MULTI SISTEM HISTIOSITOSIS SEL LANGERHANS PADA ANAK LAKI- LAKI USIA 2 TAHUN
Budi Eko Prasetyorini, Fatimah Fitriani, Endra Yustin Elistasari, Prasetyadi Mawardi, Muhammad Riza
Bagian/KSM Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, RSUD Dr. Moewardi, Surakarta, Indonesia
Email: [email protected], [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]
Abstrak
Histiositosis sel Langerhans (HSL) adalah kelainan langka yang ditandai dengan akumulasi dan proliferasi sel dendritik (sel langerhans). Insidensi terjadi 2-9 kasus dari 1.000.000 anak per tahun, rata-rata kasus terjadi pada anak berusia kurang dari 3 tahun. Kulit sebagai organ kedua yang paling banyak terlibat memberikan manifestasi klinis berupa krusta atau papul bersisik. Insidensi HSL cukup langka, tanda dan gejala yang bervariasi menyebabkan sulitnya mendiagnosis dalam waktu singkat. Seorang anak laki-laki usia 2 tahun datang dengan keluhan bintil kemerahan pada area kepala. Bintil kemerahan bertambah berat dan semakin meluas hingga bagian badan. Pemeriksaan fisik terdapat papul bersisik berwarna merah kecoklatan pada area kulit kepala, dahi, belakang telinga, leher dan trunkus.
Pemeriksaan histopatologi menunjukan epidermis sebagian tersusun intak, dermis dengan sebukan sel histiosit, sel plasma, eosinofil, kesan sel mast dan leukosit PMN. Pemeriksaan imunohistokimia CD117 ditemukan sel langerhans pada sebagian sel dan ditemukan sel langerhans dengan pewarnaan CD117, CD-1a dan IHC S-100 dari trunkus anterior. Diagnosis HSL ditegakkan berdasarkan temuan histopatologi pada dermis terdapat sebukan sel histiosit dan imunohistokimia ditemukan sel langerhans. Pasien mendapat terapi sistemik berupa kemoterapi dan terapi topikal pada lesi kulit krim dengan krim mometason dan salep gentamisin pada area erosi. Pengamatan pada hari ke 30 perawatan pasien menunjukan perbaikan sistemik dan lesi kulit. HSL merupakan kasus jarang. Pemeriksaan biopsi histopatologi dapat menegakkan diagnosis definitif dengan ditemukannya morfologi sel langerhans atau granula Birbeck yang dikonfirmasi pemeriksaan immunofluoresen protein S100 positif, antigen CD1a atau langerin immuhistokimia dengan menggunakan mikroskop elektron. Berdasarkan keterlibatan organ HSL diklasifikasikan menjadi single sistem HSL dan multi sistem HSL. Tatalaksana bergantung pada kriteria klasifikasi HSL. Multi sistem HSL memiliki prognosis buruk karena keterlibatan organ berisiko dan regresi spontan jarang terjadi
Kata Kunci: anak; histiositosis sel Langerhans; kasus jarang
Abstract
Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare disorder characterized by the accumulation and proliferation of dendritic cells (Langerhans cells). The incidence occurs 2-9 cases out of 1,000,000 children per year, the average case occurs in children aged less than 3 years. The skin, as the second most involved organ, presents clinical manifestations in the form of crusts or scaly papules. The incidence of LCH is quite rare, with a variety of signs and symptoms making it difficult to diagnose in a short time. A boy aged 2 year presents with a red rash on the head area. Reddish nodules gain weight and expand to parts of the body.
Physical examination revealed red-brown scaly papules on the scalp, forehead, behind the ears, neck and trunk. Histopathological examination showed that the epidermis was partially composed of intact, dermis with histiocyte cells, plasma cells, eosinophils, mast cell impression and PMN leukocytes. Immunohistochemical examination CD117 found Langerhans cells in some cells and found Langerhans cells with CD117, CD-1a and IHC S-100 staining from the anterior trunk. The diagnosis of HSL was based on histopathological findings in the dermis where there was a histiocyte cell and immunohistochemical found Langerhans cells. The patient received systemic therapy in the form of chemotherapy and topical therapy on skin lesions mometasone cream and gentamicin ointment on the erosion area.
Observation on day 30 of patient care showed improvement of systemic and skin lesions. LCH is a rare case. Histopathological biopsy can make a definitive diagnosis by finding the morphology of Langerhans cells or Birbeck granules, which is confirmed by positive immunofluorescent examination of S100 protein, CD1a antigen or immuhistochemical langerin using an electron microscope. Based on the involvement of the HSL organs are classified into single LCH systems and multiple LCH systems. Management depends on the LCH classification criteria.
Multi system LCH has a poor prognosis because organ involvement is at risk and spontaneous regression is rare.
Keywords: children; langerhans cell histiocytosis; rare cases Pendahuluan
Histiositosis sel Langerhans (HSL) atau histiocytosis X, eosinophilic granuloma, letterer siwe disease, hand schuller christian disease dan hashimoto pritzker disease merupakan suatu kelainan disebabkan karena akumulasi dan proliferasi sel langerhans pada berbagai organ tubuh yang menyebabkan kerusakan jaringan (Kobayashi & Tojo, 2018). Etiologi dari HSL masih belum diketahui dan terdapat perdebatan etiologi HSL yaitu karena neoplastik atau disebabkan karena kelainan inflamasi hingga saat ini (Morren et al., 2016). Patogenesis dari kelainan ini dihipotesiskan karena mutasi somatik, infeksi, disregulasi sistem imun atau sitokin dan apoptosis (Lian, Lu, & Shen, 2016).
Histiositosis merupakan kelompok kelainan yang ditandai dengan proliferasi abnormal dari histiosit yaitu jenis sel progenitor pada sumsum tulang dan HSL merupakan kelainan histiositosis yang paling banyak ditemui (Durham, 2019).
