PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
TERAPI TARGET PADA KANKER PARU
I Gede Ketut Sajinadiyasa
Divisi Paru SMF Ilmu Penyakit Dalam / SMF Paru - RSUP Sanglah Denpasar
Abstrak
Terapi target pada kanker paru berkembang cepat pada NSCLC. Dijumpai sekitar 50% tumor terjadi mutasi terutama pada jenis histologi adenokarsinoma. Jalur molekuler berperan dalam perkembangan kanker, proliferasi sel dan resistensi terapi. Sudah ditemukan beberapa target mulekuler yang relepan pada praktis klinis. Target terapi yang penting pada kanker paru saat ini adalah reseptor EGFR, restor VEGF, EML4-ALK dan beberapa target lainnya. Berbeda dengan kemoterapi terapi target bekerja dengan menghambat aktivitas sel secara selektif pada tingkat reseptor dan sinyal kaskade intraseluler. Beberapa obat yang digunakan sebagai terapi target diantaranya erlotinib, gefitinib,bevacizumab, osimertinib, necitumumab, crizotinib, dabrafenib. Erlotinib dan gefitinib adalah merupakan obat yang bekerja pada reseptor EGFR dengan cara menghambat aktivitas tirosin kinase. Obat ini direkomendasikan sebagai obat lini pertama pada pasien dengan adenokarsinoma paru dengan mutasi EGFR pada exon 19 dan 21.
Kata kunci; EGFR, erlotinib, gefitinib
Pendahuluan
Kanker paru merupakan masalah kesehatan global yang penting. Kejadian kanker paru termasuk lima besar diantara penyakit kanker. Paru-paru merupakan organ tersering terkena kanker pada laki-laki dan urutan ketiga pada perempuan. Kanker paru merupakan penyebab kematian utama dari penyakit kanker. Kematian akibat kanker paru dunia pada tahun 2015 dilaporkan sekitar 1,65 juta atau sekitar 20% dari kematian akibat kanker.1
Terapi kanker paru terdiri atas beberapa modalitas. Terapi standar yang umum dilakukan pada kanker paru adalah pembedahan, radioterapi dan
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
2
kemoterapi. Terapi yang optimal dengan pembedahan, radiasi dan kemoterapi mencapai kesembuhan < 15%.2 Dengan berkembangan penelititian biomulekuler dalam beberapa dekade terakhir telah diidentifikasi jalur molekuler yang merupakan jalur yang penting dalam perkembangan dan pertumbuhan tumor.2,3,4 Obat telah dikembangkan dengan target pada mekanisme tersebut untuk memperbaiki outcome dari pasien kanker dan terapi tersebut disebut terapi target.2
Terapi target adalah terapi dengan jenis obat yang dapat menghambat pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dengan melakukan intervensi terhadap target molekuler spesifik yang terlibat dalam pertumbuhan, progresivitas dan penyebaran dari sel kanker. Dibandingkan dengan kemoterapi, target terapi bekerja pada target molekuler yang spesifik sedangkan kemoterapi bekerja pada semua sel yang membelah diri dengan cepat baik sel kanker maupun sel normal. Target terapi sengaja dipilih atau dibuat agar dapat berinteraksi dengan targetnya sedang kemoterapi dikenal oleh karena dapat membunuh sel kanker. Terapi target bersifat cytostatic yaitu dapat menghambat proliferasi sel tumor, sedang kemoterapi bersifat cytotoxic yaitu membunuh sel tumor.3,4 Saat ini terapi target telah digunakan pada terapi kanker paru.
