sebesar 27,28 kali lipat (OR 27,28; CI 95% 1,92-386,78; p = 0,015). MDA memiliki sensitivitas 75,6% dan spesifisitas 74,6%, pada nilai 1,92 µmol/L, sedangkan troponin i memiliki sensitivitas 57,7% dan spesifisitas 57,1%, pada nilai 2,58 µg/L.
Kesimpulan : Peningkatan malondialdehyde dapat memprediksi penurunan kontraktilitas miokard lebih baik bila dibandingkan dengan troponin i pada pasien infark miokard akut dengan elevasi segmen ST.
commit to user ix ABSTRACT
Surya Prabowo, S501202066. 2016. Validity Comparison of Malondialdehyde
and Troponin I Predictive Value Towards Myocardial Contractility on ST Elevation Myocardial Infarction Patients.
Thesis, 1st Supervisor : Niniek Purwaningtyas, dr, Sp. JP (K), FIHA. 2nd Supervisor : Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, PhD. Family Medicine Master Program, Post Graduate Program of Sebelas Maret University of Surakarta.
Background : Acute myocardial infarction is a myocardial necrosis related to acute myocardial ischemia as a result of atherosclerosis which the incidence keeps increasing over time. Oxidative stress contributes in atherosclerosis and it will continue to a process called lipid peroxidation which will produce malondialdehyde as it secondary product. The increasing of malondialdehyde in acute myocardial infarction further more will decrease myocardial contractility, increasing risk for cardiogenic shock and also morbidity and mortality post infarction as a result. Objective : To figure out predictive value, sensitivity, specificity and risk due to increasing of malondialdehyde compare to troponin i towards myocardial contractility on ST elevation myocardial infarction patients.
Methods : It was a prospective cohort design. 40 subjects with ST elevation myocardial infarction underwent hospitalization at Intensive Cardiovascular Care
Unit RSUD. DR. Moewardi, Surakarta and did malondialdehyde and troponin i
laboratory examination, also did echocardiography examination. Correlation analysis of malondialdehyde and troponin i towards myocardial contractility using pearsons test. Logistic regression analysis used to analyzed the influence of malondialdehyde and troponin i related to myocardial contractility severity. ROC curves use to figure out sensitivity and specificity of each independent variables towards myocardial contractility.
Results : There is a strong negative correlation between malondialdehyde and myocardial contractility (β = -14,23; CI 95% -19,27 - -9,20; p < 0,001). But nevertheless there was a weak correlation between troponin i and myocardial contractility (β = 0,19; CI 95% -0,16 – 0,54; p = 0,273). The increasing of MDA > 1,92 µmol/L potentially decrease myocardial contractility by 27,28 folds in acute myocardial infarction patients (OR 27,28; CI 95% 1,92-386,78; p = 0,015). MDA has 75,6% sensitivity and 74,6% specificity, at 1,92 µmol/L, meanwhile troponin i has 57,7% sensitivity and 57,1% specificity, at 2,58 µg/L.
Conclussions : Malondialdehyde increment could predict myocardial contractility decrement better than troponin i on ST elevation myocardial infarction patients. Keywords : Acute myocardial infarction, malondialdehyde, myocardial contractility.
commit to user x
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN PEMBIMBING ... ii
LEMBAR PENGESAHAN TESIS ... iii
PERNYATAAN ORISINALITAS ... iv
KATA PENGANTAR ... v
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR SINGKATAN ... xv
BAB 1. PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang Masalah ... 1
1.2. Rumusan Masalah ... 3
1.3. Tujuan ... 4
1.4. Manfaat ... 4
1.4.1. Manfaat Teoritik ... 4
1.4.2. Manfaat Praktis ... 4
BAB 2. KAJIAN TEORI ... 5
2.1. Infark Miokard Akut ... 5
2.1.1. Definisi, diagnosis, klasifikasi dan faktor resiko ... 5
2.1.2. Patogenesis infark miokard akut ... 7
2.2. Malondialdehyde ... 11
2.2.1. Stres oksidatif dan malondialdehyde ... 11
2.2.2. Malondialdehyde pada infark miokard akut ... 20
2.3. Penelitian yang relevan ... 27
2.4. Kerangka pikir ... 31
commit to user xi
BAB 3. METODE PENELITIAN ... 33
3.1. Tempat dan waktu penelitian ... 33
3.2. Jenis penelitian ... 33
3.3. Populasi dan sampel ... 33
3.3.1. Populasi sumber ... 33 3.3.2. Populasi sasaran ... 33 3.3.2.1. Kriteria inklusi ... 34 3.3.2.2. Kriteria ekslusi ... 34 3.3.3. Sampel ... 34 3.3.4. Besar sampel ... 34
3.4. Variabel dan definisi operasional ... 35
3.4.1. Variabel penelitian ... 35
3.4.1.1. Variabel bebas ... 35
3.4.1.2. Variabel terikat ... 35
3.4.2. Definisi operasional ... 35
3.4.2.1. Infark miokard akut ... 35
3.4.2.2. Malondialdehyde ... 37
3.4.2.3. Troponin I ... 37
3.4.2.4. Kontraktilitas miokard ... 38