Prevalensi HSL di dunia dilaporkan 2-9 kasus per 1.000.000 per tahun yang dapat
terjadi pada segala usia kasus tertinggi terjadi pada anak berusia kurang dari 3 tahun (Krooks, Minkov, & Weatherall, 2018). Anak laki-laki lebih sering terkena HSL dibandingkan perempuan dengan perbandingan 2:1 (Hutter & Minkov, 2016). Penelitian di Amerika melaporkan 145 kasus HSL pada tahun 2000-2009 (Ribeiro, Degar, Antoneli, Rollins, & Rodriguez‐Galindo, 2015). Insidensi HSL di Mesir RS Ain Sham melaporkan terdapat 37 kasus HSL yg dicatat pada rekam medik hingga tahun 2020 (Tantawy et al., 2020). Insidensi HSL Munthe dkk melaporkan terdapat 14 kasus HSL di RS Cipto Mangunkusumo periode 1995-2002 di Indonesia (Munthe, 2016).
Histiositosis sel Langerhans dapat bermanifestasi pada berbagai organ. Organ dengan keterlibatan terbanyak adalah sistem skeletal atau tulang, kulit, hipofisis atau pituitari, liver, limpa, sistem hematopoietik, paru-paru dan kelenjar getah bening.
Klasifikasi HSL terbaru berdasarkan keterlibatan organ yaitu tunggal atau multisistem dan keterlibatan organ berisiko (liver, limpa dan sumsum tulang). Diagnosis HSL didasarkan pada manifestasi klinis, pemeriksaan histopatologis dan mikroskop elektron.
Diagnosis definitif HSL didapatkan dengan pemeriksaan biopsi histopatologi dan immunofluoresen. Penegakan diagnosis HSL yaitu ditemukannya morfologi sel langerhans atau granula Birbeck yang dikonfirmasi dengan immunofluoresen protein S100 positif, antigen CD1a atau langerin immuhistokimia dengan menggunakan mikroskop elektron.
Penatalaksanaan HSL yang bermanifestasi pada kulit kebanyakan membaik secara spontan, namun jika tidak membaik secara spontan dapat diberikan beberapa penanganan, seperti steroid topikal, metotreksat atau thalidomid secara oral, nitrogen mustard topikal atau psoralen dengan sinar UV (Uppal, Bothra, Seth, Iyer, & Kabra, 2012). Prognosis untuk HSL bervariasi tergantung pada bentuk penyakit serta lokasi dan responsnya terhadap kemoterapi.
Histiositosis sel Langerhans relatif jarang sehingga sering kali salah atau terlambat didiagnosis. Beberapa pertanyaan mengenai HSL sampai saat ini masih belum bisa terjawab, mulai dari etiologi, patogenesis, terapi serta penyebab dari HSL itu sendiri yaitu suatu keganasan atau disregulasi dari sistem imun (Abla, Egeler, &
Weitzman, 2010). Penulisan makalah ini melaporkan satu kasus HSL yang jarang ditemui di Poliklinik Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Moewardi sehingga penting untuk mengetahui dan lebih memahami penegakan diagnosis serta penatalaksanaan yang tepat pada HSL untuk dapat mengurangi morbiditas pada penyakit ini.
Metode Penelitian
Seorang pasien laki laki anak usia 2 tahun dikonsulkan dari bagian Anak ke bagian Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Moewardi (RSDM) Surakarta dengan keluhan utama muncul bintil kemerahan pada area kepala, dada dan punggung. Berdasarkan aloanamnesis, sekitar 6 bulan sebelum masuk RS pasien mengalami keluhan bintil-bintil kemerahan pada kulit kepala, terasa gatal dan bersisik. Pasien dibawa ke dokter umum diberikan obat racikan yang tidak diketahui namanya dan keluhan membaik. Keluhan kembali dirasakan 5 bulan sebelum masuk RS disertai dengan demam, kemudian pasien
berobat ke dokter spesialis kulit dan kelamin sebanyak 3 kali dan diberikan krim desolex®, krim mupirosin serta cetirizine. Pasien mengalami perbaikan namun jika obat habis lesi kulit kambuh kembali. Keluhan dirasakan bertambah berat disertai dengan perut membesar 4 bulan sebelum masuk RS, sehingga oleh dokter spesialis anak disarankan untuk dirujuk ke RSDM karena curiga terdapat kelainan darah, namun orang tua pasien menolak dan berobat dengan meminum obat herbal. Keluhan pasien bertambah berat yaitu lesi kulit semakin meluas ke badan, diare, sering merasa haus dan lapar serta berat badan semakin menurun. Pasien dirawat inap oleh bagian anak dan dikonsulkan kebagian Kesehatan Kulit dan Kelamin untuk dilakukan rawat bersama.
Pasien merupakan anak kelima dari lima bersaudara dengan ibu riwayat abortus dua kali (P5A2). Pasien lahir pada usia kehamilan 39 minggu secara normal pervaginam di rumah sakit dan menangis kuat berat badan 3500 gram dengan usia ibu saat melahirkan pasien 40 tahun. Riwayat imunisasi dasar tidak lengkap, pasien hanya mendapat imunisasi satu kali saat lahir (hepatitis B0).
Riwayat penyakit tiroid, alergi makanan, obat maupun cuaca disangkal. Pasien tidak memiliki riwayat sering bersin di pagi hari, asma ataupun eksim. Riwayat keluarga dengan keluhan serupa, diabetes mellitus, penyakit tiroid, hipertensi tidak ada. Keluarga tidak memiliki riwayat alergi makanan. Riwayat keluarga dengan bersin pagi hari, asma, ataupun eksim disangkal.
