PENATALAKSANAAN HIPERPLASIA ENDOMETRIUM DAN KANKER ENDOMETRIUM

PENATALAKSANAAN HIPERPLASIA ENDOMETRIUM DAN KANKER ENDOMETRIUM

OLEH : DWI FARADINA

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2013

KATA PENGANTAR

Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.

Segala Puji dan Syukur saya panjatkan ke hadirat Allah Subhanahu Wata’ala, Tuhan Yang Maha Kuasa, berkat Ridha dan Karunia-Nya penulisan karya ilmiah ini dapat diselesaikan.

Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa karya ilmiah ini banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :

“PENATALAKSANAAN HIPERPLASIA ENDOMETRIUM DAN KANKER ENDOMETRIUM”

Semoga Allah SWT senantiasa memberikan berkah-Nya kepada kita semua.

Amin Ya Rabbal ’Alamin.

Medan, November 2013

dr. Dwi Faradina

DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN ………. 1

BAB II HIPERPLASIA ENDOMETRIUM ……… 4

II.1 Defenisi ………... 4

II.2 Etiologi ……… 4

II.3 Klasifikasi ………4

II.4 Diagnosis ………. 9

II.5 Penatalaksanaan ………12

BAB III KANKER ENDOMETRIUM ……….18

III.1 Gambaran Klinis ………...18

III.2 Stadium ………..19

III.3 Skrining ………..22

III.4 Diagnosis ……….23

III.5 Penatalaksanaan……….25

BAB IV KESIMPULAN ……….30

DAFTAR PUSTAKA ………...32

BAB I PENDAHULUAN

Kanker endometrium merupakan kanker ginekologi yang paling sering dijumpai di negara-negara barat. Di Amerika Serikat ditemukan 36.100 kasus baru setiap tahunnya, dan sekitar 6500 wanita meninggal oleh karena keganasan ini.¹ Menurut statistik kanker tahun 2004, terdapat 40.320 kasus baru di Amerika Serikat dan 7090 diantaranya meninggal dunia.²

Di negara maju, oleh karena insiden kanker serviks dapat diturunkan hingga 50%

dengan adanya metode skrining yang efektif, maka insiden kanker endometrium dan kanker ovarium menempati urutan teratas kanker ginekologi.³

Insiden kanker endometrium pada usia dibawah 40 tahun didapati 2 per 100.000 wanita setiap tahun sedangkan untuk usia dekade 6,7 dan 8 adalah 40 hingga 50 per 100.000 wanita setiap tahunnya.³

Di Indonesia, penelitian terakhir mendapatkan prevalensi kanker endometrium di RSCM Jakarta mencapai 7,2 kasus per tahun. ⁴

Etiologi kanker endometrium hingga saat ini belum diketahui pasti, namun untuk kanker endometrium tipe endometrioid ( tipe 1 ) diduga merupakan proses yang diawali dengan fase premalignan, dimana hiperplasia endometrium diduga sebagai prekursornya.

Sedangkan tipe kanker endometrium lainnya (tipe 2/ non endometrioid) seperti papillary serous carcinoma dan clear cell carcinoma diduga akibat mutasi genetik.³

Dari beberapa penelitian menemukan jika lesi hiperplasia pada endometrium dengan berbagai tingkat kompleksitas keberadaan sel-sel atipik tidak mendapat terapi, dapat berkembang menjadi adenokarsinoma endometrium. Untuk simple hyperplasia dijumpai sekitar 1% berkembang menjadi kanker, untuk complex hyperplasia sekitar 3%, untuk simple atypical hyperplasia sekitar 8%, dan complex atypical hyperplasia sekitar 29%⁵.

Beberapa penelitian yang dilakukan oleh Kurman,1982; Janicek,1994; Dunton,1996;

Horn,2004; dan Tufan dkk. 2004 mendapatkan bahwa hyperplasia endometrium dapat terjadi bersamaan dengan kanker endometrium sebanyak 17%-52% . (dikutip dari Chiang⁵ dan Bilgin⁶)

Penelitian Gynecologic Oncology Group secara prospektif menemukan bahwa dari 306 pasien yang didiagnosa atypical endometrial hyperplasia preoperatif juga dijumpai adenokarsinoma invasif dari hasil spesimen histerektomi sebanyak 42,6%

(Trimble,2006, dikutip dari Chiang). ⁵

Banyak dokter beranggapan bahwa kanker endometrium relatif jinak dikarenakan adanya gejala yang timbul selagi penyakit masih dini, berupa perdarahan pervaginam yang iregular terutama pada pasien post menopause, pada umumnya penyakit masih terlokalisir di uterus, dan secara umum angka ketahanan hidup dari kanker endometrium cukup panjang.⁷ Namun anggapan tersebut ternyata tidaklah tepat.

Meskipun insiden kanker endometrium di Amerika Serikat relatif konstan dari tahun 1987 hingga 1998, namun angka kematian akibat kanker endometrium terlihat berlipat ganda dari 2.900 pada tahun 1987 menjadi 6.300 pada tahun 1998 dan angka ini terus meningkat.⁷

Adanya gejala dini berupa perdarahan pervaginam pada wanita post menopause menyebabkan penyakit ini umumnya terdiagnosa selagi berada pada stadium dini, dan jika ditangani dengan tepat akan mempunyai prognosis yang baik. ^3,4

Untuk kanker endometrium ini belum ada metode skrining yang ideal , karena itu skrining pada semua populasi tidak dianjurkan. Namun, dapat dilakukan skrining kanker endometrium ataupun prekursornya pada orang-orang dengan resiko tinggi, seperti wanita post menopause yang memakai estrogen eksogen tanpa progestin dan wanita pre menopause dengan siklus anovulasi.²

Semua pasien yang diduga menderita kanker endometrium harus dilakukan kuretase endoserviks dan biopsi endometrium.² Prosedur dilatasi dan kuretase (D&C) hingga saat ini merupakan baku emas untuk mendiagnosis kanker endometrium.⁴

