BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Karsinoma Endometrium 2.1.1. Defenisi dan Epidemiologi
Kanker endometrium menurut WHO 2003 merupakan tumor ganas epitel primer di endometrium, umumnya dengan diferensiasi glandular dan berpotensi
mengenai myometrium dan menyebar jauh.2
Karsinoma endometrium adalah kanker yang paling umum pada saluran
kelamin perempuan di dunia Barat dan kanker keempat paling umum pada
perempuan setelah kanker payudara, paru-paru, dan usus. Negara berkembang dan
Jepang memiliki tingkat insiden empat sampai lima kali lebih rendah dari negara
industri barat, dengan insidensi terendah berada di India dan Asia Selatan.11 Di
Amerika Serikat, diperkirakan terdapat 42.160 kasus baru dan 7.780 kematian
akibat kanker endometrium pada tahun 2009.12 Perempuan kulit hitam memiliki
risiko 40% lebih rendah terkena kanker endometrium tetapi mereka
memiliki risiko 54% lebih besar untuk meninggal dari kanker
endometrium, terutama karena diagnosis yang terlambat.13
2.1.2. Etiologi
Beberapa faktor risiko epidemiologis telah diidentifikasi pada pasien yang
memiliki adenokarsinoma endometrium.
1. Faktor endogen
Obesitas meningkatkan risiko perkembangan kanker endometrium, dan
beberapa data menunjukkan bahwa peningkatan 2 sampai 3 kali lipat
risiko terjadi jika seorang individu 50 pon lebih berat dari berat
badannya. Paritas nullipara juga meningkatkan risiko 2 sampai 3 kali
lipat dibandingkan dengan paritas biasa. Seorang individu yang telah
mengalami menopause yang terlambat (usia> 52 tahun) juga tampaknya
2. Paparan estrogen
Estrogen baik sebagai terapi pengganti atau diproduksi secara endogen
(misalnya, granulosa cell tumor dan polycystic ovarian disease), meningkatkan risiko kanker endometrium beberapa kali. Obesitas
dikenal dapat meningkatkan produksi estrogen secara endogen karena
kehadiran lemak tampaknya bertanggung jawab untuk konversi
androstenedion menjadisenyawa estrogen pada tingkat yang tinggi.14
3. Riwayat keluarga
Individu dengan riwayat keluarga kanker endometrium memiliki
peningkatan risiko untuk menderita kanker endometrium.14
4. Penggunaan obat anti kanker tamoxifen
Obat antikanker yang paling banyak digunakan adalah tamoxifen, dan
obat ini telah disarankan oleh beberapa penelitian dapat menyebabkan
peningkatan insiden adenokarsinoma endometrium. Data ini berasal dari
analisis retrospektif dimana adenokarsinoma endometrium bukanlah
titik akhir dalam beberapa studi acak secara prospektif yang
mengevaluasi peran tamoxifen pada pasien dengan kanker payudara.15
2.1.3. Gambaran Klinis
Sembilan puluh persen pasien dengan kanker endometrium akan mengalami
pendarahan abnormal vagina dimana perdarahan terjadi pascamenopause dan biasanya terjadi di awal perjalanan penyakit. Perdarahan intramenstruasi atau
perdarahan berkepanjangan yang berat pada perimenopause atau anovulasi
premenopause perempuan harus dicurigai. Diagnosis mungkin tertunda pada
perempuan tersebut karena pendarahan biasanya dianggap berasal dari
"ketidakseimbangan hormon." Hal ini juga perlu diperhatikan secara khusus untuk
diagnosis dini pada perempuan yang lebih muda dari 40 tahun. Kadang-kadang,
perdarahan vagina tidak terjadi karena penyempitan serviks, khususnya pada lansia
2.1.4. Klasifikasi dan Gambaran Histopatologi Kanker Endometrium