Hasil pemeriksaan fisik didapatkan keadaan umum pasien tampak sakit sedang dan kesadaran compos mentis. Berat badan pasien 11 kg dan tinggi badan 85 cm dengan status gizi buruk. Pasien mengalami gangguan pertumbuhan dan perkembangan pada aspek tertentu. Denyut jantung 110 kali per menit, laju pernapasan 26 kali per menit, suhu tubuh 36.70C, saturasi oksigen 99%. Pembesaran kelenjar getah bening teraba pada bagian aurikular posterior, discharge warna coklat tua, konsistensi padat dan tidak berbau pada telinga kanan dan kiri. Status dermatologis pada regio fasialis, trunkus anterior et posterior tampak papul lentikular disertai umbilikasi (pin point) dengan erosi tertutup jaringan nekrotik diatasnya, pada regio kulit kepala, fasialis, retroaurikular dan trunkus tampak papul kuning hingga kecoklatan yang berkrusta disertai erosi (Gambar 2). Berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik, pasien kami diagnosis banding dengan histiositosis sel Langerhans (HSL), mastositosis dan dermatitis seboroik
Gambar 1
Pohon Keluarga Pada Pasien. Pasien Merupakan Anak Kelima. Tidak Didapatkan Kelainan Yang Serupa Dari Keluarga Yang Lain
Pada pemeriksaan laboratorium menunjukan kadar hemoglobin 8,5 g/dL (12,0-15,6 g/dL), hematokrit 26% (33-45%), leukosit 14,7 ribu/uL (4,5-11,0 ribu/uL), trombosit 422 ribu/uL (150-450 ribu/uL), eritrosit 3,45 juta/uL (4,10-5,10 juta/uL) dan albumin 2,4 g/dL (3,8-5,4 g/dL). Hasil pemeriksaan fungsi hepar serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) 81 U/L (<45 U/L), serum glutamic pyruvate transaminase (SGPT) 48 U/L (<45 U/L), gamma GT 589, alkali fosfatase 1,165 dan HBsAg tidak reaktif. Hasil pemeriksaan elektrolit berupa natrium darah 131 mmol/L (132-145 mmol/L), kalium darah 2,9 mmol/L (3,1-5,1 mmol/L), klorida darah 106% (98-106 %) dan kalsium 1,09% (1,17-1,29 %).
Pemeriksaan ultrasonografi (USG) didapatkan gambaran parenchymal liver disease dan asites namun tak tampak kelainan pada kantung empedu, lien, kedua ginjal dan kandung kemih. Pemeriksaan penunjang KOH pada pasien negatif. Pemeriksaan histopatologi diambil dari kulit trunkus anterior dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin (HE). Sediaan makroskopis berupa jaringan kulit dengan ukuran 0,3 cm dan berwarna coklat. Hasil biopsi mikroskopis seperti pada gambar 3 menunjukan adanya fragmen kecil jaringan kulit, epidermis sebagian tersusun intact, dermis dengan sebukan sel histiosit, sel plasma, eosinofil, kesan sel mast dan leukosit poli morfonuklear.
Berdasarkan hasil biospi masih belum bisa dilakukan diagnosis definitif karena gambaran masih dapat mengarah pada mastositosis, sehingga dilakukan pemeriksaan penunjang selanjutnya berupa pemeriksaan imunohistokimia atau immunofluoresen (IF).
Hasil pemeriksaan IF CD117 seperti ditampilkan pada gambar 4 menunjukan positif pada sebagian sel. Jaringan asal trunkus anterior secara histopatologis dan pengecatan IHC S-100, CD1a dan CD117, lesi dari jaringan tersebut sesuai untuk histiositosis sel Langerhans (HSL). Berdasarkan hasil anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan histopatologis dan pemeriksaan imunohistokimia, pasien pada kasus ini kami diagnosis kerja dengan histiositosis sel Langerhans. Diagnosis dari bagian anak adalah diabetes insipidus, hipoalbuminemia dan gizi buruk tipe marasmus kwasiokor.
Pasien kami rawat bersama bagian anak. Tatalaksana bagian anak mendapat kemoterapi injeksi metotreksat dan injeksi etopul®, deksametason tablet 0,5 mg, klonidin tablet 0,15 mg, vip-albumin tablet 3 kali sehari, minirin tablet 0,1 mg. Tata laksana bagian kulit diberikan terapi topikal dengan kompres NaCl 0,9% selama 10-15 menit pada area krusta tebal kemudian diberikan krim mometason yang dioleskan pada area kepala, punggung dan dada sebanyak 2 kali sehari dan salep gentamisin yang dioleskan 2x sehari pada area erosi. Follow up pasien pada perawatan hari ke-30 menunjukkan perbaikan (Gambar 5). Pasien dipulangkan dalam keadaan perbaikan dengan tetap kontrol ke RS untuk pemberian tatalaksana kemoterapi dan tata laksana pada lesi kulit.
Gambar 2
(A-F) Pada regio fasialis, trunkus anterior et posterior tampak papul eritema lentikular multipel disertai umbilikasi (pin point) (panah kuning) sebagian berkonfluens dengan erosi tertutup jaringan nekrotik diatasnya, pada regio kulit
kepala, fasialis, retroaurikular dan trunkus tampak papul kuning hingga kecoklatan yang berkrusta disertai erosi (panah hitam)
Gambar 3
(A-B) Gambaran histopatologi dengan pewarnaan H&E pada lapisan epidermis tersusun intact (panah hijau), dermis terdapat sel limfohistiositik tipe patchy (panah kuning), sel plasma, eosinofil, kesan sel mast dan leukosit PMN (lingkaran
biru) (HE perbesaran 10x, 40x)
Gambar 4
(A) Imunohistokimia (IHC) CD117 positif pada sebagian sel menunjukan gambaran sel Langerhans atau granula Birbeck (panah hijau) (B) Jaringan asal trunkus anterior IHC CD-1a sel histiositik berwarna kecoklatan (lingkaran dan
panah biru) (perbesaran 40x,100x) Hasil dan Pembahasan
Histiositosis merupakan sebuah kelompok kelainan yang dikarakteristikan dengan adanya akumulasi sel yang berasal dari sel dendritik yang disertai inflamasi dan menyebabkan kerusakan jaringan. Histiositosis terbagi menjadi berbagai jenis bergantung pada asal sel progenitor seperti sel langerhans, dendrosit dermis, dan sel mononuklear atau makrofag yang dapat menjadi penyebabnya. Sel langerhans merupakan sel dendritik (SD) yang berasal dari sumsum tulang. Sel langerhans dapat ditemukan terutama pada epidermis kulit dan ditemukan juga pada membran mukosa, timus, esofagus dan paru-paru.
