1
EBCR – Hepatologi
Perbandingan antara
Ligasi Varises Esofagus dengan Terapi Medikamentosa
dalam Pencegahan Primer terhadap
Perdarahan Saluran Cerna Bagian Atas
pada Pasien Sirosis Hepatis
oleh:
Muhammad Ikhsan Mokoagow
PPDS Tahap 2NPM 0806484704
DIVISI HEPATOLOGI
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PENYAKIT DALAM
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
JAKARTA
2
PENDAHUL UA N
Perdarahan varises merupakan penyebab terbesar dari kematian pada pasien dengan sirosis hepatis, terutama pada pasien dengan deko mpensasi hepatic. Kajian kohort aw al memperlihatkan bahw a angka mortalitas jangka pendek dapat mencapai 50% apabila perdarahan aktif tidak dapat dikendalikan dan perdarahan berulang merupakan penyebab utama kematian.1
Sebagai suatu komplikasi dari hipertensi portal yang menganca m jiw a dengan kemungkinan yang tinggi untu k b erulang. Pasien yang mengalami kesintasan setelah episode pertama dari perdarahan varises memiliki risiko lebih dari 60% untuk mengala mi perdarahan ulang dalam w aktu dua tahun pasca episode perta ma.2 Oleh karenanya, pada pasien dengan sirosis hepatis pemilihan tatalaksana pencegahan primer terhadap terjadinya perdarahan saluran cerna bagian atas akibat varises esof agus merupakan hal penting. Untuk mengetahui bukti-bukti mutakhir dari pilihan prof ilaksis primer pada pasien sirosis hepatis dilakukan penelusuran kepustakaan yang akan dibahas lebih lanjut pada bagian selanjutnya.
METODE PENEL USURA N
Penulusuran pustaka dilakukan secara on line dengan menggunakan instrumen pencari Pubmed. Kata kunci yang digunakan adalah oesophageal varices or esophageal varice , ligation or variceal ligation, dan primary prevention or primary prophylaxis or prophylaxis.
Dengan menggunakan kata- kata kunci tersebut dilakukan penggabungan dengan menggunakan operator OR dan AND dan didapatkan hasil penelusuran sebagai ber ikut:
1. “Oesophageal varices” OR “esophageal varices “ à 12.585 artikel 2. “Ligation” OR “variceal ligation” à 13.391 artikel 3. “Primary prevention” OR “primary prophylaxis or prophylaxis” à 1.064.533 artikel
4. “#1” A ND “#2” à 1.232 artikel
5. “#4” A ND “#3” à 363 artikel
6. Limited to meta analysis, RCT à 85 artikel 7. Limited to publication date: 5 year à 26 artikel
3
ILUSTRASI KASUS
Ny M, 44 tahun datang ke poliklinik dengan keluhan perut membuncit dirasakan memberat sejak 3 bulan s mrs. Sebelumnya pasien sering merasa mual, namun tidak sampai ingin muntah yang dirasakan sepanjang hari. Sekalipun nafsu makannya tidak terganggu, pasien merasa mudah kenyang dan tidak bisa makan banyak serta perut terasa begah. Awalnya, perut pasien belum sebesar sekarang. membesar dan hanya minum obat maag namun keluhan tidak pernah hilang. Sejak 1 bulan smrs perlahan pasien mengamati selain perutnya, kaki pasien juga membengkak. Tidak didapatkan riw ayat demam, badan berw arna kuning maupun BAK seperti teh. BAB tidak ada keluhan dan riw ayat BAB hitam seperti aspal disangkal. Muntah cairan hitam ataupun seperti biji kopi juga disangkal. Pasien tidak pernah mengalami gangguan kesadaran maupun gangguan tidur. Pasien kemudian memeriksakan diri ke dokter u mum dan dikatakan ada masalah hati dan dianjurkan untuk berobat ke RSCM.
Dari pemeriksaan fisik, pasien tampak sakit sedang, compos mentis degan hemodinamik stabil. Tidak didapatkan sclera ikterik maupun konjungtiva yang pucat. Tidak didapatkan spider naevi pada dinding dada dan pemeriksaan jantung-paru tidak didapatkan kelainan. Perut terlihat membuncit namun lemas pada perabaaan dengan shifting dullness(+). Tidak terdapat nyeri tekan epigastrium maupun regio lain pada abdomen. Bising usus tedengar normal dan hepar dan lien sulit dievaluasi karena perut membuncit. Pada ekstremitas terlihat edema tungkai dan tidak terdapat palmar eritema ataupun flapping tremor.