Dalam 10 tahun belakangan, para peneliti banyak yang tertarik melakukan penelitian klinis terhadap kasus-kasus kanker endometrium, yang mana nantinya diharapkan dapat digunakan sebagai dasar pedoman penatalaksanaan kanker endometrium.³

Saat ini pengobatan kanker endometrium yang utama adalah pembedahan, yang jika memungkinkan dapat dilakukan pada semua kasus. Selain itu pada banyak kasus dibutuhkan terapi ajuvan untuk mencegah kekambuhan pada puncak vagina dan untuk membersihkan mikrometastase.²

Dalam minireferat ini, penulis terutama akan membahas mengenai penatalaksanaan kanker endometrium tipe endometrioid ( tipe 1 ) mulai dari fase premalignan yaitu hiperplasia endometrium hingga kanker invasif.

BAB II

HIPERPLASIA ENDOMETRIUM

II.1 Defenisi

Hiperplasia endometrium merupakan diagnosis histologi, yang ditandai dengan proliferasi kelenjar endometrium sehingga rasio kelenjar-stroma lebih besar dibanding endometrium yang normal.^5,8

Proliferasi kelenjar tersebut sangat bervariasi baik ukuran maupun bentuk dan dapat berupa hiperplasia atipik yang bisa berkembang menjadi atau timbul bersamaan dengan kanker endometrium.^5,8

II.2 Etiologi

Pemaparan estrogen yang terus menerus tanpa diikuti pemaparan progesteron terhadap endometrium, dapat menyebabkan terjadinya hiperplasia endometrium. Efek pemaparan estrogen tersebut pada sebagian kasus tergantung dari waktu dan dosis pemaparan, tetapi tidak semua kasus berlaku demikian. Pada kasus lainnya juga dipengaruhi oleh faktor individual dan hormon endogen maupun eksogen.^5,8

II.3 Klasifikasi ^2,5,8,9

Klasifikasi hiperplasia endometrium menurut World Health Organization ditentukan berdasarkan dua faktor :

1. corak arsitektur kelenjar/stroma, bisa simple atau complex.

2. Ada atau tidaknya nuclear atypia.

Berdasarkan kedua hal tersebut diatas WHO membuat klasifikasi Hiperplasia Endometrium sebagai berikut :

• Simple hyperplasia : peningkatan jumlah kelenjar dengan arsitektur yang regular.

• Complex hyperplasia : kelenjar iregular yang padat.

• Simple hyperplasia with atypia : hiperplasia simpel dengan adanya sitologi atipik.

• Complex hyperplasia with atypia: hiperplasia kompleks dengan sitologi atipik.

Resiko hiperplasia endometrium berlanjut menjadi kanker endometrium tipe endometrioid terutama berhubungan dengan ada tidaknya sitologi atipia dan kepadatan corak arsitektur hiperplasia endometrium.¹⁰

Penelitian Kurman dkk. menemukan lesi hiperplasia pada endometrium dengan berbagai tingkat kompleksitas keberadaan sel-sel atipik, jika tidak mendapat terapi dapat berkembang menjadi adenokarsinoma endometrium. Untuk simple hyperplasia dijumpai sekitar 1% berkembang menjadi kanker, untuk complex hyperplasia sekitar 3%, untuk simple atypical hyperplasia sekitar 8%, dan complex atypical hyperplasia sekitar 29% ( dikutip dari Chiang ).⁵

Penelitian Horn dkk.( 2004 )¹⁰ menunjukkan bahwa pada kasus-kasus complex hyperplasia sebanyak 2% akan berkembang menjadi kanker endometrium, sedangkan pada kasus-kasus atypical hyperplasia akan berkembang menjadi kanker endometrium sebanyak 52%.

Gambar 1. Simple hyperplasia. Kelenjar dan stroma keduanya aktif, distribusi kelenjar iregular, dan beberapa diantaranya mengalami dilatasi kistik.Pembuluh darah stroma terdistribusi seragam.¹¹

Gambar 2. Complex hyperplasia. Kelenjar padat dengan arsitektur iregular.¹¹

Gambar 3. Atypical complex hyperplasia. Kelenjar atipik dengan sel dispolar mengandung sitoplasma eosinofilik dan membesar, nukleus yang bulat dengan nukleoli yang menonjol.¹¹

Gambar 4. Atypical simple hyperplasia. Epitel dengan kelenjar atipik ( kiri ) hiperplasia dengan sedikit kelenjar atipik ( kanan ).¹¹

Meskipun klasifikasi hiperplasia endometrium oleh WHO tahun 1994 tersebut diatas telah digunakan secara luas, namun klasifikasi tersebut gagal dalam hal membedakan kasus-kasus berdasarkan gambaran histopatologi dan resiko untuk terjadinya kanker secara optimal. Pembedaan kasus-kasus tersebut penting untuk menentukan terapi yang tepat.¹² Pada penelitian molekular belakangan ini menyatakan bahwa istilah hiperplasia sesuai untuk beberapa lesi namun tidak untuk semuanya. Sehingga digunakan istilah hiperplasia jinak untuk kasus akibat pengaruh unopposed estrogen dan istilah endometrial intraepithelial neoplasia ( EIN ) untuk kasus lesi pra kanker.¹²

Hiperplasia endometrium yang jinak tidak hanya memiliki satu gambaran histopatologi, namun menunjukkan gambaran yang dapat berubah – ubah dalam bentuk kombinasi dan keparahannya yang mencerminkan durasi dan kuantitas pemaparan terhadap unopposed estrogen. Gambaran histologinya memiliki karakteristik berupa remodelling kelenjar yang iregular, dapat dijumpai trombi vaskular, peluruhan stroma ( stromal breakdown ) dan perubahan sitologi yang menyebar acak. ¹²