Histiositosis sel Langerhans ditandai dengan akumulasi dan proliferasi dari sel langerhans yang menyebabkan kerusakan jaringan. Kelainan ini dapat terjadi pada semua umur dengan puncak terjadinya pada usia 1-4 tahun. Rata-rata pasien dengan HSL berusia kurang dari 3 tahun. Insidensi pasien HSL pada anak-anak yaitu 2-9 kasus per 1.000.000 anak per tahunnya sedangkan pada dewasa 1-2 kasus per 1.000.000 populasi. Insidensi pada laki-laki lebih banyak dibanding perempuan.26 Pada kasus ini usia pasien adalah 2 tahun, jenis kelamin laki-laki sesuai dengan literatur.
Etiologi HSL masih belum diketahui secara pasti. Beberapa hipotesis menyatakan bahwa HSL disebabkan oleh mutasi somatik, infeksi (terutama virus), disregulasi sitokin dan apoptosis. Mutasi somatik diyakini sebagai etiologi yang paling banyak pada HSL. Mutasi pada mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway ditemukan pada 80% pasien HSL. Gen BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) merupakan salah satu protein penyusun dari MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) signaling pathway yang normalnya akan mengaktivasi transkripsi faktor untuk pertumbuhan dan proliferasi sel (Claire et al., 2020). Mutasi yang terjadi pada gen BRAF akan mengganggu proses aktivasi dari faktor pertumbuhan sel. Jenis BRAF yang paling
banyak ditemui mengalami mutasi pada 25-65% pasien HSL adalah BRAF-V600E.
Selain BRAF, mutasi MAP2K1 pada urutan MEK juga menjadi penyebab gangguan aktivasi transkripsi faktor pertumbuhan sel (Guyot‐Goubin et al., 2008). Faktor risiko yang dapat mencetuskan terjadinya HSL seperti etnik hispanik, pembuahan in vitro, ibu yang mengalami infeksi saluran kemih saat hamil, infeksi neonatus, transfusi darah saat bayi, masalah asupan makanan yang rendah protein, tingkat pendidikan rendah, tinggal di tempat ramai, keluarga dengan riwayat penyakit tiroid. Faktor yang dapat memproteksi dari kejadian HSL termasuk ras kulit hitam, vaksinasi saat infant dan vitamin B9. Pada pasien kasus ini berdasarkan anamnesis tidak didapatkan keluhan sakit sampai usia pasien saat ini, infeksi neonatus dan riwayat transfusi saat bayi disangkal, riwayat ibu menderita sakit selama kehamilan disangkal. Pada pasien terdapat riwayat imunisasi yang tidak lengkap, tingkat pendidikan orang tua rendah. Hal tersebut diduga sebagai penyebab faktor risiko pada pasien.
Klasifikasi HSL didasarkan pada keterlibatan organ. Histiositosis sel Langerhans dengan gangguan hanya pada satu organ sistem disebut single sistem HSL (SS- HSL) sedangkan jika HSL melibatkan dua atau lebih organ maka diklasifikasikan menjadi multi sistem HSL (MS-HSL). Uraian mengenai klasifikasi HSL berdasar keterlibatan organ dapat dilihat pada Tabel 1. Pasien MS- HSL memiliki kemungkinan adanya keterlibatan tambahan dari organ yang berisiko. Organ yang termasuk berisiko atau disebut dengan risk organ adalah sistem hematopoiesis dengan tanda pansitopenia, trombositopeni, neutropenia, liver yang mengalami pembesaran (hepatomegali) atau mengalami disfungsi dan limpa yang membesar (splenomegali). Pada HSL keterlibatan organ terbanyak yang dilaporkan adalah sistem skeletal atau tulang (80%), kulit (33%), hipofisis atau pituitary (25%), liver (15%), limpa (15%), sistem hematopoietik (15%), paru-paru (15%) dan kelenjar getah bening (5-10%).1,7,16 Kelainan skeletal pada HSL berupa nyeri dan benjolan pada tulang, eksoftalmus, kelainan pada tulang tengkorak daerah temporal menyebabkan hilangnya indera pendengaran dan muncul cairan dari kanal tengah telinga (Jezierska, Stefanowicz, Romanowicz, Kosiak, & Lange, 2018).
Keterlibatan kulit merupakan jenis manifestasi HSL yang paling sering dikeluhkan karena mudah terlihat. Manifestasi pada kulit menjadi manifestasi utama yang ditemukan pada anak kurang dari 2 tahun. Tampilan klasiknya seperti erupsi menyerupai dermatitis seboroik pada area lipatan, aksila, kulit kepala, retroaurikular dan trunkus. Gambaran lesi berupa papul kuning hingga merah kecoklatan, purpurik dan papul berkrusta yang dapat timbul bersamaan dengan erosi. Telapak tangan dan kaki dapat terlibat pada beberapa kasus. Selain tampilan klasik, lesi pada HSL dapat terlihat dalam beberapa jenis lainnya seperti pada Tabel 2. Kelainan sistem limfatik dan liver berupa pembengkakan kelenjar getah bening, opasitas mediastinum melebar (timus), splenomegali, hepatomegali dan disfungsi liver. Kelainan sistem hematopoetik pada HSL berdasarkan pemeriksaan laboratorium didapatkan pansitopenia, neutropenia, anemia dan trombositopenia. Kelainan HSL pada kelenjar endokrin berupa diabetes insipidus, rasa haus terus menerus, perawakan pendek, gangguan peningkatan berat badan, takikardia, lemas dan pucat. Manifestasi pada tiap organ menampilkan tanda dan
gejala yang berbeda seperti dirangkum pada Tabel 3. Pasien pada kasus ini terdapat kelainan skeletal berupa muncul cairan dari kanal tengah telinga kanan dan kiri dan gangguan pada kemampuan pendengaran. Manifestasi pada area kulit kepala, fasialis, retroaurikular dan trunkus anterior et posterior berupa papul kuning hingga kecoklatan yang berkrusta disertai erosi diatasnya dan limfadenopati aurikula posterior. Manifestasi kulit pada pasien ini sesuai dengan manifestasi kulit pada pasien dengan HSL. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan anemia, kelainan kelenjar endokrin berupa diabetes insipidus, rasa haus terus menerus, perawakan pendek, gangguan peningkatan berat badan. Pasien ini mengalami gangguan pada skeletal, kulit, limfadenopati, keterlibatan organ yang berisiko seperti pembesaran pada limpa dan liver kelainan pada sistem endokrin dan hematopoiesis sehingga berdasarkan klasifikasi HSL pasien ini termasuk pada klasifikasi multi sistem HSL (MS- HSL).