Karsinoma endometrioid biasanya menampilkan arsitektur kelenjar atau
villoglandular yang dilapisi oleh sel epitel kolumnar bertingkat yang memiliki cabang arsitektur yang ramai dan kompleks. Sel yang melapisi biasanya berbentuk
kolumnar dan berbagi perbatasan dengan sel apikal yang berdekatan, menyebabkan
lumen kelenjar halus berkontur. Sitoplasma sel neoplastik terdiri dari eosinophilic
dan granular. Nuclear atypia biasanya ringan sampai sedang, dengan nukleolus yang mencolok, kecuali pada poorly differentiated carcinomas dan indeks mitosisnya sangat bervariasi. Perbedaan antara karsinoma endometrium dengan
hiperplasia endometrium intrapepitel neoplasia berdasarkan ada tidaknya invasi
stroma, yang ditandai dengan hilangnya intervensi stroma.17
Tabel 2.1 Klasifikasi Tumor Ganas Endometrium16
__________________________________________________________________
Small cell neuroendocrine carcinoma
Large cell neuroendocrine carcinoma
Terdapat dua jenis kanker endometrium, yaitu adenokarsinoma
endometrium tipe I dengan karakteristik berdiferensiasi baik dan invasi secara
superfisial. Tipe ini sensitif terhadap progesteron dan penderita cenderung memiliki
prognosis yang baik. Adenokarsinoma tipe II berdiferensiasi buruk (grade 3) atau
bertipe histologi yang agresif (clear cell, papillary serous) dan berinvasi ke dalam myometrium.18 Prognosis penderita tipe ini kurang baik dan memiliki tingkat
kelangsungan hidup yang lebih rendah dibandingkan dengan penderita tipe I.19
2.1.4.1. Kanker Endometrium Tipe I
Tumor-tumor ini biasanya berkembang pada wanita perimenopause
dengan hiperestrogenisme. Mereka sering berko-eksis dengan CAH (EIN) dan
secara khas merupakan tumor derajat rendah tanpa invasi myometrium yang
dalam.20
2.1.4.1.1. Adenocarcinoma
Adenokarsinoma endometrium cenderung tumbuh lambat dan oleh
karena perdarahan abnormal merupakan gejala awal, lesi cenderung didiagnosis
pada tahap awal dan terbatas pada fundus rahim dengan infiltrasi miometrium yang
sangat terbatas. Tumor tersebut dapat berkembang sebagai massa polipoid lokal
2.1.4.1.2. Adenoacanthoma
Ketika perubahan karakteristik dari adenokarsinoma berdampingan
dengan sel epitel skuamosa jinak, lesi dikatakan sebagai adenoacanthoma.22 Unsur skuamosa dapat terlokalisasi secara merata pada seluruh lesi. Sel skuamosa dapat
mencerminkan berbagai derajat diferensiasi yang diamati dalam epitel yang
metaplasia pada uterus. Lesi pada komponen kelenjar ini biasanya tergolong
memiliki prognosis yang lebih baik.23
2.1.4.1.3. Adenosquamous Carcinoma
Adenosquamous atau mixed adenosquamous carcinoma pada
endometrium memiliki kelenjar yang ganas dan komponen skuamosa. Sekitar 85%
dari komponen kelenjar yang ganas merupakan moderately atau poorly differentiated dan keduanya dapat bermetastasis. Lesi ini cenderung dimiliki pada pasien yang telah mengalami menopause dan prognosisnya tergantung pada derajat
diferensiasi dari komponen kelenjar dan lebih buruk pada pure adenocarcinoma
daripada adenoacanthoma.21
2.1.4.2. Kanker Endometrium Tipe II
Merupakan suatu neoplasma yang sangat agresif yang tidak berkaitan
dengan stimulasi estrogen yang biasanya muncul pada perempuan yang lebih tua
pascamenopause. Endometrial carcinoma tipe II merupakan jenis high-grade tumours yang invasive, dan tidak berko-eksis dengan CAH (EIN).20