Endometrial Intraepithelial Neoplasia ( EIN ) merupakan gambaran histopatologi dimana terjadi proliferasi klonal secara arsitektur dan sitologi yang mengubah kelenjar endometrium premalignan menjadi lebih mudah mengalami transformasi menjadi adenokarsinoma endometrium tipe I ( endometrioid ). Lesi EIN dapat berubah menjadi neoplasma secara genetik yang muncul secara fokal. Kriteria diagnostik EIN ditegakkan berdasarkan hubungan histopatologi dengan gambaran klinis, perubahan molekular dan pemeriksaan histomorfometri. Lesi ini memiliki angka kecendrungan menjadi kanker sebesar 26%. ¹²

Tabel 1. Terminologi Diagnostik Endometrium ¹²

Nomenklatur Topografi Kategori Fungsional

Terapi

Hiperplasia endometrium

Difus Pengaruh

estrogen yang berkepanjangan

Terapi hormonal, simptomatik

Endometrial Epithelial Neoplasia (EIN)

Fokal yang dapat progres menjadi

difus

Pre kanker Hormonal atau operasi

Adenokarsinoma Endometrium

tipe endometrioid, diferensiasi baik

Fokal yang dapat progres menjadi

difus

Kanker Surgical staging

II.4 Diagnostik

Hiperplasia endometrium merupakan diagnosis histologi oleh karena itu diperlukan sampel jaringan endometrium untuk menegakkan diagnosanya. Dianjurkan dilakukan biopsi endometrium untuk pada kasus-kasus :

1. Perdarahan uterus abnormal

Biopsi endometrium harus dilakukan pada setiap wanita dengan perdarahan uterus abnormal yang dicurigai hiperplasia endometrium atau kanker endometrium.^5,8

2. Adanya sel glandular atipik

Ditemukannya sel glandular atipik pada sitologi serviks harus dilakukan biopsi endometrium untuk menentukan apakah ditemukan hiperplasia atau kanker endometrium sebagai penyebabnya.⁸

3. Adanya sel endometrial

Wanita dengan gambaran sel endometrial dari hasil sitologi serviks yang asimptomatik harus dilakukan biopsi endometrium jika wanita-wanita tersebut beresiko tinggi menderita kanker endometrium ( misal : usia lebih dari 40 tahun;

riwayat penyakit terdahulu dan keluarga menderita kanker ovarium, kanker payudara, kanker kolon atau kanker endometrium; pemakaian tamoxifen; anovulasi kronik; obesitas; terapi estrogen dan riwayat hiperplasia endometrium ). ⁸

Gambar 5. Kateter suction endometrial. (A) Ujung kateter diinsersikan ke dalam fundus uteri. (B) Saat kateter berada dalam kavum uteri, piston ditarik keluar. (C)Sambil diputer 360⁰, kateter ditarik

keluar dari fundus uteri dan OUI.¹³

Pada kasus-kasus berikut ini perlu dilakukan evaluasi diagnostik lebih lanjut untuk memastikan ada atau tidaknya kanker endometrium :

1. Hiperplasia endometrium dengan sel-sel atipik

Jika dijumpai hiperplasia endometrium dengan sel-sel atipik dari hasil sampel biopsi endometrium , diperlukan evaluasi lebih lanjut untuk menyingkirkan koeksistensi adenokarsinoma endometrium, yang dapat ditemukan pada sekitar 25% pasien-pasien tersebut. Untuk menyingkirkan kanker endometrium, dapat dilakukan dilatasi dan kuretase

dan atau biopsi dengan histeroskopi. Adanya resiko sebesar 35% hingga 43% untuk menjadi kanker endometrium pada pasien ini, tindakan histerektomi dapat dipertimbangkan terutama pada pasien-pasien yang sudah menopause atau tidak menginginkan anak lagi.⁸

2. Perdarahan uterus yang persisten

Ada atau tidaknya hiperplasia maupun kanker endometrium harus disingkirkan jika ditemukan perdarahan uterus yang persisten setelah adanya hasil biopsi endometrium yang jinak atau setelah dilakukan terapi atas indikasi patologi pada endometrium. Adapun yang termasuk hasil histologi endometrium yang jinak adalah : endometrium atropi ( akibat tidak adanya pengaruh hormonal ), endometrium proliferasi ( akibat pengaruh estrogen ), endometrium fase sekresi ( akibat pengaruh progesteron ), endometrium yang terganggu atau tidak sinkron ( gambaran endometrium yang iregular sekunder akibat unopposed estrogen ) , dan endometritis. Pada kasus-kasus ini dapat dilakukan ultrasonografi transvaginal dengan atau tanpa biopsi dengan histeroskopi untuk mengetahui penyebab perdarahan uterus yang persisten.⁸

3. Wanita postmenopause

Jika dijumpai hiperplasia endometrium pada wanita postmenopause yang tidak obesitas dan atau tidak menggunakan terapi hormon pengganti, perlu dilakukan pemeriksaan hormon estradiol dan estron dalam serum untuk menyingkirkan ada tidaknya tumor ovarium yang memproduksi estrogen. Apabila kadar hormon estrogen tersebut meningkat dapat dilakukan USG, CT scan atau MRI untuk menilai kelenjar adrenal dan ovarium.⁸

II.5 Penatalaksanaan

Tujuan pemberian terapi pada pasien dengan simple atau complex hyperplasia tanpa sel-sel atipik adalah untuk mengatasi perdarahan uterus yang abnormal dan mencegah agar tidak berkembang menjadi kanker endometrium, walaupun resikonya sangat rendah (< 1% - 3% ) dan hal ini pun masih kontroversi. Hiperplasia endometrium dengan sel-sel atipik perlu diterapi, oleh karena tingginya resiko menjadi kanker endometrium (17% - 53% ), dimana tindakan pembedahan berupa histerektomi merupakan salah satu terapinya.^5,8 Untuk Endometrial Intraepithelial Neoplasia ( EIN ) pada dasarnya tindakan pengobatannya serupa dengan hiperplasia endometrium dengan sel – sel atipik.¹²

Pada wanita premenopause

• Tanpa sel-sel atipik

Pada wanita premenopause dengan hiperplasia endometrium tanpa sel-sel atipik dapat diberikan medroxyprogesterone acetate ( MPA) 10 mg per hari selama 12 hingga 14 hari setiap bulan selama tiga sampai enam bulan. Dapat pula dilakukan induksi ovulasi pada wanita muda yang menginginkan anak.