Tabel 1
Klasifikasi Histiositosis sel Langerhans
SS- HSL 1 organ/sistem yang terlibat (unifokal atau multifokal):
• Skeletal: unifokal (1 tulang) atau multifokal (> 1 tulang)
• Kulit
• Kelenjar getah bening
• Paru-paru
• Sistem saraf pusat
• Lokasi lain : tiroid dan timus
MS- HSL 2 atau lebih organ/sistem yang terlibat dengan/tanpa keterlibatan organ beresiko
Tabel 2
Manifestasi HSL Pada Kulit
Presentasi Informasi Tambahan
Papul merah kecoklatan bersisik
Terutama pada kulit kepala, area lipatan.
Dapat juga bersamaan dengan timbulnya krusta, umbilikasi atau likenoid
Dermatitis eritemotosa, bersisik
Dapat disalah artikan menjadi dermatitis seboroik
Erosi atau ulserasi Sering menjadi temuan sekunder terutama pada area lipatan
Ptekie, perdarahan Dengan atau tanpa trombositopeni
Lesi vesikulopapular Paling sering ditemukan pada neonatus. Dapat disalah interpretasikan menjadi varisela kongenital atau herpes.
Beberapa memiliki krusta hemoragik Nodul atau plak berwarna
merah
Jarang terjadi Plak granulomatosa Sangat jarang
Tabel 3
Tanda dan Gejala HSL Pada Berbagai Organ
Organ/sistem Tanda dan gejala Informasi tambahan Skeletal Nyeri, benjolan, eksoftalmus,
muncul cairan dari kanal tengah telinga, hilangnya indera
pendengaran
Insidensi terbanyak pada tulang tengkorak > tulang panjang > tulang pipih Kulit Ruam eritem seboroik, ruam
hemoragik
Sering kali menjadi tanda yang pertama terlihat Limfatik Pembengkakan kelenjar getah
bening, opasitas mediastinum melebar (timus), splenomegali
Kelenjar getah bening mengalami pembesara terutama bagian leher Liver Pembesaran liver (hepatomegali)
dan disfungsi liver
Paru-paru Gagal napas Pola diffuse micronodular
pada gambaran radiografi Sumsum
tulang
Pansitopenia atau terjadi neutropenia, anemia, trombositopenia Kelenjar
endokrin
Diabetes insipidus, rasa haus terus menerus, perawakan pendek, gangguan peningkatan berat badan, takikardia, lemas, pucat
Paling banyak adalah diabetes insipidus
Membran mukosa
Gusi berdarah, bengkak, terdapat peteki
Digestif Diare, anemia, penurunan berat badan, hematochezia
Diagnosis banding pada pasien ini adalah mastositosis dan dermatitis seboroik.
Mastositosis merupakan kelainan kulit yang disebabkan oleh peningkatan proliferasi sel mast dengan keterlibatan kulit dan manifestasi sistemik. Kelainan ini dapat timbul pada anak-anak dan dewasa dengan onset terbanyak terjadi saat lahir sampai dengan 2 tahun pertama kehidupan. Tanda dan gejala pasien dengan mastositosis adalah flushing, pruritus, nyeri perut, diare, hipotensi, sinkop dan nyeri sendi. Tanda dan gejala tersebut terjadi akibat pelepasan sel mast dan infiltrasi pada kulit dan saluran pencernaan, liver, ginjal, limfonodi dan sumsum tulang. Bentuk lesi kulit dapat berupa urtikaria pigmentosa, mastositosis kutaneus difus, mastositoma dan telangiectasia macularis eruptiva perstans. Urtikaria pigmentosa adalah bentuk lesi paling sering dijumpai dari mastositosis pada bayi dan anak. Gejala urtikaria pigmentosa pertama timbul pada usia 3 - 9 bulan. Manifestasi klinis urtikaria pigmentosa berupa papul dan nodul multipel yang berukuran 5 mm-2 cm berwarna coklat atau kuning kecoklatan. Lesi tersebut sering dijumpai pada area trunkus, tetapi dapat timbul pada area lain dengan jumlah lesi yang lebih sedikit. Darier sign (+) pada 90% kasus dan dapat berhubungan dengan dermatografisme. Diagnosis urtikaria pigmentosa ditegakkan berdasarkan pemeriksaan
histopatologis. Gambaran histopatologis akan didapatkan temuan akumulasi sel mast pada dermis dan infiltrasi sel mast dapat berbentuk “spindle-shaped” atau “cube- shaped”. Pemeriksaan histopatologis dengan pewarnaan toluidine blue, Giemsa, antibody monoclonal dan CD117 (KIT) untuk menunjukan adanya sel mast pada spesimen yang dicurigai. Pada pasien kasus ini terdapat kelainan kulit dan gejala sistemik berupa gejala pada gastrointestinal yaitu diare, pembesaran pada limpa dan liver yang dapat mengarah pada diagnosis mastositosis. Berdasarkan pemeriksaan histopatologi dengan pewarnaan CD117 tidak ditemukan adanya sel mast sehingga diagnosis mastositosis pada pasien ini dapat disingkirkan.
Diagnosis banding lain pada pasien kasus ini adalah dermatitis seboroik.
Dermatitis seboroik dengan nama lain cradle cap (bayi), pityriasis sicca (ketombe) merupakan dermatosis kronis yang ditandai dengan kemerahan dan skuama yang biasa muncul pada area dengan kelenjar sebasea yang aktif. Area yang paling sering terkena atau predileksi mencakup area wajah, kulit kepala, area presternal dan lipatan tubuh.