Jalur Molekuler Pada Kanker paru
Kanker paru secara umum dibedakan dalam dua tipe histologi yaitu Non Small Cell lung Cancer (NSCLC) dan Small Cell Lung Cancer (SCLC). Kanker paru jenis NSCLC secara histologi dibedakan lagi menjadi Adenocarcinoma, Squamus Cell Ca (SCC) dan Large Cell Carcinoma. Dalam dekade terakhir ini
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
banyak penelitian molekuler yang dilakukan untuk memahami, mendiagnosis dan tatalaksana kanker paru terutama jenis NSCLC. Sebaliknya untuk jenis SCLC masih menghandalkan kemoterapi. Sekitar 60% Adenokarsinoma paru dan sekitar 50-80% SCC diketahui terjadi mutasi onkogenik. Mutasi tersebut terjadi pada reseptor atau protein kinase yang dapat merangsang kaskade kompek dari jalur molekuler seperti jalur RAS-RAF-MEK-ERK atau MAPK, PI3K-AKT-mTOR atau JAK-STAT. Stimulasi atau aktivasi dari jalur ini akan mendorong pertumbuhan, proliferasi dan survival sel yang tidak terkontrol.2,4,5,6
Gambar 1. Jenis histologi dan mutasi pada NSCLC.2 Epidermal Growth Factor Reseptor (EGFR)
EGFR merupakan kelompok reseptor tirosin kinase yang dapat mentriger jalur molekuler yang mendorong pertumbuhan sel, proliferasi dan survival sel. Komponen ekstraseluler EGFR akan berikatan dengan ligannya, dimana komponen intraseluler terdiri dari tirosin kinase yang berperan
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
4
sebagai sinyal tranduksi. Setelah ligan berikatan dengan reseptor ekstraseluler akan maka reseptor akan teraktivasi. Sinyal ini akan diteruskan pada beberapa jalur selanjutnya terutama jalur RAS-RAF-MEK-ERK atau MAPK, PI3K-AKT-mTOR atau JAK-STAT. Jalur ini mendorong transkripsi gen dan gangguan siklus sel mengakibatkan peningkatan proliferasi sel dan angiogenesis, menghambat apoptosis dan perubahan kapasitas migrasi, adesi dan invasi. 2,6,7
Mutasi dari gen EGFR telah diketahui dan mutasi umumnya terjadi akibat delesi pada exon 19 dan missubstitusi L585R pada posisi 858 dimana leusin digantikan oleh arginin. Beberapa dari mutasi ini akan mendorong peningkatan aktivitas tirosin kinase dan selanjutnya sensitif terhadap terapi target sedangkan yang lainnya meningkatkan ketahanan sel terhadap terapi tyrosine kinase inhibitors (TKIs).2,6,8
Gambar 2. Jalur molekuler dan potensi target pada NSCLC.2
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
Gen ALK diketahui pertama kali pada tahun 1994 pada lymphoma non-hodgkin dimana ALK mengalami fusi dengan nucleophosmin sebagai akibat translokasi kromosom. Pada tahun 2007 Soda dkk. melakukan skrining pada tumor NSCLC dan mendapatkan gene ALK yang sama tapi berfusi dengan Echinoderm Microtubule-associated protein –like protein 4 (EML4) akibat inversi kecil dalam kromosom 2p. Onkogen EML4-ALK terdapat sekitar 3- 7% pada NSCLC dan dapat merangsang pertumbuhan keganasan dan proliferasi. Seperti EGFR, ALK lebih sering dijumpai populasi yang spesifik yaitu pada pasien lebih muda, perokok ringan atau tidak merokok dengan histologi adenokarcinoma dan signet ring cell.2,6,8
K-RAS
Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog (KRAS) merupakan keluarga dari GTPase yang mentrandusi sinyal pertumbuhan dari tirosin kinase termasuk EGFR dan MET. Aktivasi mutasi KRAS terdapat sekitar 30% pada adenocarsinoma dan 4% pada SCC. Mutasi KRAS lebih sering dijumpai pada etnis caucasian, pada perokok dan bekas perokok dan berhubungan dengan prognosis yang buruk dimana sering resisten terhadap kemoterapi dan EGFR TKIs.2,8
Amplifikasi Mesenchymal-epithelial transition (MET)