Pemakaian kontrasepsi intrauterin yang mengandung levonorgestrel juga efektif, terutama pada wanita yang menginginkan kontrasepsi jenis tersebut. ^5,8

Setelah pemberian terapi, jika siklus menstruasi belum kembali normal, dapat diberikan terapi pencegahan seperti MPA 5 -10 mg perhari selama 12 sampai 14 hari setiap bulan. Dan apabila dijumpai perdarahan uterus yang abnormal , dilakukan biopsi ulang.⁵

• Dengan sel-sel atipik

Pada hiperplasia endometrium dengan sel-sel atipik, perlu evaluasi lebih lanjut yaitu dengan dilakukannya dilatasi dan kuretase. Bila diagnosa telah dikonfirmasi dan tidak dijumpai koeksistensi dengan adenokarsinoma, dapat diberikan megestrol acetate oral secara kontinu dengan dosis 40 mg dua kali sehari pada wanita yang masih menginginkan anak, dan dosis tersebut dapat

ditingkatkan hingga empat kali sehari. Selain itu dapat pula diterapi dengan pemakaian kontrasepsi intrauterin yang mengandung levonorgestrel atau dapat pula diberikan MPA 600 mg per hari dengan aspirin dosis rendah.^5,8

Setelah pemberian terapi selama tiga bulan, harus dilakukan biopsi endometrium ulang. Apabila pada pemeriksaan histopatologi hasil kuret keadaan tersebut menetap selama tujuh hingga sembilan bulan, dapat dikatakan bahwa terapi tersebut gagal, dan dianjurkan dilakukan tindakan histerektomi.⁵

Bila terjadi regresi pada endometrium setelah biopsi ulang, pemberian terapi tergantung pada keinginan pasien tentang fungsi reproduksinya. Jika belum menginginkan anak, dapat diberikan terapi progestin seperti megestrol acetate, MPA, pil kontrasepsi oral, depot medroxyprogesterone acetate, atau kontrasepsi intrauterin yang mengandung progestin. ⁵

Dianjurkan dilakukan biopsi endometrium ulang setiap enam hingga dua belas bulan.⁵

Tindakan histerektomi dapat dipertimbangkan pada pasien yang tidak menginginkan anak lagi atau pada pasien yang tidak dapat mematuhi terapi medikal dan tidak dapat melakukan follow up sampling endometrium.⁵

Pada wanita postmenopause

• Tanpa sel-sel atipik

Pada wanita postmenopause dengan hiperplasia atipik harus disingkirkan kemungkinan adanya tumor ovarium/adrenal atau pemakaian terapi hormon pengganti terlebih dahulu. Jika kedua faktor diatas tidak dijumpai, pasien dapat diberi medroxyprogesterone acetate ( MPA ) 10 mg per hari selama 3 bulan.

Setelah 3 bulan, dilakukan biopsi endometrium ulang. Jika telah terjadi regresi pada endometrium, terapi dapat dihentikan, dengan catatan dilakukan evaluasi

diagnostik ulang bila terjadi perdarahan lagi. Jika hiperplasia menetap setelah pemberian terapi selama 3 bulan, dan perdarahan tetap berlangsung, dapat dianjurkan histerektomi atau terapi dapat dilanjutkan dengan evaluasi tiap 6 hingga 12 bulan lagi. ⁵

Apabila pada saat ditegakkan diagnosa hiperplasia endometrium pasien sedang menggunakan terapi hormon, maka terapi hormon tersebut harus dihentikan terlebih dahulu dan pasien diberi terapi dengan MPA. Jika terapi MPA berhasil, dan wanita tersebut tetap menginginkan terapi hormon pengganti, maka dapat diberikan bersama-sama dengan progestin dosis tinggi dan jangka panjang , dan dilakukan evaluasi dengan melakukan biopsi endometrium ulangan dalam 3 hingga 6 bulan.⁵

Wanita postmenopause dengan hiperplasia endometrium yang tidak berhubungan dengan tumor ovarium/adrenal maupun terapi hormon pengganti, biasanya ditandai dengan adanya obesitas, karena itu terhadap wanita tersebut dapat dianjurkan menurunkan berat badannya dan tetap diberi terapi MPA seperti tersebut diatas.⁵

• Dengan sel-sel atipik

Hiperplasia endometrium atipik diduga merupakan kondisi premalignan, karena itu sebaiknya diterapi dengan histerektomi. ^5,8

Jika pasien menolak dilakukan histerektomi, dapat diberikan terapi dengan megestrol acetate oral secara kontinu dengan dosis 40 mg dua hingga empat kali sehari atau MPA 10 mg per hari. Terapi tersebut boleh diberikan jika koeksistensi kanker endometrium telah dapat disingkirkan melalui biopsi dengan histeroskopi. Selanjutnya harus dilakukan biopsi endometrium ulang setelah tiga bulan pemberian terapi. Jika terjadi regresi pada endometrium, terapi dapat dilanjutkan, dengan tetap melakukan follow up biopsi endometrium tiap 6 sampai 12 bulan. Apabila hiperplasia menetap, dianjurkan untuk dilakukan histerektomi.⁵

Adapun penatalaksanaan hiperplasia endometrium menurut Hacker adalah seperti skema di bawah ini :