Etiologi dari dermatitis seboroik tidak diketahui, diduga berhubungan dengan Malassezia furfur. Manifestasi klinis pada kelainan ini berupa bercak eritema, berminyak (“greasy”) disertai skuama kekuningan sedikit kemerahan, blefaritis atau eritema dan skuama di sekitar mata, pruritus minimal atau bahkan tidak ada. Tampilan klasiknya seperti erupsi menyerupai dermatitis seboroik pada area lipatan, aksila, kulit kepala, retroaurikular dan trunkus serta pada beberapa kasus dapat mengenai telapak tangan dan kaki. Gambaran lesi berupa papul kuning hingga merah kecoklatan, purpurik, dan papul berkrusta yang dapat timbul bersamaan dengan erosi (Tuysuz et al., 2019). Pada dermatitis seboroik jarang terdapat keluhan sistemik, tampilannya yang mirip dengan dermatitis seboroik membuat HSL seringkali salah diagnosis dengan dermatitis seboroik. Pasien ini kami diagnosis banding dengan dermatitis seboroik karena tampilan lesi dan predileksi yang serupa yaitu di area kulit kepala, lipatan leher, retroaurikular dan trunkus berupa bercak eritema, papul kuning hingga kecoklatan berminyak (“greasy”) disertai skuama kekuningan sedikit kemerahan dengan krusta dan erosi diatasnya. Pemeriksaan KOH pada pasien tidak didapatkan Malassezia furfur.
Pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang pada pasien ini didapatkan diare, asites dan gangguan fungsi liver. Keterlibatan sistemik dan hasil pemeriksaan KOH tidak didapatkan Malassezia furfur pada pasien menyingkirkan kecurigaan bahwa pasien kami mengalami dermatitis seboroik.
Diagnosis HSL dengan melakukan pemeriksaan spesimen dari jaringan atau organ yang terkena. Pemeriksaan histopatologi yang rutin dilakukan untuk menemukan adanya infiltrasi sel langerhans adalah pewarnaan dengan S100, cluster of differentiation 1a (CD1a) atau CD207 (langerin) immunohistokimia. Sistem pewarnaan ini yang selanjutnya digunakan sebagai modalitas utama dalam mendiagnosis HSL.
Pada pasien kami lakukan pemeriksaan biopsi yang diambil dari kulit bagian trunkus anterior. Hasil biopsi histopatologi dengan hematoksilin eosin (HE) menunjukan gambaran mikroskopis fragmen kecil jaringan kulit, epidermis tersusun intak, dermis dengan sebukan sel histiosit, sel plasma, eosinofil, kesan sel mast dan leukosit PMN.
Gambaran tersebut bisa didapatkan pada HSL maupun mastositosis sehingga perlu dilakukan pemeriksaan imunohistokimia dengan pewarnaan CD117 dengan hasil positif didapatkan gambaran sel langerhans dan tampak sebagian sel histiositik (kidney shape) berwarna kecoklatan. Hasil pemeriksaan immunohistokimia dengan pewarnaan IHC S- 100, CD1a dan CD117 pada jaringan trunkus anterior menunjukan gambaran sel Langerhans dan histiosit. Pada pasien kasus ini pemeriksaan histopatologi mendukung pada HSL. Penegakan diagnosis HSL secara definitif adalah pemeriksaan dengan mikroskop elektron yaitu didapatkan granula Birbeck dan pernah dianggap sebagai
“gold standard” untuk mendiagnosis HSL. Pemeriksaan ini jarang dilakukan karena sulit untuk mendapatkan pewarna khusus. Pemeriksaan histopatologi yang rutin dilakukan untuk menegakkan diagnosis adalah pemeriksaan immunohistokimia dengan pewarnaan dengan S100, CD1a atau langerin immunohistokimia.1,18 Hasil temuan sel langerhans dengan pewarnaan immunohistokimia menggunakan CD1a atau CD207 (langerin) digunakan sebagai diagnosis definitif dari HSL. Pada pasien ini dengan pemeriksaan mikroskop elektron tidak kami lakukan karena keterbatasan alat.
Berdasarkan kriteria manifestasi klinis dan didukung pemeriksaan histopatologi pada pasien ditegakkan diagnosa HSL.
Tatalaksana HSL bergantung pada kriteria klasifikasi HSL pada pasien (Narula, Pradhan, Arora, & Banavali, 2018). Pasien dengan SS-HSL pada kulit cukup diobservasi. Jika lesi kulit tidak sembuh secara spontan atau lesi kulit yang parah berbagai metode dapat digunakan seperti pemberian steroid topikal selama 4 minggu, metotreksat oral atau thalidomide, nitrogen mustard topikal dan psoralen dengan sinar UV (Chen, Gu, Zhou, Huang, & Xia, 2020). Pemberian rejimen terapi sistemik diindikasikan pada pasien SS-M (single system on multiple sites) dengan lesi yang melibatkan dasar tengkorak dan terdapat keterlibatan jaringan lunak yang berdekatan, tulang temporal, orbita, tulang vertebra dan MS-HSL (multi sistem HSL) (Haupt et al., 2013). Pemeriksaan screening sebelum diberikan tatalaksana pada pasien HSL berupa anamnesis lengkap harus mencakup gejala khusus untuk sifat dan durasi gejala dan pemeriksaan laboratorium. Gejala khusus yang harus dicari adalah nyeri, bengkak, ruam kulit, otorrhea, demam, kehilangan nafsu makan, diare, berat badan yang buruk, gagal tumbuh, polidipsi, poliuria, gejala pernafasan, mudah tersinggung, perilaku dan perubahan neurologis, pemeriksaan fisik termasuk parameter pertumbuhan.
Pemeriksaan laboratorium yang diperlukan sebelum pemberian terapi berupa (hitung darah lengkap, tes koagulasi, tes fungsi liver, osmolalitas urin), radiografi tulang, dada, pemeriksaan sumsum tulang, tes fungsi paru-paru, biopsi paru-paru, panoramik gigi, CT atau MRI pada sistem saraf pusat dan evaluasi endokrin. Evaluasi pasien yang dicurigai mengalami HSL direkomendasikan bertujuan untuk ketepatan dalam tatalaksana pasien.
