Case Report
DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA PRIMER PADA
SISTEM SARAF PUSAT
Oleh:
dr. I Made Gotra, Sp. PA
BAGIAN/SMF PATOLOGI ANATOMI FK UNUD / RSUP
SANGLAH DENPASAR
DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA PRIMER PADA SSP
Laporan Sebuah Kasus I Made Gotra
Bagian/SMF Patologi Anatomi, FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar
ABSTRAK
Limfoma primer pada SSP merupakan limfoma maligna ekstranodal yang berasal dari SSP dan tidak ada bukti adanya limfoma di luar SSP pada saat diagnosis. Lebih dari 95 % limfoma primer pada SSP adalah diffuse large B-cell lymphoma yang dibuktikan dengan gambaran histopatologi dan imunohistokimia. Kami melaporkan kasus DLBCL primer pada SSP dari laki-laki berusia 60 tahun yang datang dengan keluhan sakit kepala, kejang, berbicara ngelantur sejak 3 bulan. Pada pemeriksaan MRI kepala ditemukan massa solid di serebral kiri. Makroskopis, jaringan massa tumor berbentuk tidak teratur, berwarna putih abu-abu, konsistensi rapuh sampai kenyal. Mikroskopis, tumor terdiri dari proliferasi sel-sel neoplastik yang tersusun difus, sebagian tersusun konsentris mengelilingi pembuluh darah dengan morfologi bulat cenderung uniform, sitoplasma sempit, inti bulat, N/C ratio tinggi, hiperkromatik, sebagian dengan anak inti multipel, membran inti iregular, mitosis mudah ditemukan. Imunohistokimia untuk CD 20, BCL6, MUM1 positif pada sel tumor yang viable dan Ki67 positif pada 90% sel tumor. Berdasarkan pemeriksaan klinis, radiologi, histopatologi dan imunohistokimia maka kasus ini disimpulkan sebagai diffuse large B cell lymphoma primer pada SSP.
PRIMARY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA OF THE CNS
A Case Report I Made Gotra
Department of Pathology Anatomy, Faculty of Medicine, Udayana University Medical School/Sanglah Hospital Denpasar
ABSTRACT
Primary lymphoma of the CNS is the extranodal malignant lymphoma origin from the CNS and no evidence of lymphoma outside the CNS at diagnosis. More than 95% of primary CNS lymphomas are diffuse large B-cell lymphoma that is evidence by histopathology and immunohistochemistry. We reported a case of primary DLBCL of the CNS from a men aged 60 years who presented with headache, seizure, incoherent speech since 3 months. Magnetic resonance imaging was found a solid mass in the left cerebral. Macroscopically, tumor mass are irregularly shaped, white-gray and brittle to chewy consistency. Microscopically, tumor composed of neoplastic cells proliferation with diffuse growth pattern, partly arranged concentrically surrounds the blood vessels with morphology cells are round tends to be uniform, scant cytoplasm, oval to round nuclei, high N/C ratio, hyperchromatic, some with multiple nucleoli, irregular nuclear membrane, and numerous mitosis. Immunohistochemistry for CD 20, BCL6, MUM1 were positive on viable tumor cells and Ki67 positive in 90% of tumor cells. Based on clinical, radiological, histopathological and immunohistochemical findings, this case be concluded as primary diffuse large B cell lymphoma of the CNS.
PENDAHULUAN
Limfoma yang berkembang pada sistem saraf pusat (SSP) dapat primer maupun sekunder. Limfoma primer pada SSP adalah limfoma maligna ekstranodal yang berasal dari SSP dan tidak ada bukti adanya limfoma di luar SSP pada saat diagnosis. Sedangkan limfoma sekunder pada SSP merupakan perluasan atau relaps limfoma sistemik ke SSP.1,2
Lebih dari 95% limfoma primer pada SSP adalah diffuse large B-cell lymphoma yang ditemukan < 1 % dari seluruh non-Hodgkin lymphoma dan sekitar 2-3 % dari seluruh tumor pada otak. Diffuse large B-cell lymphoma adalah neoplasma sel limfoid B yang besar dengan ukuran inti sama dengan atau lebih dari inti makrofag normal atau lebih dari dua kali ukuran limfosit normal, dengan pola pertumbuhan difus.Diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP tidak termasuk limfoma pada
dura, intravascular large B-cell lymphoma, limfoma sekunder serta limfoma yang terkait dengan imunodefisiensi, dan dibuktikan dengan gambaran histopatologi dan imunohistokimia.1,2,3,4,5,6,7
Berikut dilaporkan sebuah kasus diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP dari seorang laki-laki berusia 62 tahun berdasarkan gambaran histopatologi dan imunohistokimia.