Dilakukan dilatasi & kuretase (D&C) untuk menyingkirkan kanker endometrium pada pasien-pasien

Ingin mempertahankan

Tidak ingin mempertahankan

Histerektomi

Provera 10-20 mg/ hari selama 10-14 hari sebulan jika premenopause, atau Provera

Ulangi biopsi endometrium

Hiperplasia menetap

Normal atau

Lanjutkan Provera 5 mg/hari selam 10 hari tiap bulan selama 12

bulan

Lakukan biopsi endometrium tiap

Dapat dicoba progestin dosis tinggi ( misal Provera

Hiperplasia menetap

Histerektomi

BAB III

KANKER ENDOMETRIUM

Kanker endometrium merupakan kanker ginekologi yang paling sering dijumpai di negara-negara barat. Di Amerika Serikat ditemukan 36.100 kasus baru setiap tahunnya, dan sekitar 6500 wanita meninggal oleh karena keganasan ini (Greenlee et al, 2000, dikutip dari Gadduci).¹ Menurut Jemal dkk. (dikutip dari Hacker) ² , dari laporan statistik kanker tahun 2004, terdapat 40.320 kasus baru di Amerika Serikat dan 7090 diantaranya meninggal dunia.²

Ada dua tipe kanker endometrium berdasarkan klinis-patologis dan biologis. Tipe I adalah karsinoma endometrioid yang estrogen-dependent, yang berkaitan dengan hiperplasia endometrium atipik, sedangkan tipe II adalah karsinoma non endometrioid (seperti serous papillary dan clear cell carsinoma ) yang estrogen-independent , berawal dari endometrium yang atropi.¹

Karsinoma endometrioid merupakan tipe kanker endometrium yang paling sering dijumpai (75%-80%) dan berhubungan dengan pemaparan terhadap unopposed estrogen, obesitas, serta riwayat hiperplasia endometrium^.4,7

III. 1. Gambaran Klinis Gejala

Perdarahan pervaginam yang abnormal merupakan gejala utama kanker endometrium ( 90%), terutama perdarahan pada wanita post menopause.Selain itu kita juga harus mencurigai adanya kanker endometrium jika terjadi perdarahan intermenstrual atau perdarahan pervaginam yang banyak dan memanjang pada wanita perimenopause atau wanita pre menopause dengan siklus anovulasi. ^2,4

Kadang-kadang tidak terjadi perdarahan pervaginam, oleh karena ada stenosis serviks, hal ini dapat terjadi pada wanita yang kurus, usia tua dan wanita dengan defisit hormon estrogen. ²

Tanda

Pada pemeriksaan fisik, biasanya dijumpai kegemukan/ obese, meskipun 35% wanita penderita kanker endometrium tidak obese dan tidak menunjukkan tanda hiperestrogenisme. Pada pemeriksaan abdomen tidak dijumpai tanda khusus kecuali pada kasus yang sudah lanjut, dapat dijumpai adanya asites , metastase pada hepar maupun metastase pada omentum. Pada pemeriksaan pelvis, sangat penting dilakukan inspeksi dan palpasi vulva, vagina dan serviks untuk menyingkirkan metastase dan penyebab perdarahan pervaginam lainnya. Harus dinilai pula uterus, tuba falopi, ovarium dan kavum douglas. ²

III.2. STADIUM

Tabel 2. Stadium Kanker Endometrium menurut FIGO tahun 2009 ¹⁴ STADIUM

IA Tumor terbatas pada uterus tidak atau menginvasi

<1/2 miometrium

IB Tumor terbatas pada uterus menginvasi > 1/2 miometrium

II Tumor menginvasi stroma serviks tapi belum keluar dari uterus

IIIA Tumor melibatkan serosa dan/atau adneksa ( penyebaran langsung atau metastase) dan/atau sel

kanker(+) dalam cairan asites atau bilasan peritoneum

IIIB Keterlibatan vagina ( penyebaran langsung atau metastase)

IIIC1 Metastase ke KGB pelvis

IIIC2 Metastase ke KGB para aorta IVA Tumor menginvasi mukosa kandung kemih

dan/atau rektum

IVB Metastase jauh ( termasuk metastase ke KGB intra abdomen selain KGB paraaorta dan/atau inguinal)

Histopatologi – derajat diferensiasi:

( grade adenokarsinoma  untuk stadium B tidak memerlukan grade ) : ^3,4 G1 = derajat diferensiasi adenokarsinoma baik dengan ≤ 5% nonskuamosa

atau pola pertumbuhan non morular padat.

G2 = derajat diferensiasi adenokarsinoma dengan 6% sampai 50%

nonskuamosa atau pola pertumbuhan non morular padat.

G3 = lebih dari 50% nonskuamosa atau pola pertumbuhan non morular padat (undiferensiasi).

Gambar 6. Bentuk kribiform dari well differentiated endometrioid adenocarcinoma, dimana stroma menghilang sedangkan kelenjar makin tumbuh.¹¹

Gambar 7. Well differentiated endometrioid adenocarcinoma.Bentuk villoglandular.¹¹

III.3. SKRINING

Sampai saat ini untuk kanker endometrium tidak ada tes skrining yang memuaskan.

