pubertas prekoks

BAB I BAB I

PENDAHULUAN PENDAHULUAN 1.1

1.1 Latar BelakangLatar Belakang

Pubertas merupakan suatu tahap penting dalam proses tumbuh kembang Pubertas merupakan suatu tahap penting dalam proses tumbuh kembang anak. Perubahan fisik yang mencolok terjadi selama proses ini, kemudiaan diikuti oleh anak. Perubahan fisik yang mencolok terjadi selama proses ini, kemudiaan diikuti oleh perkembangan ciri

perkembangan ciri

 – 

 – 

  ciri seksual sekunder, perubahan komposisi tubuh serta  ciri seksual sekunder, perubahan komposisi tubuh serta perubahan maturasi tulang yang cepat, diakhiri dengan menutupnya epifisis serta perubahan maturasi tulang yang cepat, diakhiri dengan menutupnya epifisis serta terbentuknya perawakan akhir dewasa. Perubahan fisik selama pubertas terjadi akibat terbentuknya perawakan akhir dewasa. Perubahan fisik selama pubertas terjadi akibat perubahan hormonal yang berlangsung saat pubertas.

perubahan hormonal yang berlangsung saat pubertas.11

Pubertas merupakan proses biologis kompleks yang terjadi pada peralihan Pubertas merupakan proses biologis kompleks yang terjadi pada peralihan masa anak

masa anak

 _– 

 _– 

  anak dan masa dewasa yang berlangsung dalam beberapa tahap dan  anak dan masa dewasa yang berlangsung dalam beberapa tahap dan dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti genetik, nutrisi, lingkungan, dan sosial dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti genetik, nutrisi, lingkungan, dan sosial ekonomi. Faktor ini bertanggung jawab atas awitan dan perkembangan selanjutnya ekonomi. Faktor ini bertanggung jawab atas awitan dan perkembangan selanjutnya menuju maturitas seksual yang lengkap.

menuju maturitas seksual yang lengkap.11

1.2

1.2 Rumusan MasalahRumusan Masalah

Adapun rumusan masalah dari referad ini, yaitu : Adapun rumusan masalah dari referad ini, yaitu : 1.

1. Apa itu pubertas ?Apa itu pubertas ? 2.

2. Bagaimana fisiologi terjadinya pubertas?Bagaimana fisiologi terjadinya pubertas? 3.

3. PerubahanPerubahan

 _– 

 _– 

 perubahan apa saja yang terjadi saat pubertas ? perubahan apa saja yang terjadi saat pubertas ? 4.

4. Apa definisi, etiologi, klasifikasi, patofisiologi, manifestasi klinis, diagnosis,Apa definisi, etiologi, klasifikasi, patofisiologi, manifestasi klinis, diagnosis, pemeriksaan fisik, tata laksana, dan prognosis dari pubertas prekoks ?

pemeriksaan fisik, tata laksana, dan prognosis dari pubertas prekoks ? 1.3

1.3 TujuanTujuan

Secara umum referad ini disusun guna memenuhi nilai assignment blok 9 dan Secara umum referad ini disusun guna memenuhi nilai assignment blok 9 dan untuk menambah wawasan baik bagi diri pribadi penulis ataupun bagi pembaca.

untuk menambah wawasan baik bagi diri pribadi penulis ataupun bagi pembaca.

Sedangkan tujuan khusus dari penyusunan referad ini adalah untuk Sedangkan tujuan khusus dari penyusunan referad ini adalah untuk mengetahui pubertas dan

mengetahui pubertas dan pubertas prekok, pubertas prekok, dan dan bagaimana hal tersebut dapat bagaimana hal tersebut dapat terjadi.terjadi.

BAB II BAB II PUBERTAS PUBERTAS 2.1

2.1 Definisi Definisi PubertasPubertas

Pubertas merupakan suatu tahapan dalam proses pertumbuhan dan Pubertas merupakan suatu tahapan dalam proses pertumbuhan dan perkembangan kontinu yang merupakan masa transisi antara masa anak

perkembangan kontinu yang merupakan masa transisi antara masa anak

 _– 

 _– 

  anak  anak dengan dewasa. Pada masa ini terjadi pacu tumbuh, timbul ciri

dengan dewasa. Pada masa ini terjadi pacu tumbuh, timbul ciri

 _– 

 _– 

  ciri seks sekunder,  ciri seks sekunder, tercapai fertilitas dan terjadi perubahan kognitif dan psikologis. Peristiwa yang penting tercapai fertilitas dan terjadi perubahan kognitif dan psikologis. Peristiwa yang penting terjadi semasa ini adalah perubahan morfologis dan fisiologis dari masa anak