KASUS
Pasien laki-laki berusia 62 tahun datang ke rumah sakit dengan keluhan sakit kepala sejak 3 bulan dan bertambah berat. Selain itu pasien juga mengalami kejang. Keluarga pasien mengatakan pasien kadang-kadang berbicara ngelantur. Tidak ada keluhan mual dan muntah, bicara pelo ataupun bibir yang miring. Riwayat keluarga menderita kanker dan keluhan yang sama disangkal. Pada pemeriksaan fisik tanda-tanda vital normal. Pada regio frontotemporal sinistra ditemukan massa ukuran 4x3 cm, pulsasi positif, transiluminasi negatif (Gambar 1).
Gambar 1. Regio frontotemporal sinistra, massa ukuran 4x3 cm, pulsasi positif, transiluminasi negatif.
Pada pemeriksaan MRI kepala ditemukan massa solid di serebral kiri, konsisten dengan massa primer serebral (Gambar 2). Kemudian dilakukan eksisi tumor regio frontal serebri sinistra dan jaringan dikirim ke laboratorium Patologi Anatomi untuk dilakukan pemeriksaan histopatologi.
Gambar 2. MRI kepala, massa solid di serebral kiri, konsisten dengan massa primer serebral.
Makroskopis diterima potongan-potongan jaringan volume 20 cc, bentuk tidak teratur, berwarna putih abu-abu, konsistensi sebagian kenyal sebagian rapuh (Gambar 3).
Gambar 3. Tumor, potongan-potongan jaringan volume 20 cc, bentuk tidak teratur, berwarna putih abu-abu, konsistensi sebagian kenyal sebagian rapuh.
Mikroskopis tampak potongan jaringan massa tumor yang terdiri dari proliferasi sel-sel neoplastik dengan morfologi bulat cenderung uniform, sitoplasma sempit, inti bulat, N/C ratio tinggi, hiperkromatik, sebagian dengan anak inti multipel, membran inti irregular, mitosis mudah ditemukan. Sel-sel neoplastik tersebut sebagian tampak tersebar difus, sebagian tampak tersusun konsentris mengelilingi pembuluh darah. Tampak pula area nekrosis. (Gambar 4 dan 5).
Gambar 4. Massa tumor, proliferasi sel-sel neoplastik sebagian tampak tersebar difus,
Gambar 5. Massa tumor, sel-sel neoplastik dengan morfologi bulat cenderung uniform, sitoplasma sempit, inti bulat, N/C ratio tinggi, hiperkromatik, sebagian dengan anak inti multipel, membran inti iregular, mitosis mudah ditemukan (HE, 400x)
Pemeriksaan histopatologi menunjukkan morfologi sesuai untuk malignant
round cell tumor dengan diagnosis banding Limfoma Maligna. Untuk menunjang
diagnosis dilakukan pemeriksaan imunohistokimia di laboratorium Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, diperoleh hasil CD20 positif pada sel tumor yang viable, CD3 positif pada sel limfosit kecil tersebar, Ki67 positif pada 90% sel tumor, BCL6 positif pada beberapa sel, MUM1 positif, sedangkan CD10, cyclin D1, GFAP, dan CD38 negatif. Kesimpulan profil imunohistokimia sesuai untuk “Diffuse Large B-cell Lymphoma”, CD20 positif, subtipe “non germinal centre
B-cell like phenotype”.
DISKUSI
Limfoma primer pada SSP merupakan kasus yang jarang, sekitar 5% dari neoplasma intrakranial primer dan 1-2% dari seluruh limfoma. Pertama kali dilaporkan oleh Bailey pada tahun 1929 sebagai perithelial sarcoma. Entitas lain yang digunakan adalah adventitial sarcoma, reticulum cell sarcoma dan
microglioma. Kemudian diterima secara umum sebagai limfoma setelah terbukti
benar adanya limfoma lineage.1,7
B-cell non-Hodgkin lymphoma merupakan 92-98% limfoma primer pada SSP
lymphoma (DLBCL) yang ditemukan < 1% dari seluruh non-Hodgkin Lymphoma
dan 2-3% dari seluruh tumor pada otak. 1,2,3,4,5,6
Diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP terjadi pada dewasa dengan
usia rata-rata 60 tahun dan lebih banyak terjadi pada laki-laki. Lokasi limfoma primer pada SPP terbatas pada otak (60%), orbita (15-20%), dan leptomeningen (5%). Pada otak meliputi ruang supratentorial yang meliputi lobus frontal (15%), lobus temporal (8%), labus parietal (7%), lobus occipital (3%), regio periventrikular/basal ganglia (10%), corpus callosum (5%); fossa posterior (13%) dan spinal cord (1%).1,6 Pada kasus ini pasien laki-laki berusia 60 tahun tanpa
riwayat imunodefisiensi, menerima transplantasi atau AIDS, dengan lokasi tumor di regio frontotemporal.
Diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP memberikan gejala klinis
defisit neurologi fokal pada 50-80% pasien, gejala neuropsikiatri pada 20-30% pasien, tanda peningkatan tekanan intrakranial pada 10-30% pasien, dan 5-20% pasien dengan kejang.1,7,8 Munculnya gejala awal sampai diagnosis limfoma primer
pada SSP dapat berlangsung dalam waktu beberapa hari sampai 2 tahun dengan rata-rata 2 bulan.1 Pada kasus pasien memiliki keluhan sakit kepala yang bertambah berat,
kejang dan sering berbicara ngelantur sejak 3 bulan.
Magnetic resonance imaging (MRI) merupakan prosedur radiologik yang
sangat sensitif untuk mendeteksi limfoma primer pada SSP dimana tumor tampak sebagai lesi tunggal (65%) atau multipel.1,6,7,9 Pada kasus, pemeriksaan MRI kepala
ditemukan massa solid di serebral kiri, konsisten dengan massa primer serebral. Pembedahan dibatasi pada biopsi stereotaktik untuk menegakkan diagnosis histologis dari limfoma primer pada SSP sedangkan reseksi sebagian tumor terkait dengan harapan hidup yang rendah.1,8 Pada kasus dilakukan eksisi tumor regio
frontal serebri sinistra.
Pada pemeriksaan makroskopis, limfoma primer pada SSP ditemukan sebagai massa tunggal atau multipel pada hemisfer serebri. Tumor berwarna abu-abu
dikelilingi oleh area nekrosis koagulatif yang luas.1,5 Pada pemeriksaan mikroskopis
kasus tampak potongan jaringan massa tumor yang terdiri dari proliferasi sel-sel neoplastik dengan morfologi bulat cenderung uniform, sitoplasma sempit, inti bulat oval, N/C ratio tinggi, hiperkromatik, sebagian dengan anak inti multipel, membran inti irregular, mitosis mudah ditemukan. Sel-sel neoplastik tersebut sebagian tampak tersebar difus, sebagian tampak tersusun konsentris mengelilingi pembuluh darah. Tampak pula area nekrosis.
Diffuse large B-cell lymphoma menunjukkan ekspresi imunohistokimia
terhadap marker pan-B seperti CD19, CD20, dan CD79a. Untuk marker tambahan pan-B, mayoritas limfoma primer pada SSP mengekspresikan BCL-6 walaupun tidak pada semua sel tumor (60-80%), MUM-1 positif kuat pada 90 - 100% sel tumor. Aktivitas proliferatif secara umum tinggi dengan indeks Ki-67/MIB-1 50 - 70% atau bahkan > 90%.1,5,7,8 Pada kasus ini pemeriksaan imunohistokimia CD20 (marker
pan-B) positif pada sel tumor yang viabel, CD3 positif pada sel limfosit kecil yang tersebar, Ki67 positif pada 90% sel tumor, BCL6 positif pada beberapa sel, MUM1 positif dimana MUM1 berguna untuk membedakan large B-cell pada germinal
centre dan non germinal centre, sedangkan hasil negatif untuk CD10 (positif pada sel
B di tengah folikel normal), cyclin D1, GFAP (biasanya positif pada sel astrosit dan ependimal), dan CD38 (positif pada sel dengan diferensiasi plasmablastik dan sel plasma), sehingga simpulan profil imunohistokimia sesuai untuk “Diffuse Large
B-cell Lymphoma”, CD20 positif, subtipe “non germinal centre B-B-cell like phenotype”.
Diagnosis banding untuk limfoma primer pada SSP yaitu 1) Glioblastoma, sel tumor dan nukleoli lebih pleomorfik, proliferasi pembuluh darah, nekrosis dengan sel tumor yang tersusun pseudopalisading, dan profil imunohistokimia GFAP+, CD45-, CD20-, 2) Metastatic carcinoma, sel-sel tumor lebih kohesif, tidak ada deposit sel tumor perivaskular, cytokeratin+, CD45-, CD20-.