Ada berbagai instrumen yang dapat digunakan untuk mengambil sampel endometrium, namun tak satu pun dari instrumen tersebut dapat dijadikan alat untuk skrining yang efektif. Demikian pula dengan melakukan pemeriksaan USG secara transvaginal yang menetapkan ketebalan endometrium 5 mm sebagai nilai cut off untuk nilai normal pada wanita post menopause, belum dapat digunakan sebagai tes skrining yang efektif untuk penyakit ini. Serupa halnya dengan sitologi serviks yang hanya akan dijumpai hasil yang abnormal kurang dari separuh penderita kanker endometrium.¹⁵ Belakangan ini dicoba suatu metode pemeriksaan baru sebagai tes skrining kanker endometrium yaitu pemeriksaan aktivitas isoenzim laktat dehidrogenase ( LD ) dari hasil

aspirasi uterus. Hasil penelitian Niklasson dkk., 2007 tersebut menganjurkan pemeriksaan aktivitas isoenzim LD memenuhi kriteria untuk metode pemeriksaan tingkat kedua, sebab nilai sensitivitasnya 100% dan nilai prediktif negatif 100%, dan spesifisitasnya tinggi untuk menurunkan angka pasien – pasien yang memerlukan pemeriksaan lebih lanjut dengan histeroskopi dan/atau kuretase.¹⁶

Wanita yang mempunyai faktor resiko tinggi akan menderita kanker endometrium seperti perdarahan uterus yang abnormal diatas usia 40 tahun, wanita dengan obesitas, riwayat hiperplasia endometrium, atau riwayat unopposed estrogen maupun riwayat pemakaian tamoxifen mungkin memiliki keuntungan bila dilakukan tes skrining tersebut diatas.¹⁵ Oleh karena jika pada pasien-pasien tersebut dapat dilakukan pengambilan sampel endometrium yang adekuat, maka resiko tidak didapatkannya sel kanker pada mereka adalah sangat rendah.¹⁵ Pendapat lain menyatakan bahwa dapat dibenarkan untuk melakukan tes skrining kanker endometrium maupun prekursornya pada wanita – wanita asimptomatik dengan riwayat keluarga sindroma herediter kanker nonpoliposis kolorektal, dan wanita premenopause dengan siklus haid anovulasi.² Belakangan ini, tindakan rutin dilatasi dan kuretase ( D&C ) dibawah anestesia untuk pengambilan sampel endometrium tidak dianjurkan. Namun tindakan D&C ini dapat dilakukan jika office sampling yang adekuat tidak dapat dilakukan oleh karena stenosis serviks , distorsi akibat mioma, atau faktor lain. Disamping itu dapat pula dilakukan tindakan histeroskopi terhadap pasien-pasien tersebut. ¹⁵

III.4. DIAGNOSIS

Verifikasi histologi dari jaringan endometrium diperlukan untuk menegakkan diagnosa kanker endometrium. Belakangan ini, office endometrial biopsy diikuti dengan kuretase endoserviks merupakan langkah pertama dalam mengevaluasi pasien dengan perdarahan post menopause atau pasien yang dicurigai adanya kelainan pada endometrium. Jika hasil biopsi tersebut tak dapat disimpulkan (inconclusive) dan kecurigaan adanya kanker adalah tinggi, maka dapat dilakukan tindakan histeroskopi untuk membantu menegakkan diagnosa yang tepat. Apabila dijumpai stenosis serviks

atau jika pasien tidak toleransi untuk dilakukan office procedure , maka dapat dilakukan dilatasi dan kuretase ( D&C ) dibawah anestesia. Dan apabila pemeriksaan pelvis tidak memuaskan, dapat dilakukan USG transabdomen maupun transvaginal untuk menyingkirkan kelainan pada adneksa. ^3,4,9

Jika diagnosa kanker endometrium telah ditegakkan melalui biopsi endometrium maupun kuret bertingkat, langkah selanjutnya adalah menentukan penyebaran penyakit. Sejak tahun 1988, FIGO mengubah staging kanker endometrium dari staging klinis menjadi staging surgikal. Namun staging klinis masih memiliki kepentingan untuk penilaian dan perencanaan tindakan preoperatif, dan memiliki hubungan dengan prognosis. Yang paling penting dalam staging kilnis adalah pemeriksaan fisik pasien dan hasil kuretase bertingkat. Lebih dari 80% pasien tidak dijumpai bukti adanya penyebaran ekstra uterin, dan untuk pasien-pasien tersebut hanya diperlukan pemeriksaan X-ray dada dan pemeriksaan preoperatif lainnya yang biasa dilakukan.

Petanda tumor CA-125 dapat pula diperiksa jika penyakit sudah lanjut. Pada pasien- pasien yang dicurigai memiliki resiko tinggi untuk terjadinya metastase seperti fungsi hati yang abnormal,ada peningkatan serum CA-125, dan dijumpai temuan klinis adanya metastase misal penyebaran ke parametrium atau vagina, dapat dilakukan pemeriksaan CT scan, barium enema dan MRI preoperatif. ^3,4,9

III.5. PENATALAKSANAAN

Adapun penatalaksanaan kanker endometrium adalah sebagai berikut :

Terapi Pembedahan ^3,4,15

Prosedur standar laparotomi ( surgical staging ) adalah : 1. Insisi mediana (midline)

2. Bilasan peritoneum ( sitologi)

3. Eksplorasi secara menyeluruh, omentum, hati, kavum douglas dan adneksa, palpasi KGB pelvis dan paraaorta.

4. Prosedur standar pembedahan kanker endometrium stadium I adalah histerektomi total ekstrafasial disertai salfingooforektomi bilateral. Pembedahan kanker endometrium stadium II adalah histerektomi radikal.

5. Limfadenektomi dilakukan :

- pada setiap KGB yang membesar ( lymph node sampling ) atau limfadenektomi ( complete lymph node excision )

- bila invasi melebihi ½ tebal miometrium,

- kasus-kasus resiko tinggi ( grade 3, invasi ke serviks, jenis sel serous skuamosa, clear cell atau sel-sel dengan diferensiasi buruk).