terjadi semasa ini adalah perubahan morfologis dan fisiologis dari masa anak

 _– 

 _– 

 anak ke anak ke masa dewasa, terutama maturasi dari sistem reproduksi yang timbul karena adanya masa dewasa, terutama maturasi dari sistem reproduksi yang timbul karena adanya perubahan aktivitas endokrin secara sekuensial dan teratur. Umumnya pubertas pada perubahan aktivitas endokrin secara sekuensial dan teratur. Umumnya pubertas pada anak laki

anak laki

 _– 

 _– 

  laki terjadi pada usia rata  laki terjadi pada usia rata

 _– 

 _– 

  rata 11,5 tahun dengan rentang antara 9,5  rata 11,5 tahun dengan rentang antara 9,5

 _– 

 _– 

13,5 tahun sedangkan pada anak perempuan terjadi pada usia 8

2.2 Fisiologi Pubertas

Pubertas dipengaruhi oleh aksis hipotalamus-hipofisis-gonad yang nantinya akan menghasilkan hormon

 _– 

  hormon yang mempengaruhi terjadinya pubertas dan maturasi dari sistem reproduksi. Antara masa anak awal dan usia sekitar 8

 – 

  9 tahun (yaitu, fase prapubertas ), aksis hipotalamus-hipofisis-gonad adalah tidak aktif, yang direfleksikan oleh kadar LH serum yang tidak terdeteksi, dan hormon seks (yaitu estradiol pada anak perempuan dan testosteron pada anak laki

 _– 

 laki). Pada fase ini, aktifitas hipotalamus dan hipofisis diduga tertekan oleh jalur pengendalian saraf dan oleh umpan balik negatif yang diberikan pada anak kecil oleh sejumlah kecil steroid gonad dalam sirkulasi. Bukti adanya interaksi hiotalamus-hipofisis-gonad selama masa pubertas terletak pada kenyataan bahwa kadar FSH serum dan LH dapat terdeteksi.1,4

Pada awitan pubertas, gonadostat hipotalamus secara progresif menjadi kurang peka terhadap efek supresi steroid seks oleh sekresi gonadotropin. Akibatnya kadar LH dan FSH meningkat, yang selanjutnya akan menstimulasi gonad sehingga tercapai keadaan homeostatik baru (gonadarke).1

Faktor

 _– 

  faktor yang mengaktifkan atau mengendalikan secara normal neuron hipotalamik yang menimbulkan sekresi GnRH belum diketahui.2,4Tetapi dalam beberapa penelitian diketahui bahwa faktor

 _– 

  faktor lingkungan dan genetik dapat mempengaruhi mulainya pubertas.4

2.3 Perubahan

 _– 

 Perubahan Fisik Yang Menyertai Pubertas a. Perubahan Pada Wanita

Tanda awal sebelum memasuki masa pubertas pada anak perempuan adalah peningkatan kecepatan pertumbuhan yang mendahuliu awal lonjakan pertumbuhan masa pubertas, biasanya tanda awal pubertas anak perempuan dilihat dari pertumbuhan payudaranya.2,4

Tahap - tahapan perkembangan payudara menurut Marshall dan Tanner2,5 :

Tahap Perubahan pada Payudara

M1 Praremaja; hanya penonjolan papila

M2 Tahap putik susu; peninggian payudara dan papila sebagai tonjolan kecil, dan pembesaran diameter areola

M3 Pembesaran payudara dan areola lebih lanjut, tanpa pemisahan kontur keduanya

M4 Penonjolan areola dan papila membentuk tonjolan kedua diatas tonjolan  payudara

M5 Tahap matang; hanya penonjolan papila akibat resesi areola yang menyatu dengan kontur payudara

Perubahan diameter puting sedikit pada stadium M1

 _– 

 M3 (kira

 _– 

 kira 3

 _– 

 4 mm), akan tetapi sangat membesar dalam tahap

 _– 

tahap selanjutnya (sekitar 7.4 mm pada tahap M4 hingga 10 mm pada tahap M5), hal ini mungkin terjadi akibat peningkatan sekresi estrogen pada saat menarke. Ciri