Pemeriksaan Laboratorium memperlihatkan DPL dala m batas normal, SGOT/SGPT dalam batas nor mal. Bilirubin total 2,20, Albu min 2,7 mg/dL, dan PT 15,8 (memanjang 4-6 detik). HBsAg reaktif dan Anti HCV non reaktif. USG hepar memperlihatkan gambaran sirosis hepatis dengan ascites dan tidak ditemukan nodul pada hepar.
Pada pasien ini ditegakkan masalah Sirosis Hepatis Child Pugh C pada hepatitis B kronis dan diberikan Furosemid 1x40 mg, Spironolactone 1x100 mg, Vitamin K 3x1 tablet, Lactulax 3x10cc serta Domperidon 10 mg bila mual. Pasien direncanakan untuk dilakukan esof agogastroduodenoskopi untuk mengevaluasi derajat varises esophagus maupun tanda hipertensi portal lainnya.
4
HASIL PENEL USURA N
Terdapat 5 artikel randomized clinical trial yang meneliti masalah tersebut yang dipublikasikan dalam 5 tahun terakhir. Di samping itu didapatkan pula 2 meta analisis dari hasil penelusuran tersebut. Ketujuh artikel akan diulas dalam ura iain berikut.
RANDOM IZED CLINICAL TRIAL
ARTI KEL 1
Artikel yang ber judul Endoscopic variceal band ligation compared with propranolol for prophylaxis of first variceal bleeding dimuat dalam Ann Hepatol. 2011 Apr-Jun;10(2):142-9.
(IF: Impact factor 1.86) Penelitian yang dilakukan oleh Drastich P, Lata J, Petrtyl Jdkk
merupakan suatu penelitian multisenter di Republik Ceko yang melibatkan 73 orang pasien sirosis dan varises esophagus yang besar tanpa riw ayat perdarahan gastrointestinal sebelumnya. Semua subyek dirandomisasi untuk mendapatkan ligasi varises esophagus atau propranolol. Dari jumlah tersebut sebnyak 40 pasien masuk ke dalam kelompok ligasi sementara 33 pasien lainnya mendapatkan propranolol. Seluruh subyek kemudian diikuti selama 18 bulan dan dilakukan penilaian. Pada kelompok ligasi, 2 pasien (5%) mengalami perdarahan varises sementara 2 orang pada kelompok propranolol (6%) mengalami hal yang sama di mana perbedaan tersebut tidak ber makna secara statistik.
Selain dari itu,peneliti juga menghitung risiko aktuarial selama 18 bulan untuk terjadinya perdarahan varises pertama dan tidak menemukan perbedaan yang ber makna secara statistik antara keduanya yaitu sebesar 5% (95% CI, 12%) pada kelompok ligasi dan 20% (95% CI, 0-49%) pada kelompok propranolol. Di samping itu dihitung pula probabilitas kematian aktuarial saat periode pengamatan 18 bulan yakni sebesar 5% (95% CI, 0-11%) pada kelo mpok ligasi dan 7% (95% CI, 0-17%, NS) pada kelompok lainnya.
Peneliti menyimpulkan bahw a ligasi varises esophagus merupakan pilihan yang efektif dan aman sebagai alternatif terhadap propranolol dalam pencegahan primer dari ter jadinya perdarahan pada pasien dengan varises esophagus yang besar.