2.1.4.2.1. Clear Cell Carcinoma
Karsinoma sel jernih endometrium tercatat sekitar 4,3-7,5% dari
karsinoma endometrium. Elemen sel jernih dapat berupa fokal atau umum. Lesi
berasal dari Mullerian terdiri dari sel jernih atau komponen paku sepatu.22 Rata-rata
lesi ini disajikan pada perempuan yang 10 tahun lebih tua pada adenocarcinoma
murni dan diagnosisnya pada tahap klinis lebih maju. Prognosis dari lesi ini
Gambar 2.2. Clear Cell Adenokarsinoma.20
2.1.4.2.2. Mucinous Carcinoma
Suatu karsinoma endometrial dimana >50% dari neoplasma terdiri dari
sel mucinous. Mucinous carcinoma diperkirakan terhitung 1-9% dari karsinoma endometrium. Memiliki gambaran glandular ataupun villoglandular, mucinous,
columnar dengan stratifikasi yang minimal. Biasanya terdapat diferensiasi skuamosa dan nuklear atipik terdiri dari ringan sampai sedang serta aktifitas mitotik
yang rendah.17
2.1.4.2.3. Serous Carcinoma
Serous carcinoma memiliki karakteristik papilar yang kompleks dan/atau gambaran kelenjar dengan difusi pleomorfik nuklear.17
2.1.4.2.4. Mixed Carcinoma
Suatu karsinoma endometrium yang terdiri dari dua atau lebih gambaran
histologi yang berbeda, setidaknya salah satunya merupakan kategori tipe ke II.17
2.1.4.2.5. Undifferentiated dan dedifferentiated carcinoma
Karsinoma tanpa diferensiasi merupakan suatu keganasan epitel
neoplasma tanpa diferensiasi. Sedangkan dediferensiasi karsinoma terdiri dari
karsinoma tanpa diferensiasi dengan suatu komponen kedua dari FIGO derajat I
2.1.5. Stadium
Terdapat dua jenis stadium pada karsinoma endometrium, yaitu stadium
klinis dan stadium pembedahan. Stadium klinis menentukan jenis terapi yang akan
dilakukan, sedangkan pada stadium pembedahan menentukan terapi adjuvannya.
Pada saat ini penentuan stadium telah bergeser dari stadium klinis ke stadium
pembedahan. Namun, stadium klinis masih dipergunakan pada penderita yang tidak
dapat menjalani prosedur pembedahan. Pasien yang dianggap tidak dapat menjalani
perosedur pembedahan dapat ditetapkan stadium klinisnya.
2.1.5.1. Stadium Pembedahan
Dalam penentuan stadium surgikal kanker uterus, dua faktor prognosis –
derajat dan kedalaman invasi myometrium – harus dicantumkan dalam
penulisannya (contoh: stadium IBG2) :
Tabel 2.2. Stadium Pembedahan.25
__________________________________________________________________
Stadium I (tumor terbatas hanya pada korpus uteri)
IA : Tidak atau kurang dari setengah invasi miometrium
IB : Invasi sama dengan atau lebih dari setengah myometrium
Stadium II (tumor menginvasi stroma servikal tapi tidak meluas ke luar uterus)
Stadium III (tumor menyebar secara lokal dan/atau regional)
IIIA : Tumor menginvasi serosa korpus uteri dan/atau adneksa
IIIB : Metastasi ke vagina dan/atau pada parametrium
IIIC : Metastasis ke kgb pelvis dan/atau kg para aorta
IIIC1 : kgb pelvis positif
IIIC2 : kg para aorta positif dengan atau tanpa kgb pelvis positif
Stadium IV (Tumor menginvasi kandung kemih dan/atau mukosa usus dan/atau
metastasis jauh)
IVA : Invasi tumor kandung kemih dan/atau mukosa usus
Derajat histopatologi adenokarsinoma (untuk stadium IVB tidak memerlukan
grade) :
GI = derajat diferensiasi adenokarsinoma baik dengan ≤ 5% non
skuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat.