Menurut FIGO dan IGCS 2006, pasien kanker endometrium stadium I yang resiko rendah ( diferensiasi baik dan invasi miometrium < ½ ) akan dijumpai KGB yang positif kurang dari 5% kasus, oleh karena itu tidak perlu dilakukan surgical staging yang komplit, sehingga tindakan operasi boleh dilakukan oleh ahli ginekologi umum.³

Terapi Radiasi

Terapi radiasi dapat diberikan sebagai terapi utama pada kasus-kasus non operabel atau sebagai terapi ajuvan paska operasi. Radiasi yang diberikan meliputi radiasi eksternal dan brakiterapi.¹⁵ Pada pasien kanker endometrium stadium I dan II yang non operabel dapat diberi terapi radiasi dengan angka ketahanan hidup 5 tahun menurun 20 - 30 % dibanding pasien dengan terapi operasi dan radiasi.⁴

Pasien – pasien dengan resiko rendah ( stadium IA grade 1 atau 2 ) tidak memerlukan radiasi sebagai terapi ajuvan paska operasi.⁴

Ada 3 penelitian klinis ( clinical trial ) mengenai kegunaan radiasi pelvis sebagai terapi ajuvan pada pasien-pasien kanker endometrium.⁷

Penelitian PORTEC ( Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma ) menyatakan bahwa radiasi seluruh pelvis tidak memberikan keuntungan.⁷ Penelitian acak Aalder menyatakan bahwa radiasi hanya mencegah kekambuhan pada vagina dan bahwa radiasi tidak menurunkan kejadian metastase jauh ataupun memperbaiki kelangsungan hidup pasien.⁷ Penelitian Keys menyatakan bahwa kekambuhan yang

paling sering terjadi adalah di vagina, sehingga beliau menyarankan brakiterapi vagina sebagai terapi ajuvan.⁷ Suatu analisa retrospektif pada 21.249 wanita yang menderita kanker endometrium menyatakan bahwa radiasi ajuvan hanya meningkatkan angka kelangsungan hidup kasus-kasus dengan stadium IC.

Ada konsensus yang menyatakan bahwa pasien-pasien kanker endometrium dengan penyebaran ekstrauterin mempunyai resiko tinggi untuk mengalami kekambuhan dan memerlukan terapi ajuvan, namun bentuk terapi ajuvan yang optimal belum dapat ditentukan.⁷

Terapi Hormonal

Tumor dengan reseptor estrogen dan progesteron yang positif akan memberikan hasil yang baik bila diterapi dengan terapi hormonal.^4,15 Preparat hormonal yang dipergunakan :

1. Depo Provera 400 mg IM setiap minggu 2. Provera 200 mg PO qd

3. Tamoksifen 20 mg PO bid 4. Megestrol Asetat 800 mg PO qd

Menurut FIGO dan IGCS 2006, bila progesteron diberikan sebagai terapi ajuvan tidak memberikan keuntungan dalam meningkatkan kelangsungan hidup pasien kanker endometrium.³

Kanker endometrium stadium I

Terapi utama kanker endometrium stadium I adalah histerektomi total ( ekstrafasial ), salfingooforektomi bilateral, limfadenektomi pelvis dan paraaorta. Terapi radiasi hanya diberikan bila terdapat kontraindikasi pembedahan.¹⁷

Pasien resiko rendah ( stadium IA grade 1,2 ) tidak membutuhkan terapi ajuvan.¹⁷

Pada pasien resiko sedang ( stadium IB, semua grade, tanpa keterlibatan KGB ) pemberian ajuvan radiasi akan mengurangi angka kekambuhan tetapi tidak memperbaiki ketahanan hidup.¹⁷

Pada pasien resiko tinggi ( metastase KGB dan organ jauh ) perlu penyesuaian dosis radiasi ( sifatnya paliatif ).¹⁷

Kanker endometrium stadium II

Pada kanker endometrium yang secara nyata terdapat keterlibatan serviks, maka sebaiknya dilakukan histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis bilateral serta limfadenektomi selektif KGB paraaorta. Ajuvan radiasi tidak diperlukan lagi bila tidak terdapat metastase KGB.¹⁷

Jika tindakan operasi bukan pilihan sebagai terapi inisial, dapat dilakukan radioterapi seluruh pelvis dan brakiterapi intrakaviter, diikuti histerektomi dengan limfadenektomi KGB pelvis dan paraaorta secara selektif.³

Kanker endometrium stadium III

Menurut HOGI 2007, terapi kanker endometrium stadium III adalah operasi sitoreduksi dan radiasi. Kasus yang inoperabel diberikan terapi radiasi. Bila dari pemeriksaan pra operasi diketahui ada massa di ovarium atau keterlibatan ovarium maka sebaiknya dilakukan surgical staging, dan bila memungkinkan dapat dilakukan histerektomi dan salfingooforektomi bilateral.¹⁷

FIGO dan IGCS 2006 menyatakan bahwa pasien dengan kanker endometrium stadium III, dengan adanya penyebaran ke vagina atau parametrium, paling baik diterapi dengan iradiasi pelvis. Jika terapi radiasi telah selesai, dianjurkan dilakukan eksplorasi laparotomi pada pasien-pasien yang memungkinkan dilakukan reseksi.³

Kanker endometrium stadium IV

Terapi kanker endometrium stadium IV adalah radiasi lokal, kemoterapi atau terapi hormon. Penelitian yang dilakukan oleh Gynecologic Oncology Group ( GOG ) yang membandingkan secara acak antara pemberian kemoterapi doxorubisin – sisplatin (AP) dengan radiasi seluruh abdomen (whole abdomen ) menunjukkan bahwa kelompok yang mendapat kemoterapi AP mempunyai interval bebas penyakit dan ketahanan hidup yang lebih baik. Radiasi lokal ( lesi metastase ) diberikan sebagai terapi metastase otak atau tulang sedangkan radiasi pelvis diberikan untuk kontrol lokal ( tumor primer ) ataupun mencegah perdarahan.^3,17

Pengamatan Lanjut

Rekomendasi Canadian Cancer Disease Group adalah sebagai berikut :¹⁷

• Paska operasi dan histopatologi termasuk ke dalam resiko rendah, pengamatan lanjut meliputi pemeriksaan umum termasuk anamnesa, pemeriksaan pelvis dan rektal dilakukan 6 bulan sekali selama 3 tahun pertama dan setahun sekali pada 2 tahun berikutnya.