Amplifikasi MET dijumpai sekitar 5% pada adenokarsinoma paru yang menyebabkan terjadinya overekspresi produk gen yaitu hepatocyte growth
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
6
factor receptor (HGFR) yang berperan pada proliferasi, migrasi, invasi dan metastasis.2,4
ROS1
ROS1 ditemukan sekitar 1-2% pada NSCLC. Seperti pada reseptor tirosin kinase lainya ROS1 juga masuk melalui jalur multipel seperti RAS/RAF/MEK atau MAPK, JAK/STAT3 dan PI3K/AKT/mTOR.2
RET
Rearranged during transfection (RET) merupakan gen fusi dengan beberapa pasangan termasuk kinesin family member 5B (KIF5B) dan lainnya seperti CCDC6, NCOA4 dan TRIM33. Dijumpai sekitar 1-2 % pada adenokarsinoma paru dan lebih sering pada pasien bukan perokok.2,4
HER2
Human epidermal growth factor 2 (HER2/ErbB2) merupakan famili ErbB dari reseptor tirosin kinase. HER2 mengalami overekspresi pada 20% pasien dengan NSCLC tapi mutasi HER2 tidak sering sekitar 3-4%.2
BRAF
Mutasi BRAF pada NSCLC dijumpai kurang dari 5% kasus dan merupakan bagian yang pentinga dari jalur RAS/RAF/MEK/ERK atau MAPK.2,6
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
Phosphatidylinositol 3-kinase(PIK3CA) merupakan salah satu jalur yang sering terganggu pada SCC, dimana mutasi dan amplifikasi PIK3CA dapat menekan gen supresor tumor.2,4,5
Fibrolast growth factor receptor 1 (FGFR1) jalur eksploitasi lainnya dengan overekspresi sampai 20% pada SCC dibanding hanya 3% pada adenokarsinoma.2,8
Discoidin domain receptor 2 (DDR2) merupakan reseptor tirosin kinase ditemukan sekitar 4% pada SCC yang terlibat dalam migrasi sel, proliferasi dan survival sel.2,4,8
Reseptor VEGF
Menghentikan pasokan darah dari tumor dan menghambat angiogenesis merupakan target yang penting dan dengan hasil yang baik seperti pada pasien keganasan kolorektal, kanker ovarium dan kanker cervik. Jalur yang komplek dengan faktor pertumbuhan yang multipel bersama sitokin dapat meregulasi angiogenesis. Dua faktor pertumbuhan utama yang berperan adalah vascular endothelial growth factor (VEGF) dan platelet derived growth factor (PDGF)4,6
Obat terapi target pada kanker paru
Saat ini telah ada beberapa pilihan terapi target yang dapat diberikan pada pasien kanker paru. Beberapa jenis obat yang telah digunakan dalam praktis klinis diantaranya:
1. Obat dengan target mutasi EGFR.
Obat yang digunakan pada pasien dengan mutasi EGFR diantaranya adalah erlotinib, gefitinib dan Afatinib. Obat ini disebut EGFR inhibitor oleh
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
8
karena dapat menghambat aktivitas tirosin kinase sehingga dapat menghambat pertumbuhan sel, proliferasi, invasi dan metastase. Obat dapat digunakan sendiri sebagai lini pertama pada pasien NSCLC lanjut dan diberikan sebagai obat oral.9
EGFR inhibitor dapat memperkecil tumor dalam beberapa bulan / tahun, tapi obat ini dapat berhenti bekerja untuk sebagian besar pasien oleh karena sel kanker dapat mengalami mutasi pada gen EGFR lainnya. Salah satu mutasi lainnya adalah T790M. EGFR inhibitor baru dapat bekerja pada sel dengan mutasi T790M adalah osimertinib.2,9,10
EGFR inhibitor yang digunakan pada SCC NSCLC adalah necitumumab merupakan antibodi monoklonal dengan target EGFR. Ini dapat digunakan bersama dengan kemoterapi sebagai lini pertama pada SCC lanjut dan obat ini diberikan secara intravena.9
2. Obat dengan target gen ALK
Sekitar 5% pasien dengan NSCLC memiliki gangguan pada gen ALK. Perubahan ini sering dijumpai pada pasien bukan perokok atau perokok ringan dengan histologi adenokarsinoma. Gen ALK yang terganggu akan membuat protein ALK abnormal menyebabkan sel tumbuh dan menyebar.2,9 Obat yang termasuk target pada protein yang abnormal diantaranya : Crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib. Obat ini juga dapat digunakan pada pasien dengan gangguan gen ROS1.9