ARTI KEL 2
Dari hasil penelusuran lainnya didapatkan kajian yang dilakukan oleh Gin-Ho Lo, Wen-Chi Chen, Huay-Min Wang, and Ching- Chang Lee dari, Kaohsiung, Taiw an. Artikel yang berjudul
5 Controlled Trial of Ligation Plus Nadolol Versus Nadolol Alone for the Prevention of First Variceal Bleeding melaporkan kajian yang dilakukan untuk menilai efek dan keamanan dari
kombinasi nadolol dengan ligasi. Artikel ini dipublikasikan dalam Hepatology 2010;52:230-237 (IF:10.885)
Rekrutmen dilakukan terhadap pasien-pasien sirosis dengan varises esophagus berisiko tinggi namun tanpa riw ayat perdarahan sebelumnya. Pasien yang masuk dalam kriter ia penerimaan dirandomisasi untuk menjalani l igasi ditambah terapi nadolol atau hanya mendapatkan nadolol saja, kedua kelompok memiliki jumlah subyek yang sama masing- masing sebanyak 70 pasien. Pada kelompok kombinasi diberikan multiligator di mana pasien menerima terapi ligasi secara regular tiap 4 minggu hingga terjadi obliterasi varises. Nadolol diberikan pada dosis tertentu yang mampu menurunkan denyut nadi sebesar 25% baik untuk kelompok kombinasi maupun kelompok Nadolol saja. Tidak terdapat perbedaan yang ber makna dari kara kteristik subyek pada kedua kelompok pada aw al penelitian.
Dalam kelompok kombinasi 71% subyek (50 pasien) mencapai obliterasi varises. Sementara itu rerata dosis dari nadolol adalah 52±16 mg pada kelompok kombinasi dan 56 ±19 mg pada kelompok Nadolol. Selama 26 bulan median periode pengamatan, 26% (18) pasien dalam kelompok ko mbinasi dan 18% (13) pasien dari kelompok nadolol mengalami perdarahan saluran cerna bagian atas dengan tidak terdapat perbedaan statistik yang ber makna. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara perdarahan varises esof agus terjadi pada 14% (10) pasien dan 13% (9) pasien pada kelompok Nadolol. Namun demikian, kejadian tidak diinginkan terlihat lebih banyak pada kelompok kombinasi yaitu sebanyak 68% dibandingkan pada kelompok nadolol 40% dengan p=0,06. Di samping itu tercatat 16 pasien untuk tiap kelompok meninggal dala m periode pengamatan.
Berdasarkan pengamatan tersebut, peneliti menyimpulkan bahw a penambahan ligasi terhadap nadolol dapat meningkatkan risiko kejadian tidak diinginkan tanpa memberikan peningkatan efektivitas dalam pencegahan terjadinya perdarahan varises untuk pertama kalinya.
ARTI KEL 3
Data lain didapatkan penelitian yang dilakukan oleh Pérez-Ayuso RM, Valderrama S, Espinoza M, dkk dari Department of Gastroenterology, Facultad de Medicina Pontifica Universidad Católica de Chile, Santiago, Chil e yang membandingkan ligasi per endoskopik dengan
6 propranolol untuk pencegahan primer dari perdarahan varises pada pasien-pasien sirosis dengan varises esof agis risiko tinggi. Publikasi ini dimuat dalam Ann Hepatol. 2010 Jan-Mar;9(1):15-22. (IF: Impa ct factor 1.86)
Peneliti melakukan suatu RCT selama kurun w aktu 9 tahun, 75 pasien dengan sirosis dan varises esofagus risiko tinggi diikutsertakan dan dialokasikan ke dalam keompok ligasi sebanyak 39 orang dan sisanya ke dalam kelopok Proprano lol (36 pasien). Luaran primer yang dipilih adalah perdarahan varises sementrara luaran sekunder adalah kesintasan, sumber perdarahan dan kejadian tidak diinginkan yang berat. Analisis dilakukan dengan intention to treat.
Karakteristik saat aw al dari kedua kelompok tidak berbeda bermakna. Median follow-up adalah 1647±1096 hari. 85% pasien berhasil diiikuti hingga selesai. Perdarahan varises terjadi pada 12% kelompok ligasi dan 25% dari kelompok propranolol. Risiko actuarial dari risiko bleeding setelah 2 tahun sa ma antara kedua kelompok tersebut. Se mentara itu, mortalitas keseluruhan pada kelompok ligasi 51% dan 33% pada kelompol propranolol. Di samping itu, kelompok pasien dengan ligasi memperlihatkan a ngka perdarahan esof agus yang lebih rendah (5.1% vs 25%, p=0.027) dan angka perdarahan varises subkardial lebih tinggi (7.7% vs0%, p=0.027) dibandingkan kelompok propranolol. Kejadian tidak diinginkan serius yang terjait ligasi terjadi pada 2 pasien, ter masuk 1 orang meninggal.