3.5. Instrumen penelitian ... 38
3.5.1. Pengambilan data ekokardiografi ... 38
3.5.2. Pengambilan darah dan penanganan spesimen ... 38
3.5.2.1. Teknik pengambilan darah ... 38
3.5.2.2. Teknik pemeriksaan ... 39
3.6. Analisis statistik ... 39
3.7. Alur penelitian ... 40
BAB 4. HASIL PENELITIAN dan PEMBAHASAN ... 41
4.1. Hasil Penelitian ... 41
4.1.1. Karakteristik subyek penelitian ... 41
commit to user xii
4.1.3. Analisis sensitivitas dan spesifisitas malondialdehyde ... 44
4.1.4. Uji regresi logistik ... 47
4.1.5. Uji perbandingan ... 47 4.1.6. Uji multivariat ... 48 4.2. Pembahasan ... 49 4.3. Keterbatasan penelitian ... 52 BAB 5. PENUTUP ... 54 5.1. Kesimpulan ... 54 5.2. Implikasi ... 54 5.3. Saran ... 54 DAFTAR PUSTAKA ... 56 LAMPIRAN ... 64
commit to user xiii
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Tipe-tipe ROS, sumber sintesis dan kerusakan yang diakibatkan
oleh produksi ROS ... 13
Tabel 2 Korelasi antara biomarker dengan karakteristik pasien ... 29
Tabel 3 Perbedaan kadar MDA diantara grup IMA ... 30
Tabel 4 Jadwal penelitian ... 33
Tabel 5 Karakteristik subyek penelitian ... 42
Tabel 6 Hasil analisis regresi linear hubungan antara malondialdehyde dengan kontraktilitas miokard pada pasien IMA dengan elevasi segmen ST ... .43
Tabel 7 Hasil analisis regresi linear hubungan antara troponin i dengan kontraktilitas miokard pada pasien IMA dengan elevasi segmen ST ... .44
Tabel 8 Hasil analisis regresi logistik hubungan antara malondialdehyde dan troponin i dengan kontraktilitas miokard pada pasien IMA dengan elevasi segmen ST ... 47
Tabel 9 Uji beda beberapa variabel antara kelompok MDA < 1,92 µmol/L dan MDA > 1,92 µmol/L ... 48
Tabel 10 Uji multivariat MDA > 1,92 µmol/L dan hipertensi terhadap fraksi ejeksi ... 49
commit to user xiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Perbedaan antara infark miokard tipe 1 dan 2 berdasarkan
kondisi arteri koroner ... 7
Gambar 2 Patogenesis aterosklerosis ... 9
Gambar 3 Terjadinya trombosis koroner pada plak aterosklerosis ... 10
Gambar 4 Infark miokard akut dengan ST-elevasi dan tanpa ST-elevasi ... 11
Gambar 5 Sumber dan respon-respon seluler terhadap ROS ... 13
Gambar 6 ROS menginduksi kerusakan oksidatif ... 14
Gambar 7 Klasifikasi mekanisme pertahanan seluler antioksidan ... 16
Gambar 8 Reaksi Fenton dan Haber-Weiss ... 17
Gambar 9 Proses peroksidase lemak ... 19
Gambar 10 Proses enzimatik dan non enzimatik MDA ... 22
Gambar 11 Kemungkinan mekanisme dari modifikasi oksidatif LDL ... 26
Gambar 12 Serum GSH dan MDA pada subjek kontrol dan subjek IMA ... 28
Gambar 13 Besar sampel kohort prospektif menggunakan OpenEpi Versi 3.0.1 ... 35
Gambar 14 Alur penelitian ... 40
Gambar 15 Kurva ROC sensitivitas malondialdehyde sebagai prediktor kontraktilitas miokard ... 44
Gambar 16 Titik potong optimal nilai malondialdehyde ... 45
Gambar 17 Kurva ROC sensitivitas troponin i sebagai prediktor kontraktilitas miokard ... 46
commit to user xv
DAFTAR SINGKATAN
4-HNE : 4-Hydroxymonenale
AHA : American Heart Association AST : Aspartate Aminotransferase CAT : Catalase
CD 36 : Cluster of Differentiation 36 Ch : Cholesterol
CK : Creatine Kinase CKMB : Creatine Kinase-MB DNA : Deoxyribonucleic Acid EKG : Elektrokardiografi ER : Endoplasmic Reticulum
ESC : European Society of Cardiology FAK : Focal Adhesion Kinase
GCMS : Gas Chromatography Mass Spectometry GPX : Glutathione Peroxidase
GSH : Glutathione
GSSG : Oxidized Glutathione HDL : High Density Lipoprotein IMA : Infark Miokard Akut LBBB : Left Bundle Branch Block
LCMS : Liquid Chromatography Mass Spectometry LDH : Lactate Dehydrogenase
LDL : Low-Density Lipoprotein MAP : Mitogen Activated Protein MAPK : MAP Kinase
MCP 1 : Monocyte Chemotractant Protein-1 MDA : Malondialdehyde
MKK : MAP Kinase Kinase
commit to user xvi MMP : Matrix Metalloproteinase MyD88 : Myeloid Differentiation 88
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phospatase Oxidase NFkB : Nuclear Factor Kappa Beta
NSTEMI : Non ST-Elevation Myocardial Infarction OAINS : Obat Anti Inflamasi Non Steroid
OxLDL : Oxidized Low-Density Lipoprotein PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1 PGH2 : Prostaglandin H2
PJK : Penyakit Jantung Koroner PL : Phospolipid
PUFA : Polyunsaturated Fatty Acid ROS : Reactive Oxygen Species SKA : Sindroma Koroner Akut SOD : Superoxide Dismutase
STAT-1 : Signal Transducer and Activator of Transcription-1 STEMI : ST-Elevation Myocardial Infarction
TBA : Tiobarbituric Acid TDS : Tekanan Darah Sistolik TLR : Toll Like Receptor
tPA : Tissue Plasminogen Activator VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule 1
commit to user xvii