• Pada penderita dengan resiko tinggi, pemeriksaan meliputi pemeriksaan umum termasuk anamnesa dan pemeriksaan pelvis dan rektal setiap 3 bulan selama 3 tahun pertama dan setiap 6 bulan pada 2 tahun berikutnya.

• Tidak ada evidence yang menunjukkan bahwa pap smir dan pemeriksaan Ca125 merupakan suatu metode deteksi adanya rekurensi yang adekuat.

BAB IV KESIMPULAN

1. Etiologi kanker endometrium hingga saat ini belum diketahui pasti, namun untuk kanker endometrium tipe endometrioid diduga merupakan proses yang diawali dengan fase premalignan, dimana hiperplasia endometrium diduga sebagai prekursornya.

2. Penelitian Kurman dkk. menemukan lesi hiperplasia pada endometrium dengan berbagai tingkat kompleksitas keberadaan sel-sel atipik, jika tidak mendapat terapi dapat berkembang menjadi adenokarsinoma endometrium. Adapula yang membuat istilah endometrial epithelial neoplasia ( EIN ) yang dapat berkembang menjadi kanker endometrium sebesar 26%.

3. Belum ada metode skrining yang ideal untuk kanker endometrium, karena itu skrining pada semua populasi tidak dianjurkan. Namun, dapat dilakukan skrining kanker endometrium ataupun prekursornya pada orang-orang dengan resiko tinggi, seperti wanita post menopause yang memakai estrogen eksogen tanpa progestin dan wanita pre menopause dengan siklus anovulasi.

4. Bila dari hasil biopsi endometrium didapatkan hasil hiperplasia endometrium tanpa sel-sel atipik, tetap diberikan terapi untuk mengatasi perdarahan uterus yang abnormal dan mencegah agar tidak berkembang menjadi kanker endometrium, walaupun resikonya sangat rendah ( < 1% - 3% ). Dan jika hasil biopsi endometrium didapatkan hiperplasia endometrium dengan sel-sel atipik harus diberikan terapi berupa histerektomi bila pasien tidak menginginkan fungsi reproduksi lagi, hal ini terutama akibat tingginya resiko menjadi kanker endometrium (17%-53%). Dan bila dijumpai EIN, pada dasarnya terapi serupa dengan hiperplasia endometrium dengan sel – sel atipik.

5. Pada dasarnya, jika telah ditegakkan kanker endometrium dari hasil histopatologi terapinya adalah operasi TAH + BSO dilanjutkan dengan surgical staging, yang diikuti terapi ajuvan sesuai indikasi kecuali pada kasus-kasus inoperabel.

DAFTAR PUSTAKA

1. Gadduci A,et al, Treatment Planning in Endometrial Cancer review article, Department of Procreative Medicine and Child Development, Division of Gynecologyand Obstetrics, University of Pisa, Italy, December 2003.

2. Hacker NF, Uterine Cancer dalam : Practical Gynecologic Oncology, fourth edition, Lippincott Wliliams & Wilkins, 2005, hal : 397-430

3. Benedet JL, Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynaecological Cancers, A collaboration between FIGO and IGCS, third edition, November 2006, page:63-80.

4. Sofian A, Kanker Endometrium, dalam :Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi, Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, Jakarta, 2006, hal:

457-66.

5. Chiang JW, Premalignant Lesions of the Endometrium, available in : http://www.emedicine.com/med/TOPIC3334.HTM

6. Bilgin T, Ozuysal S, Ozan H, Atakan T, Coexisting Endometrial Cancer in Patients with a Preoperative Diagnosis of Atypical Endometrial Hyperplasia, Journal Obstet. Gynaeco. Res. Vol.30, No.3 : 205-209, June 2004.

7. Greer BE,et al, Uterine Neoplasms, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, V.I, 2008.

8. Zacur AH, et al, Endometrial Hyperplasia, January 2008, available in : http://www.uptodate.com/home/content/topic.do?topicKey=gen_gyne/13384

9. Gerhenson DM, McGuire WP, Gore M, et al, Gynecologic Cancer, Controversies in Management, Elsevier Ltd., 2004, hal: 209 – 96.

10. Horn L, Schnurrbusch U, Bilek K, et al, Risk of Progression in Complex and Atypical Endometrial Hyperplasia : Clinicopathologic Analysis in Cases with and without Progestogen Treatment, International Journal Gynecol. Cancer 2004, 14, 348-353.

11. Silverberg SG, Problems in the Differential Diagnosis of Endometrial Hyperplasia and Carcinoma, Mod Pathol 2000, 13(3), 309-327.

12. Mutter GL, Endometrial Precancer : The Benign Endometrial Hyperplasia Sequence and EIN, 2008.

13. Zuber TJ, Endometrial Biopsy,

14. Jasmine J.Han, Elise C.Kohn, The New FIGO Staging for Carcinoma of the Vulva, Cervix, Endometrium and Sarcomas, http://www.medscape.com/viewarticle/722721

15. Benedet JL, Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines of Gynecologic Cancers, by the FIGO committee on Gynecology Oncology, September 2000, page:41-54

16. Niklasson O, Skude G, Lingman G, Casslen B, Marsal K, Transvaginal Ultrasound and Lactate Dehydrogenase Isoenzyme Activity Profile in Uterine Aspirate for Diagnosis of endometrial Carcinoma in Women with Postmenopausal Bleeding, International Journal Gynecol Cancer, 2007, 17, 1322-1326.

17. Andrijono, Panduan Pelayanan Medik Ginekologi Onkologi, Himpunan Onkologi Ginekologi Indonesia, Jakarta, 2007.