Dari stud i ini dapat disi mpulkan bahw a propranolol harus dipertimbangkan sebagai pilihan pertama dalam pencegahan primer terhadap perdarahan varises dengan member ikan efek yang sama namun dengan kejadian tidak diinginkan yang lebih berat seperti halnya pada kelompok ligasi.
ARTI KEL 4
Kajian selanjutnya dipublikasikan dala m Hepatology. 2009 Sep;50(3):825-33. ( IF:10.885) dengan judul Randomized control of carvedilol dibandingkan dengan ligasi varises untuk pencegahan dari perdarahan varises pertama. Dalam kajian tersebut, Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, Leithead JA, Therapondos G, McAvoy NC, Stanley AJ, Forrest EH, Hislop WS, Mills PR, Hayes PC dari Royal Infirmary, Edinburgh, United Kingdom menilai keefektifan carvedilol dalam prof ilaksis primer. Kajian ini merupakan penelitian multisenter acak terkontro l yang
7 membandingkan antara carvedilol dan ligasi varises untuk pencegahan perdarahan varises pertama kali.
Dari berbagai senter, berhasil direkrut 152 orang pasien sirosis dengan varises esofagus grade II atau lebih yang kemudian dirandomisasi untuk menerima carvedilol 12.5 mg satu hari sekali ataupun ligasi varises yang dikerjakan tiap 2 minggu hingga terjadi eradikasi dengan mempergunakan alat pengikat multipel. Dari sejumlah tersebut, 77 pasien masu k ke dalam kelompok carvedilol sementara 75 pasien lainnya menerima ligasi varises. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna untuk kedua kelompok dari sis karakteristik aw al penelitian (alcoholic liver disease, 73%; median Child-Pugh score, 8; median usia, 54 years; median periode pengamatan selanjutnya, 20 bulan).
Dalam analisis intention-to-treat, carvedilol terlihat memiliki angka perdarahan varises pertama kali yang lebih rendah (10% vs 23%; relative hazard 0.41; 95% confidence interval 0.19-0.96 [p= 0.04]) tanpa diikuti perbedaan yang bermakna dalam hal morta litas keseluruhan (35% vs 37%, p = 0.71) dan mortalitas terkait perdarahan (3% vs1%, p= 0.26). Dalam periode pengamatan, didapatkan 6 pasien dari kelo mpok ligasi mengalami perdarahan sebagai akibat dari ulkus akibat pengikatan varises. Analisis per protokol memperlihatkan tidak ada perbedaan yang bermakna dalam luaran.sehingga disi mpulkan bahw a carvedilol efektif dalam mencegah perdarahan varises pertamakali. Oleh karenanya, carvedilol merupakan salah satu pilihan untuk pencegahan primer pada pasien dengan varises esofagus risiko tinggi.
META ANALISIS ARTI KEL 1
Dalam meta analisis yang berjudul Endoscopic band ligation versus pharmacological therapy for variceal bleeding in cirrhosis: A meta-analysis, Lan Li MD, Chaohui Yu PhD, Youming Li MD melakukan kajian meta analisis dari beragam RCT yang telah dipublikasikan dengan tujuan untuk menilai ef ikasi ligasi varises dibandingkan terapi farmakologis dalam pencegahan primer dan sekunder terhadap perdarahan varises pada pasien dengan sirosis. Penelusuran kepustakaan dilakukan dengan menggunakan database dari PubMed, EMBASE and Cochrane Library databases. Hasil penelusuran mendapatkan 18 RCT yang memenuhi kr iteria inklusi untuk dapat dimasu kkan dalam meta analisis.