G2 = derajat diferensiasi adenokarsinoma dengan 6% sampai 50%
nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat.
G3 = lebih dari 50% nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular
padat (undiferensiasi)
Pada kelenjar endoserviks hanya dianggap sebagai tahap 1 dan tidak lagi sebagai
tahap 2, sitologi positif harus dilaporkan secara terpisah tanpa mengubah
stadiumnya.
2.1.6. Diagnosis
Perdarahan intrauterine abnormal dapat dievaluasi dengan melakukan
biopsi endometrium dalam penegakan diagnosanya. Pada pasien yang tidak dapat
dilakukan biopsi endometrium dimana penyempitan servikal atau gejala tetap
bertahan walau hasil biopsi normal, maka dapat dilakukan dilatasi dan kuretase
dengan anestesi. Prosedur dilatasi dan kuretase sampai saat ini masih merupakan
baku emas untuk mendiagnosis kanker endometrium.26
Melalui pemeriksaan mikroskopik biopsi endometrium dan kuret
endoserviks dapat ditegakkan diagnosis adenokarsinoma jenis endometrioid atau
musinous, tetapi jarang dapat dihubungkan dengan lesi awal berupa
adenokarsinoma serviks insitu atau hiperplasia atipik pada endometrium,
dikarenakan gambaran histologi kanker endometrium sering tumpang tindih atau
terkontaminasi dengan sel-sel endoserviks dan daerah pertumbuhan tumor apakah
dari endometrium atau endoserviks mempengaruhi jenis terapi yang akan
dilakukan. Penelitian terakhir di RSCM Jakarta menyatakan bahwa pemeriksaan
imunohistokimia dengan vimentin dapat membantu membedakan kanker endometrium dari kanker endoserviks, terutama pada gambaran histologi yang
tumpang tindih dengan sensitivitas (93,7%) dan spesifisitas (94,4%) yang cukup
2.1.7. Tatalaksana Pengobatan
Radiasi atau histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis merupakan
pilihan terapi untuk adenokarsinoma endoserviks yang masih terlokalisasi,
sedangkan staging surgikal (surgical staging) yang meliputi histerektomi simple
dan pengambilan contoh kelenjar getah bening para-aorta adalah penatalaksanaan
umum adenokarsinoma endometrium.28
2.1.7.1. Pembedahan
Pada stadium II, dimana terdapat keterlibatan endoserviks, prosedur
pengangkatan uterus dilakukan secara radikal (histerektomi radikal). Namun,
beberapa ahli tetap melakukan histerektomi total apabila didapati keganasan berasal
dari endometrium (bukan dari endoserviks), dengan alasan lokasi kekambuhan
terbanyak terdapat pada vagina dan angka kekambuhan yang kurang dari 10%. Pada
stadium III dan IV, dilakukan pembedahan, radiasi, dan/atau kemoterapi.29
2.1.7.2. Radioterapi
Stadium I dan II yang tidak dapat dioperasi secara medis hanya diberi
terapi berupa radiasi, angka ketahanan hidup 5 tahunnya menurun sekitar 20-30%
dibandingkan dengan terapi operasi dan radiasi. Pada pasien dengan risiko rendah
(stadium IA grade 1 atau 2) tidak memerlukan radiasi ajuvan pascaoperasi. Radiasi ajuvan diberikan pada:
Penderita stadium 1, apabila berusia di atas 60 tahun, grade III dan/atau invasi
melebihi setengah myometrium
2.1.7.3. Terapi Medikamentosa
2.1.7.3.1. Kemoterapi
a. Cisplatin dan doxorubicin merupakan agen yang paling sensitive b. Agen kemoterapi yang lain adalah paclitaxel, doxorubicin, dan
ifosfamide
2.1.7.3.2. Hormon
a. Depo-provera, 400 mg, IM per minggu b. Provera, 200 mg per oral, 4x sehari c. Tamoxifen, 20 mg per oral, 2x sehari