Saat ini tidak ada penanda biologis spesifik untuk evaluasi aktivitas penyakit. Evaluasi terapi dilakukan untuk mencegah terjadinya reaktivasi penyakit. Pasien tanpa keterlibatan organ berisiko, meskipun tidak berisiko kematian memerlukan terapi sistemik untuk mengontrol aktivitas penyakit, mengurangi reaktivasi dan mengurangi akibat penyakit yang bersifat permanen. Pengobatan sistemik standar yang dianjurkan
adalah pemberian steroid dan vinblastin atau metotreksat pada fase intensif awal selama 6-12 minggu diikuti dengan terapi pemeliharaan dengan total durasi pengobatan setidaknya 12 bulan untuk mengurangi risiko reaktivasi penyakit. Pada pasien yang tidak merespon pengobatan atau non-responders memenuhi syarat untuk dilakukan terapi dengan kladribin, sitarabin, klofarabin atau kombinasi dari obat-obatan tersebut serta transplantasi sumsum tulang dan atau organ lainnya. Pada pasien kasus ini mendapat terapi dari bagian Anak berupa terapi sistemik kemoterapi dengan injeksi metotreksat 5 mg/minggu dan injeksi etopul® 60 mg intravena bolus/minggu selama 6 minggu, prednison tablet 40 mg/hari 3 dosis terbagi, klonidin tablet 0,15 mg/hari, vip- albumin tablet 3 kali sehari, minirin tablet 0,1 mg 3 kali sehari. Pada bagian kulit memberikan terapi topikal pada lesi kulit berupa kompres NaCl 0,9% selama 10-15 menit pada area krusta tebal. Pemberian krim mometason yang dioleskan pada area kepala, punggung dan dada sebanyak 2 kali sehari, salep gentamisin oles 2x sehari pada area erosi. Pada pengamatan hari ke 30 perawatan, terdapat perbaikan keluhan kelainan sistemik berupa gatal berkurang, krusta semakin menipis, papul eritem tampak berkurang. Pasien pulang dalam keadaan perbaikan, evaluasi terapi dengan melihat keluhan sistemik dan perbaikan lesi kulit terbagi atas better apabila terdapat komplet regresi, intermediate yaitu terdapat lesi yang regresi dan timbul lesi baru dan worse yaitu lesi dan kelainan sistemik yang semakin progresif. Apabila respon baik dengan tatalaksana yang diberikan maka pasien ini akan digolongkan dalam pasien dengan better atau intermediate respon terapi dan rencana tatalaksana selanjutnya adalah pemberian terapi oleh bagian Anak dengan injeksi etopul® 60 mg intravena bolus/minggu selama 6 minggu dan prednison tablet 40 mg 3 dosis terbagi selama 3 hari/minggu. Terapi pemeliharaan sampai 12 bulan dengan injeksi etopul 60 mg intravena bolus/3 minggu dan prednison tablet 40 mg 3 dosis terbagi selama 5 hari/3 minggu. Edukasi pada keluarga pasien adalah mengenai perjalanan penyakit (tujuan pengobatan, hasil pengobatan yang diharapkan, lama terapi, cara penggunaan obat dan efek samping yang mungkin terjadi), pentingnya perawatan kulit dan menghindari pengobatan diluar yang diresepkan, menjaga kebersihan kulit, rajin memotong kuku tangan dan menghindari garukan yang dapat menyebabkan lesi iritasi serta tidak menggunakan pakaian yang menimbulkan iritasi.
Pada HSL yang melibatkan tulang atau lesi kulit tunggal prognosisnya baik, terdapat kasus remisi spontan atau gejala mereda setelah perawatan lokal. Kekambuhan penyakit lebih sering terjadi apabila terdapat keterlibatan tulang multifokal. Kasus lesi kulit yang luas kemungkinan keterlibatan organ dalam meningkat sampai beberapa tahun setelah selesainya pengobatan lini pertama penyakit. Prognosis memburuk secara signifikan dengan keterlibatan organ berisiko dan saluran GI, regresi spontan jarang terjadi. Kekambuhan adalah salah satu masalah terpenting dalam pengelolaan HSL, kekambuhan terjadi hampir sepertiga dari pasien. Lesi tulang baru adalah yang paling sering ditemukan pada saat kekambuhan. Jubran melaporkan risiko reaktivasi tujuh kali lebih tinggi untuk pasien dengan lesi tulang multipel dibandingkan dengan pasien yang memiliki keterlibatan tulang tunggal. Prognosis pasien kasus ini adalah dubia ad malam
karena regresi spontan jarang terjadi dan terdapat 2 atau lebih organ sistemik yaitu hepatomegali serta saluran gastrointestinal yang terlibat. Pemberian terapi yang tepat pada tahap awal penyakit diharapkan dapat mengurangi morbiditas pada pasien, mencegah reaktivasi, munculnya lesi baru dan kelainan sistemik yang semakin progresif.
Kesimpulan
Seorang anak laki-laki berusia 2 tahun, dikonsulkan oleh sejawat Anak RSDM Surakarta dengan keluhan muncul bintil kemerahan pada area kepala. Aloanamnesis didapatkan keluhan bintil-bintil kemerahan pada kulit kepala, gatal dan bersisik.
Pemeriksaan fisik didapatkan status gizi buruk, pembesaran kelenjar getah bening pada bagian aurikular posterior, discharge pada telinga kanan dan kiri. Status dermatologis pada regio fasialis, trunkus anterior et posterior tampak papul lentikular disertai umbilikasi (pin point) dengan erosi tertutup jaringan nekrotik diatasnya, regio kulit kepala, fasialis, retroaurikular dan trunkus tampak papul kuning hingga kecoklatan yang berkrusta disertai erosi. Pada pasien terdapat anemia, hipoalbumin, pemeriksaan USG menunjukan gambaran parenchymal liver disease dan asites. Hasil biopsi histopatologis mendukung diagnosis histiositosis sel Langerhans (HSL). Pasien mendapat kemoterapi dari bagian anak. Tatalaksanana bagian kulit berupa terapi topikal yaitu kompres NaCl 0,9% selama 10-15 menit pada area krusta tebal, krim mometason dan salep gentamisin.
Pengamatan 30 hari pemberian tatalaksana menunjukan perbaikan kondisi sistemik dan lesi kulit. Evaluasi pengobatan pada pasien dilakukan untuk mengontrol aktifitas penyakit, mencegah terjadinya reaktivasi dan mengurangi akibat penyakit yang bersifat permanen. Pengobatan sistemik diberikan dengan total durasi pengobatan setidaknya 12 bulan. Pengobatan pada lesi kulit dapat dihentikan jika lesi telah mengalami perbaikan.