8 Dari 1023 pasien dalam 12 uji klinis yang membandingkan ligasi varises dengan beta bloker untuk pencegahan primer, tidak terlihat perbedaan yang ber makna pada perdarahan saluran cerna (RR 0.79 [95% CI 0.61 to 1.02]), kematian akibat sebab apapun (RR 1.06 [95% CI 0.86 to 1.30]) ataupun kematian terkait perdarahan (RR 0.66 [95% CI 0.38 to 1.16]). Di satu sisi, terlihat tren menurun terhadap signifikansi dalam perdarahan varises dengan ligasi dibandingkan beta bloker (RR 0.72 [95% CI 0.54 to 0.96]). Namun demikian, perdarahan varises tidak berbeda bermakna di antara kedua kelompok dalam kajian-kajian berkualiltas tinggi dengan RR 0.84 [95% CI 0.60 to 1.17]). Di antara 687 pasien dari 6 RCT yang membandingkan ligasi dengan beta-bloker plus isosorbide mononitrate untuk pencegahan sekunder, tidak terdapat efek pada perdarahan gastrointestinal maupuan perdarahan varises dengan RR berturut-turut 0.95 (95% CI 0.65 to 1.40) dan RR 0.89 (95% CI 0.53 to 1.49).
Sementara itu, r isiko untuk terjadinya kematian dengan sebab apapun pada kelompok ligasi lebih tinggi secara bermakna dibandingkan kelompok medikamentosa dengan RR 1.25 (95% CI 1.01 to 1.55). Akan tetapi, angka terjadinya kematian ter kait perdarahan tidak terpengaruh dengan RR 1.16 (95% CI 0.68 to 1.97).
Meta analisis yang dipublikasikan dalam . Can J Gastroenterol. 2011 Mar;25(3):147-55 (IF 1,4) menyimpulkan bahw a baik ligasi maupun beta bloker dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama untuk mencegah perdarahan varices sementara beta bloker ditambah isosorbide mononitrate mungkin merupakan pilihan terbaik untuk pencegahan perdarahan ulang.
ARTI KEL 2
Kajian meta analisis selanjutnya dilakukan oleh Tr ipathi D, Graham C, dan Hayes PC dari Departemen Hepatologi, Royal Infirmary of Edinburgh, Wellcome Trust Clinical Research Facility, Western General Hospital, Edinburgh, Inggris yang diterbitkan dalam European Journal of Gastroenterologi Hepatologi 2007 Oct;19(10):835-45.(IF 1.598)
Dalam artikel yang berjudul Variceal band ligation versus b eta-blockers for primary prevention of variceal bleeding: a meta-analysis, peneliti melakukan meta analisis ter mutakhir dari 9 RCT dalam bentuk artikel penuh yang telah dipublikasikan untuk membandingkan ligasi varises dengan beta bloker sebagai pencegahan primer. Tripathi D dkk menggunakan risiko relatif (RR) yang dihitung dengan menggunakan suatu model efek acak. Analisis sensitivitas dilakukan dengan menggunakan suatu model efek tetap. Bias publikasi juga dinilai dengan menggunakan funnel plots dan uji kore lasi berjenjang (rank correlation test).
9 Dari 734 pasien yang dimasukkan dalam analisis (356, ligasi dan 378 beta bloker), RR yang dihitung lebih mengarah kepada ligasi untuk perdarahan varises pertama yaitu 0.63 (95% CI, 0.43-0.92) dengan number needed to treat (NNT) sebesar 13 (95% CI, 7-33), sementara untuk kejadian tidak diinginkan yang mengakibatkan pembatalan terapi didapatkan RR sebesar 0.24 (95% CI, 0.12-0.47) dengan NNT sebesar 10 (95% CI, 6-25). Perdarahan terkait pengikatan terjadi pada 6 pasien, dan 2 di antaranya bersifat fatal. Tidak terlihat adanya perbedaan dalam kematuan terkait perdarahan dengan RR, 0.71 (95% CI, 0.38-1.32) ataupun overall mortalitas secara keseluruhan dengan RR, 1.09 (95% CI, 0.86-1.38). Tidak didapatkan heterogenitas maupun bias publikasi yang ber makna dalam meta analisis ini dan luaran yang dihasilkan tetap baik setelah dilakukan analisis sensitivitas.
Berbeda dengan meta analisis yang sebelumnya, dala m kajian ini disimpulkan bahw a ligasi lebih superior dibandingkan penggunaan beta bloker dalam menegah perdarahan varises pertama kali, dengan angka kejadian tidak diinginkan yang menyebabkan penghentian terapi lebih sed ikit. Penulis juga menyarankan perlunya perhatian pentingnya pemilihan teknik dan pasien untuk meminimalkan komplikasi iatrogenic dari ligasi. Pada kondisi pasien dengan kepatuhan obat yang rendah atau tidak toleran dengan medikamentosa maupun mereka yang mengalami perdarahan dengan terapi beta bloker, ligas memiliki peran dalam mencegah perdarahan.