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
Pada pasien dengan NSCLC sel dapat mengalami perubahan pada gen BRAF. Sel dengan perubahan ini akan membuat kelainan pada protein BRAF yang mendorong pertumbuhan sel.6,9 Obat ini diantaranya dabrafenib sebagai penghambat BRAF, yang dapat melawan protein BRAF secara langsung. Trametinib adalah sebagai penghambat MEK.9
Pendekatan Terapi Target pada praktis klinis
Saat ini sudah ada beberapa pilihan target terapi pada kanker paru. Indikasi target terapi adalah sebagai terapi paliatif pada NSCLC stadium lanjut. Obat yang sering tersedia dalam praktis klinis adalah obat erlotinib dan gefitinib. Pada pasien adenokarsinoma paru dengan mutasi EGFR , erlotinib dan gefitinib diindikasikan sebagai terapi lini pertama. Pada pasien yang tidak diketahui status EGFRnya dan tidak memungkinkan dilakukan kemoterapi erlotinib dan geftinib dapat dipertimbangkan.2,6 Pendekatan terapi target yang umum pada kanker paru dapat dilihat pada alur berikut.
Gambar 3. Pendekatan terapi target kanker paru.6 Efek samping
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
10
Obat terapi target seperti inhibitor EGFR umumnya ditoleransi dengan baik, namun juga memilliki efek samping. Efek samping yang yang sering adalah reaksi opada kulit yaitu adanya ras berbentyk akne teutama pada eher dan kepala. Adanya efek samping ini bukan alasan untuk mengentikan obat. Efek samping ini dapat hilang dengan sendirinya. Efek samping lainnya adalah diare, lemas dan nafsu makan yang menurun.6,9,10
Antibodi monoklonal bevazizumab memiliki efek samping diantaranya peningkatan tekanan darah, perdarahan, stroke, ganguan jantung. Dapat juga terjadi perdarahan pulmonal serius dan sebaiknya tidak digunakan pada pasien dengan hemoptisis.6,9 Crizotinib efek sampingnya dalah gannguan penglihatan, ganguan gastrointestinal seperti diare, mual dan muntah.9
Daftar Pustaka
1. WHO. Cancer fact sheet 2017 didapat dari WHO.int diakses 12/7/2017
2. Chan BA, Hughes BGM. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future Transl Lung Cancer Res 2015; 4(1): 36-54
3. Tsimberidou AM. Targeted therapy in cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 76(6): 1113–1132.
4. Lantuejoul S, Mancini LM, Burroni B, Florin AM. Pathology and molecular biology of lung cancer. In. Palange P Simonds AK. Editors.
PKB ILMU PENYAKIT PARU I 2017
ERS handbook Respiratory medicine, The European Respiratory Society 2013 p 451-454
5. Berge EM, Doebele RC. Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer: Emerging Oncogene Targets Following the Success of Epidermal Growth Factor Receptor Seminars in Oncology, 2014; 41(1): 110-125
6. Putora PM, Schneider T, Rodriguez R, Fru¨h M. Targeted therapy in non-small cell lung cancer. Breathe 2012; 8 (3 ): 207-215207
7. Tufman A, Huber RM. Chemoterapy and molecular biological therapy. Palange P Simonds AK. Editors. ERS handbook Respiratory medicine, The European Respiratory Society 2013 p 460-465
8. American Cancer Society. Targeted Therapy Drugs for Non-Small Cell Lung Cancer. Didapat dari https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/treating/targeted-therapies.html. diakses 11/7/2017 9. Sculie JPr, Berghmans T, Meert AP. Advances in target therapy in lung
cancer. Eur Respir Rev 2015; 24: 23–29
10. Jett JR, Carr LL. Targeted therapy for non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 907-912