 _– 

  ciri lain dari peningkatan estrogen yaitu adanya pembesaran dari labia mayora dan minora, mukosa vagina menjadi keruh yang agak keputihan sebelum terjadinya menarke.2,4

Selain itu, juga terjadi perkembangan rambut pubis terutama ditentukan oleh sekresi androgen ovarium dan adrenal. Bersamaan dengan dengan tumbuhnya rambut pubis, tumbuh pula rambut ketiak.1,2,4,5

Tahap Perubahan pada Rambut Pubis

P1 Praremaja; tidak ada rambut pubis

P2 Pertumbuhan rambut

 _– 

 rambut panjang, sedikit berpigmen, lurus atau sedikit keriting yang masih jarang

 _– 

 jarang, terutama sepanjang labia P3 Rambut lebih gelap, kasar dan keriting. Rambut menyebar jarang

 _– 

 jarang pada perbatasan pubis

P4 Rambut kini telah tipe dewas tetapi daerah yang ditutupi rambut masih cukup kecil dari dewasa

P5 Bentuk rambutnya tersebar seperti pola segitiga terbalik dan tersebar sampai ke bagian medial paha

Ukuran dan bentuk uterus berubah memberikan bentuk gelendong dan uterus memanjang kurang dari 3

 – 

 5 cm. Ovarium membesar dari volum yang semula menjadi 2

 _– 

 10 mL.2

Haid merupakan tahap akhir pubertas wanita. Haid yang pertama disebut sebagai menars ( menarche ). Dengan sudah berlangsungnya haid periodik, maka berakhirlah pertumbuhan fisis pubertas anak pada wanita. Secara biologis proses reproduksi sudah dapat berlangsung. Tinggi badan wanita tidak akan bertambah banyak lagi sesudah haid berlangsung secara periodik.

b. Perubahan Pada Pria

Tanda perubahan pertama pada anak laki

 _– 

  laki biasanya berupa peningkatan ukuran testis hingga melampaui 2.5 cm pada diameter terpanjang dan penipisan skrotum. Sebagian besar pertambahan ukuran testis ini disebabkan oleh perkembangan tubulus seminiferus sekunder dari stimulus oleh FSH, namun sebagian kecil adalah karena stimulasi sel leydig oleh LH. Setelah itu diikuti dengan pigmentasi skrotum dan pertumbuhan penis yang hampir bersamaan dengan pacu tumbuh dan pertumbuhan rambut pubis.2,4,5

Pertumbuhan rambut pubis disebabkan androgen adrenal dan testis.2,5

Tahap Perubahan pada Gonad

G1 Praremaja; testis, skrotum, dan penis memiliki ukuran dan proporsi yang hampir sama pada masa anak

 _– 

 anak

G2 Skrotum dan testis telah membesar dan terjadi perubahan tekstur serta warna kemerahan pada kulit skrotum

G3 Pertumbuhan penis sudah terjadi, mula

 _– 

 mula terutama panjagnya, tetapi dengan sedikit pertambahan kaliber; pertumbuhan lebih lanjut

dari skrotum dan testis

G4 Pembesaran panjang dan kaliber lebih lanjut dan perkembangan glans. Testis dan skrotum semakin membesar, kulit skrotum semakin gelap G5 Genitalia dewasa menurut bentuk dan ukurannya. Tidak terjadi

 pembesaran lebih lanjut setelah mencapa tahap ini

Tahap Perubahan pada Rambut Pubis

P1 Praremaja; velus pada pubis tidak lebih berkembang dari pada velus  pada dinding anterior abdomen, tidak ada rambut pubis

sedikit keriting, terutama tampak pada pangkal penis

P3 Rambut lebih gelap, kasar dan keriting. Rambut menyebar jarang

 _– 

 jarang pada perbatasan pubis

P4 Rambut kini dalam tipe dewasa namun daerah yang ditutupi rambut masih cukup kecil dibandingkan dengan P5. Tidak ada penyebaran

rambut ke madial paha

P5 Rambut dewasa menurut jumlah dan tipenya, tersebar dengan pola segitiga terbalik dan rambut menyebar ke daerah medial paha tetapi tidak merambat naik ke ke linea alba atau di atas dasar segitiga terbalik. Selain dari perkembangan gonad dan rambut pubis, ditemukan juga adanya spermatozoa dalam spesimen kemih pagi hari (spermake) terjadi usia kronologis rata