SIMPULAN
Sebagai simpulan, bahw a ligasi varises esophagus merupakan pilihan yang efektif dan aman sebagai alternatif terhadap medikamentosa dalam hal ini propranolol dalam pencegahan primer dari terjadinya perdarahan pada pasien dengan varises esophagus yang besar. Namun demikian perlu d iingat adanya kejadian tidak diinginkan berat yang ter kait dengan ligasi yang menyebabkan pemilihan ligasi terkadang dianggap tidak lebih baik dibandingkan pemberian medikamentosa saja. Di samping itu penambahan ligasi pada pasien yang sudah mendapatkan beta bloker tidak memberikan peningkatan efektivitas yang bermakna dala m pencegahan perdarahan. Lebih jauh lagi, di samping beta bloker non selektif seperti propranolol dan nadolol, carvedilol dibuktikan sa ma efektif dengan ligasi dala m mencegah perdarahan varises untuk pertama kali.
Dari kajian meta analisis yang relevan dapat disimpulkan bahw a baik ligasi maupun beta bloker dapat dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama untuk mencegah perdarahan varices sementara beta bloker ditambah isosorbide mononitrate mungkin merupakan pilihan terbaik
10 untuk pencegahan perdarahan ulang. Lebih jauh lagi, meta analisis kedua menegaskan bahw a ligasi lebih superior dibandingkan penggunaan beta bloker dalam menegah perdarahan varises pertama kali, dengan angka kejadian tidak diinginkan yang menyebabkan penghentian terapi lebih sedikit sekalipun pemilihan teknik dan pasien sangat dianjurkan untuk meminimalkan komplikasi iatrogenik dari ligasi. Oleh karenanya pada kondisi pasien dengan kepatuhan obat yang rendah atau tidak toleran dengan medikamentosa maupun mere ka yang mengalami perdarahan dengan terapi beta bloker, ligas memiliki peran dalam mencegah perdarahan.
DA FTAR PUSTAKA
1. Yao-Chun Hsu,1 Chen-Shuan Chung,2 and Hsiu-PoWang. Application of Endoscopy in Improving Survival of Cirrhotic Patients with Acute Variceal Hemorrhage. International Journal of Hepatology Volume 2011, Article ID 893973, 8 pages doi:10.4061/2011/893973
2. Garcia-Pagan JC, De Gottardi A, Bosch J. Review arti cle: the modern management of portal hypertension--primary and secondary prophylaxi s of variceal bleeding in cirrhotic patients. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jul;28(2):178-86. Epub 2008 May 2.
3. Drasti ch P, Lata J, Petrtyl J, Bruha R, Prochazka V, Vanasek T, Zdenek P, Skibova J, Hucl T , Spicak J. Endoscopic variceal band ligation compared with propranolol for prophylaxis of first variceal bleeding. Ann Hepatol. 2011 Apr-Jun;10(2):142-9.
4. Lo GH, Chen WC, Wang HM, Lee CC.Controlled trial of ligation plus nadolol versus nadolol alone for the prevention of first variceal bleeding.Hepatology. 2010 Jul;52(1):230-7.
5. Pérez-Ayuso RM, Valderrama S, Espinoza M, Rollán A, Sánchez R, Otarola F, Medina B, Riquelme A. Endoscopic band ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with high risk e sophageal varices. Ann Hepatol. 2010 Jan-Mar;9(1):15-22.
6. Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, Leithead JA, Therapondos G, McAvoy NC, Stanley AJ, Forrest EH, Hislop WS, Mills PR, Hayes PC. Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the fi rst variceal bleed. Hepatology. 2009 Sep;50(3):825-33.
7. Li L, Yu C, Li Y. Endoscopic band ligation versus pharmacologi cal therapy for variceal bleeding in cirrhosis: a meta-analysis. Can J Gastroenterol. 2011 Mar;25(3):147-55.
8. Tripathi D, Graham C, Hayes PC. Variceal band ligation versus beta-blockers for primary prevention of variceal bleeding: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007 Oct;19(10):835-45. Review.