Radioterapi saja tidak cukup untuk memberikan remisi yang bertahan lama atau kesembuhan. Pasien diberikan pengobatan jangka panjang yang menyebabkan neurotoksisitas, dengan kombinasi kemoterapi sistemik dan intraventrikular, serta radiasi seluruh otak. Risiko leukencephalopathy berat dan atrofi kortikal / subkortikal menjadi lebih sering pada pasien usia lanjut (> 60 tahun).1 Pada kasus pasien
direncanakan untuk mendapatkan kemoterapi dan radioterapi.
Diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP biasanya menunjukkan
harapan hidup 5 tahun sekitar 25-45%. Faktor indikasi untuk prognosis yang lebih baik meliputi lesi intrakranial tunggal, tidak ada defisiensi imun, dan pengobatan dengan kemoterapi dan radioterapi.10,11
SIMPULAN
Limfoma primer pada SSP adalah limfoma maligna ekstranodal yang berasal dari SSP dan tidak ada bukti adanya limfoma di luar SSP pada saat diagnosis. B-cell
non-Hodgkin lymphoma merupakan 92-98% limfoma primer pada SSP dan Lebih
dari 95% limfoma primer pada SSP adalah diffuse large B-cell lymphoma yang dibuktikan dengan gambaran histopatologi dan imunohistokimia.
Berdasarkan informasi klinis, pemeriksaan penunjang radiologis, gambaran histopatologi, dan pemeriksaan penunjang imunohistokimia maka kasus ini disimpulkan sebagai diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP.
Diffuse large B-cell lymphoma primer pada SSP biasanya menunjukkan
prognosis yang lebih buruk dibandingkan DLBCL sistemik ektraneural. Faktor indikasi untuk prognosis yang lebih baik meliputi lesi intrakranial tunggal, tidak ada defisiensi imun, dan pengobatan dengan kemoterapi dan radioterapi.
DAFTAR PUSTAKA
1. Deckert M and Paulus W. Malignant Lymphoma. In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Editors. WHO Classification of tumours of The Central Nervous
System. 4th edition. Lyon: IARC; 2007. p. 188-192.
2. Doucet S, Kumthekar P, Raizer J. Primary Central Nervous System Lymphoma. In: Gordon LI, Editor. Current Treatment Option in Oncology. Springer Science and Business Media New York; 2013.
3. Phillips EH, Fox CP, Cwynarski K. Primary CNS Lymphoma. Current Hematology Malignancy Report. 2013; 9: 243-253.
4. Balint MT, Jelicic J, Mihaljevic B, Kostic J, Stanic B et al. Gene Mutation Profile in Primary Diffuese Large B Cell Lymphoma. International Journal of Molecular Sciences. 2016; 17: 683.
5. Wang CC, Carnevale J, Rubenstein JL. Progress in Central Nervous System Lymphoma. British Journal Hematology. 2014; 166: 311-325.
6. Jiang L, Li Z, Finn LE, Personnet DA, Edenfield B et al. Primary Central Nervous System B Cell Lymphoma with Feature Intermediate berween Diffuse Large B Cell Lymphoma and Burkitt Lymphoma: case report. Internatinal Journal Clinical Experimental Pathology. 2012; 5: 72-76.
7. Kluin P.M, Deckert M, Ferry J.A. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, Editors. WHO
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th
edition. Lyon: IARC; 2008. p. 240-241.
8. Schlegel Uwe. Primary CNS Lymphoma. Therapeutic Advences in Neurological Disorders. 2009; 2: 93-104.
9. Partovi S, Karimi S, Lyo JK, Esmaeili A, Tan J, Deangelis LM. Multimodality Imaging of Primary CNS Lymphoma in Immunocompetent Patients . British Journal Radiology. 2014.
10. Guo S, Bai Q, Rohr J, Wang Y, Liu Y, Zeng K et al. Clinicopathological Features of Primary Diffuse Large B Cell Lymphoma of the CNS-strong EZH2 expression implying diagnostic and therapeutic implication. Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica. 2016.
11. Gonzales MG, Bouzas DC, Garcia RS, Dantas CF, Echabe EA. Primary Central Nervous system Lymphoma. Neurologia. 2013; 28: 283-293.