 _– 

 rata 13,4 tahun.2

Setelah pematangan secara reproduktif, anak laki

 – 

  laki akan mengalami pematangan secara fisik berupa terjadinya pacu tumbuh. Pacu tumbuh tinggi badan ( Growth spurt ) rata-rata muali sekitar 13 tahun ( antara 10

 _– 

 16 tahun ) dan rata-rata berakhir sekitar 16 tahun ( antara13,5 -17,5 tahun ), walaupun sesudah itu masih tumbuh, namun tidak secepat sebelumnya. Pertumbuhan tinggi badan pada pria pada umumnya sudah brakhir pada umur 19

 _– 

  20 tahun. Setiap orang memiliki pola tersendiri , ada yang mulai dini, tetapi juga berhenti dengan cepat, sedangkan yang lain mulai lambat namun masih tumbuh terus sampai diatas 20 tahun.2,3

Selain itu, rambut akan timbul juga ditempat lain seperti di ketiak dan di wajah. Rambut ketiak biasanya baru tumbuh kalau rambut pubik sudah mencapai P4. Kumis dan janggut biasanya baru tumbuh setelah rambut ditempat-tempat lainnya tumbuh.4

Perubahan suara juga terjadi pada pria remaja, terjadi sebagai akibat bertambah panjangnya pita suara yang mengikuti pacu tumbuh laring. Hal ini trjadi bila proses pubertas sudah berlangsung beberapa waktu.4

BAB III

PUBERTAS PREKOKS 3.1 Definisi

Pubertas prekoks adalah ditemukannya tanda

 _– 

  tanda pubertas pada anak perempuan sebelum umur 8 tahun atau pada anak laki

 _– 

 laki sebelum umur 9 tahun. Tanda

 _– 

 tanda mulainya ciri seksual sekunder yang terlalu cepat.1,2,3,4

3.2 Etiologi dan Klasifikasi1,2,3,4,

1) Pubertas prekok lengkap / sejati / dependent / sentral / tergantung gonadotropin

Adalah pubertas prekok yang disebabkan oleh aktivitas prematur dari poros hipotalamus-hipofisis.

2) Pubertas prekok tidak lengkap / semu / independent / perifer / tidak tergantung gonadotropin

Adalah pubertas prekok yang disebabkan oleh sekresi gonadotropin ektopik atau sekresi steroid seks otonom tidak dipengaruhi oleh poros hipotalamus-hipofisis-gonad.

3) Varian

Klasifikasi dan Etiologi Pubertas prekok lengkap Idiopatik

Kelainan SSP (tumor atau nontumor)

Hipotiroidisme berkepanjangan dan tidak diobati Pubertas prekok tak lengkap Pria

Tumor

 _– 

 tumor pensekresi gonadotropin Produksi androgen berlebihan

Pematangan dini sel leydig dan sel benih Wanita

Kista ovarium

 Noplasma pensekresi estrogen Pria dan wanita

Hipotiroidisme berat

Sindroma McCune Albright Variasi perkembangan pubertas Telarke prematur

Menarke prematur Adrenarke prematur Ginekomastia adolesen

3.3 Patofisiologi4,6

a) Patofisiologi pada Pubertas Prekoks Sentral(Gonadotropin-dependent precocious puberty) 

Pada pubertas prekoks tipe sentral ini yang mengalami gangguan adalah pada GnRH yang menstimulasi pelepasan Gonadotropin sebelum waktunya. Dari penelitian yang dilakukan oleh Carel JC. dan Léger J. pada tahun 2008 penyebab terjadinya pubertas prekoks sentral ini masih Idiopatic (92% kasus pada perempuan dan 50% kasus pada laki-laki), namun ditemukan bahwa terdapat kemungkinan bersifat familial. Sedangkan sisa kasus pubertas prekoks tipe sentral disebabkan oleh lesi pada SSP. Beberapa lesi yang dapat menimbulkan pubertas prekoks sentral :

o Hypothalamic Hemartoma, merupakan lesi atau tumor jinak pada hipotalamus. Lesi ini

dapat menimbulkan berbagai gangguan menyangkut kinerja hipotalamus yang berfungsi sebagai pusat otonom tubuh. Gejala yang timbul dari hemartoma hipotalamus ini antara lain : kejang, pubertas prekoks, detoriasi kognitif, dan gejala behavioral yang biasa dikenal rage behaviours.

o Gliomas, merupakan tumor otak yang terjadi akibat pertumbuhan abnormal dari sel

b) Patofisiologi pada Pubertas Prekoks Perifer (Gonadotropin-independent precocious puberty) 

Pada pubertas prekoks tipe perifer yang menjadi masalah adalah sekresi berlebih hormone steroid seks (esterogen dan testosterone) yang tidak dipengaruhi oleh aktifitas GnRH, dan hal ini memicu terjadinya pubertas sebelum waktunya. Biasanya yang paling sering menyebabkan pubertas prekoks tipe perifer adalah masalah pada ovarium, testis, ataupun kelenjar adrenal.

o Gangguan adrenal :

- Congenital Adrenal hyperplasia, hal ini menyebabkan produksi hormone androgen berlebih akibat terjadinya hyperplasia kelenjar adrenal.

- Adrenal tumors hal ini juga memacu terjadinya pubertas prekoks akibat sekresi berlebih hormone androgen

o Gangguan pada Ovarium maupun Testis

Biasa berkaitan dengan tumor pada ovarium maupun testis. Selain tumor, pubertas prekoks juga dapat disebabkan oleh kista pada ovarium.

Selain hal-hal tersebut ada beberapa penyakit yang dapat menyebabkan timbulnya pubertas prekoks tipe perifer, sebagai contohM cCune-Al bri ght Syndromeyang merupakan penyakit genetic dimana terjadi gangguan pada tulang, pigmentasi kulit dan gangguan hormonal yang dapat memicu terjadinya pubertas prekoks.

3.4 Gambaran Klinis2,4 Pubertas prekok sentral - Isoseksual

- Melibatkan aktivasi hipotalamus-hipofisis-gonad

- Perkembangan seksual mengikuti urutan yang terjadi pada pubertas normal Pubertas prekok perifer

- Isoseksual atau heteroseksual

- Peningkatan kadar hormon sex tanpa disertai peningkatan GnRH dan LH/FSH - Perkembangan seks sekunder tidak sinkron

3.5 Diagnosis

Diagnosis pubertas prekoks tidak hanya didasarkan pada adanya tanda perkembangan seks sekunder yang lebih awal, tetapi juga adanya bukti klinis, hormonal, dan radiologis bahwa proses tersebut berlangsung secara progresif. Jika pubertas prekoks telah didiagnosis maka harus ditentukan jenisnya (sentral atau

perifer) dan jika perlu dicari penyakit yang mendasari untuk menentukan terapi yang sesuai.1

Anamnesis

Meliputi pola pola pertumbuhan sejak bayi, usia awitan dan progresivitas perubahan fisik pubertal (varian atau bukan), riwayat penyakit dahulu, riwayat penyakit keluarga, riwayat sosial dan psikologis.1

Anamnesis yang lengkap juga perlu untuk melihat apakah terdapat paparan terhadap hormon eksogen, adanya kelainan SSP atau gejala kelainan SSP, riwayat pubertas anggota keluarga yang lain, tinggi badan dan parameter pertumbuhan yang lain.1

Pemeriksaan fisis

Meliputi pengukuran tinggi badan, berat badan, rasio segmen atas/bawah tubuh, palpasi tiroid, status pubertas sesuai dengan skala Tanner, dan pemeriksaan fisis lainnya secara menyeluruh.1

Pada wanita :

- Inspeksi genitalia untuk melihat maturasi pubertal, Pertumbuhan labia minora dan meningkatnya sekresi mukosa bening dan visualisasi mukosa vagina untuk menilai efek estrogen

Pada laki

 _– 

 laki :

- Pemeriksaan ukuran dan simetrisitas testis Pemeriksaan penunjang

- Pemeriksaan kadar LH, FSH, estradiol (perempuan), dan testosteron (laki- laki) - Pemeriksaan DHEAS jika terdapat adrenarke

- Uji stimulasi GnRH/GnRHa untuk menentukan adanya gonadarke

- USG pelvis pada anak perempuan digunakan untuk menilai genitalia interna, termasuk ovarium dan uterus

3.6 Penatalaksanaan

a. Terapi pubertas prekoks sentral

Pasien dengan pubertas prekok sentral terindikasi untuk mendapatkan terapi GnRHa yang bekerja dengan menghilangkan pengaruh stimulus GnRH terhadap sintesis dan pelepasan gonadotropin. Dosis yang digunakan 100µg/kg/bulan (IM atau SC), untuk dosis pemeliharaan adalah 80-100µg/kg/bulan.1

b. Terapi pubertas prekoks perifer

Pada pasien dengan produksi steroid gonadal otonom, terapi ditujukan untuk mengurangi produksi hormon steroid seks. Terapi yang digunakan antara lain inhibitor sintesis steroid (ketokonazol), inhibitor aromatase (testolakton dan anastrazol), dan antagonis reseptor estrogen (tamoksifen).1

3.7 Prognosis

Pada prekoks sentral yang diterapi dengan GnRHa, prognosis lebih baik jika diterapi dimulai lebih dini.1

BAB IV PENUTUP 4.1 Kesimpulan

Pubertas merupakan suatu tahapan dalam proses pertumbuhan dan perkembangan kontinu yang merupakan masa transisi antara masa anak

 _– 

  anak dengan dewasa. Pada masa ini terjadi pacu tumbuh, timbul ciri

 _– 

  ciri seks sekunder, tercapai fertilitas dan terjadi perubahan kognitif dan psikologis. Peristiwa yang penting terjadi semasa ini adalah perubahan morfologis dan fisiologis dari masa anak

 _– 

 anak ke masa dewasa, terutama maturasi dari sistem reproduksi yang timbul karena adanya

perubahan aktivitas endokrin secara sekuensial dan teratur. Umumnya pubertas pada anak laki

 _– 

  laki terjadi pada usia rata

 _– 

  rata 11,5 tahun dengan rentang antara 9,5

 _– 

13,5 tahun sedangkan pada anak perempuan terjadi pada usia 8

 _– 

 13 tahun.

Pubertas dipengaruhi oleh aksis hipotalamus-hipofisis-gonad yang nantinya akan menghasilkan hormon

 _– 

  hormon yang mempengaruhi terjadinya pubertas dan maturasi dari sistem reproduksi. Faktor

 _– 

  faktor yang mengaktifkan atau mengendalikan secara normal neuron hipotalamik yang menimbulkan sekresi GnRH belum diketahui. Tetapi dalam beberapa penelitian diketahui bahwa faktor

 _– 

  faktor lingkungan dan genetik dapat mempengaruhi mulainya pubertas.

Pubertas prekoks adalah ditemukannya tanda

 _– 

  tanda pubertas pada anak perempuan sebelum umur 8 tahun atau pada anak laki

 _– 

 laki sebelum umur 9 tahun. Tanda

 _– 

 tanda mulainya ciri seksual sekunder yang terlalu cepat.

Pubertas prekoks diklasifikasikan atas pubertas prekoks sental dan pubertas prekoks sekunder. Jika penyebab utamanya adalah aktivitas prematur dari sumbu hpotalamus hipofisis, maka diagnosisnya adalah pubertas prekok sentral, jika sekresi steroid otonom tanpa diikuti dengan kelainan hipotalamus hipofisis maka diagnosisnya adalah pubertas prekos perifer.

DAFTAR PUSTAKA

1. Pulungan AB. Pubertas dan gangguannya. Dalam : Jose RL Batubara dkk, penyunting. Buku Ajar Endokrinologi Anak Edisi I. Jakarta: Balai Penerbit IDAI, 2010.h.85-104. 2. Styne DM. Pubertas. Dalam: Greenspan FS, Baxter JD, penyunting.Endokrinologi

Dasar dan Klinik Edisi ke-4. Jakarta: EGC, 1998.h.651-680.

3. Setiyohadi B. Kesehatan Remaja. Dalam: Sudoyo, A.W., dkk, penyunting. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Jakarta: Universitas Indonesia, 2006.h.93-98. 4. DiGeorge AM, Garibaldi L. Gangguan Perkembangan Pubertas. Dalam: Behrman,

Kliegman, Arvin, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics vol.3, 15th ed. Jakarta : EGC,2000.h.1926-1934.

5. Behrman, Kliegman, Arvin. Nelson Textbook of Pediatrics vol.1, 15th ed.Jakarta : EGC, 2000.h.72-75.

6. Clinical practice. Precocious puberty, Carel JC & Léger J. United states of America. 2008. NEJM