Prognosis pasien dubia ad malam berdasarkan klasifikasi penyakit karena termasuk dalam multi sistem HSL
BIBLIOGRAFI
Abla, Oussama, Egeler, R. Maarten, & Weitzman, Sheila. (2010). Langerhans cell histiocytosis: current concepts and treatments. Cancer Treatment Reviews, 36(4), 354–359. Google Scholar
Chen, Chen, Gu, Guangxiang, Zhou, Tao, Huang, Mingzhu, & Xia, Qiang. (2020).
Combination of Neoadjuvant Therapy and Liver Transplantation in Pediatric Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis With Liver Involvement. Frontiers in Oncology, 10, 2082. Google Scholar
Claire, Kayla St, Bunney, Ryan, Ashack, Kurt A., Bain, Michelle, Braniecki, Marylee,
& Tsoukas, Maria M. (2020). Langerhans cell histiocytosis: A great imitator.
Clinics in Dermatology, 38(2), 223–234. Google Scholar
Durham, Benjamin H. (2019). Molecular characterization of the histiocytoses: neoplasia of dendritic cells and macrophages. Seminars in Cell & Developmental Biology, 86, 62–76. Elsevier. Google Scholar
Guyot‐Goubin, Aurélie, Donadieu, Jean, Barkaoui, Mohamed, Bellec, Stéphanie, Thomas, Caroline, & Clavel, Jacqueline. (2008). Descriptive epidemiology of childhood Langerhans cell histiocytosis in France, 2000–2004. Pediatric Blood &
Cancer, 51(1), 71–75. Google Scholar
Haupt, Riccardo, Minkov, Milen, Astigarraga, Itziar, Schäfer, Eva, Nanduri, Vasanta, Jubran, Rima, Egeler, R. Maarten, Janka, Gritta, Micic, Dragan, &
Rodriguez‐Galindo, Carlos. (2013). Langerhans cell histiocytosis (LCH):
guidelines for diagnosis, clinical work‐up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatric Blood & Cancer, 60(2), 175–184. Google Scholar
Hutter, Caroline, & Minkov, Milen. (2016). Insights into the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis: the development of targeted therapies.
ImmunoTargets and Therapy, 5, 81. Google Scholar
Jezierska, Michalina, Stefanowicz, Joanna, Romanowicz, Grzegorz, Kosiak, Wojciech,
& Lange, Magdalena. (2018). Langerhans cell histiocytosis in children–a disease with many faces. Recent advances in pathogenesis, diagnostic examinations and treatment. Advances in Dermatology and Allergology/Postȩpy Dermatologii i Alergologii, 35(1), 6. Google Scholar
Kobayashi, Masayuki, & Tojo, Arinobu. (2018). Langerhans cell histiocytosis in adults:
advances in pathophysiology and treatment. Cancer Science, 109(12), 3707–3713.
Google Scholar
Krooks, Jolie, Minkov, Milen, & Weatherall, Angela G. (2018). Langerhans cell histiocytosis in children: History, classification, pathobiology, clinical manifestations, and prognosis. Journal of the American Academy of Dermatology,
78(6), 1035–1044. Google Scholar
Lian, Cuihong, Lu, Yuan, & Shen, Siyuan. (2016). Langerhans cell histiocytosis in adults: a case report and review of the literature. Oncotarget, 7(14), 18678. Google Scholar
Morren, Marie‐Anne, Vanden Broecke, Katrien, Vangeebergen, Leen, Sillevis‐Smitt, Johannes Henk, Van Den Berghe, Peter, Hauben, Esther, Jacobs, Sandra, & Van Gool, Stefaan W. (2016). Diverse cutaneous presentations of Langerhans cell histiocytosis in children: a retrospective cohort study. Pediatric Blood & Cancer, 63(3), 486–492. Google Scholar
Munthe, Bulan Ginting. (2016). Histiositosis Sel Langerhans. Sari Pediatri, 4(1), 13–
20. Google Scholar
Narula, Gaurav, Pradhan, Nirmalaya D., Arora, Brijesh, & Banavali, Sripad D. (2018).
Treatment of Langerhans cell histiocytosis with a modified risk‐adapted protocol—
experience from a tertiary cancer institute in India. Pediatric Blood & Cancer, 65(8), e27028. Google Scholar
Ribeiro, Karina Braga, Degar, Barbara, Antoneli, Célia Beatriz Gianotti, Rollins, Barrett, & Rodriguez‐Galindo, Carlos. (2015). Ethnicity, race, and socioeconomic status influence incidence of Langerhans cell histiocytosis. Pediatric Blood &
Cancer, 62(6), 982–987. Google Scholar
Tantawy, Azza A. Gawad, Ragab, Iman A., Elsherif, Nayera H. K., Makkeyah, Sara M., AbdelRaheem, Heba G., & Elsantiel, Hisham I. E. (2020). Egyptian experience in Langerhans cells histiocytosis: frequent multisystem affection and reactivation rates. Pediatric Hematology and Oncology, 37(8), 696–706. Google Scholar
Tuysuz, Gulen, Yildiz, I., Ozdemir, Nihal, Adaletli, I., Kurugoglu, Sebuh, Apak, Hilmi, Dervisoglu, Sergulen, Bozkurt, Selen, & Celkan, Tiraje. (2019). Langerhans cell histiocytosis: single center experience of 25 years. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, 11(1). Google Scholar
Uppal, Preena, Bothra, Meenakshi, Seth, Rachna, Iyer, Venkat, & Kabra, Sushil Kumar.
(2012). Clinical profile of Langerhans cell histiocytosis at a tertiary centre: a prospective study. The Indian Journal of Pediatrics, 79(11), 1463–1467. Google Scholar
Copyright holder:
Budi Eko Prasetyorini, Fatimah Fitriani, Endra Yustin Elistasari, Prasetyadi Mawardi, Muhammad Riza (2022)
First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia This article is licensed under:
