BAB II
TINJAUAN UMUM INDUSTRI FARMASI
2.1Sejarah
Sebagai suatu perusahaan farmasi bertaraf global, PT Aventis Pharma
terbentuk karena hasil penggabungan/ merger antara dua perusahaan besar kimia
farmasi yaitu PT Rhone Poulenc dengan PT Hoechst Marion Roussel Indonesia.
PT Hoechst Marion Roussel Indonesia berasal dari Hoechst Indonesia yang berdiri
pada tahun 1956 dan merupakan pendahulu dari PT Aventis Pharma. Kemudian,
PT Hoechst Indonesia melakukan pengembangan menjadi PT Hoechst
Pharmaceutical Indonesia pada tahun 1969. Kemudian tahun 1972, dilakukan
produksi tablet Novalgin untuk pertama kalinya (Anonim, 2015).
Pada tahun 1969 Hoechst Pharmaceutical Indonesia mengakuisisi Marion
Merrel Dow, yaitu suatu perusahaan farmasi Amerika Serikat dan bersamaan
dengan itu Hoechst AG mendirikan perusahaan divisi farmasinya, yaitu Hoechst
Marrion Roussel Indonesia. Oleh karena perubahan tersebut, setahun kemudian PT
Hoechst Pharmaceutical Indonesia melakukan perubahan nama menjadi PT
Hoechst Marion Roussel Indonesia. Akhir tahun 1999, PT Hoechst Marion
Roussel Indonesia bergabung dengan PT Rhone-Poulenc Rorer, suatu perusahaan
kimia farmasi asal Perancis membentuk Aventis SA (Holding company) yang
berkedudukan di Strassbourg, Perancis. Aventis SA mempunyai anak-anak
perusahaan baru, antara lain Aventis Pharma AG yang berkedudukan di Frankfurt,
Jerman. Di Indonesia, penggabungan antara PT Hoechst Marion Roussel
Indonesia dengan PT Rhone-Poulenc Rorer diresmikan pada tahun 2001 dengan
mendapatkan sertifikat ISO 14000 dan OHSAS 18001. Pada tahun 2007 dari bulan
Januari sampai Maret 2010, PT Aventis Pharma mendapat sertifikat TGA. Setelah
bergabung dengan Sanofi Synthelabo di tahun 2004, nama perusahaan berubah
menjadi Sanofi Aventis, untuk kemudian berubah lagi menjadi Sanofi ditahun
2011. Sanofi grup di Indonesia terdiri atas dua badan hukum yaitu PT Aventis
Pharma dan PT Sanofi Indonesia (Anonim, 2015).
2.2 Visi dan Misi 2.2.1 Visi
Menjadi perusahaan terkemuka yang didorong oleh inovasi, mampu
memanfaatkan kesempatan-kesempatan dalam bidang ilmu kehidupan (Life
Sciences) yang tengah berkembang pesat saat ini, bertekad untuk berperan utama
dalam peningkatan kualitas kehidupan manusia dan turut bersumbangsih kepada
pembangunan dunia, khususnya dengan mengatasi dan menangani berbagai
penyakit melalui teknik diagnosa, terapi vaksin dan cara pengobatan yang inovatif
(Anonim, 2015).
2.2.2 Misi
Menjadi perusahaan farmasi global yang memiliki tekad untuk memberi
arti bagi para pasien, pemilik saham, karyawan dan masyarakat luas dengan
menemukan, mengembangkan dan memasarkan produk-produk farmasi inovatif
yang akan dapat memenuhi kebutuhan medis yang belum teratasi serta menuju
pelayanan kesehatan dengan biaya lebih rendah. Perusahaan juga mempunyai
tekad untuk menjadi pemimpin dalam era di mana perubahan-perubahan terjadi
2.3 Lokasi dan Sarana Produksi
PT Aventis Pharma berlokasi di Jalan Jenderal Ahmad Yani, Pulo Mas,
Jakarta Timur yang merupakan kawasan industri ringan dan berdekatan dengan
daerah pemukiman penduduk serta beberapa industry farmasi lainnya. PT Aventis
Pharma berdiri di atas tanah seluas 37.500 m2 (150mx250m) dan berupa lapangan
berumput seluas 24.000 m2. Dikawasan ini terdapat dua gedung utama yaitu Multi
Purpose Building dan Factory Building. Multi Purpose Building digunakan untuk office termasuk Industrial Quality and Compliance Departement, sedangkan factory building terbagi menjadi dua bagian yaitu bagian produksi (processing and packaging) dan factory. Perluasan factory dibangun dan diperbaiki mengikuti synergi project factory upgrade (SPFU). Factory building terdiri dari dua lantai,
yaitu:
a. Grand floor yang digunakan untuk warehouse, solid processing, cream dan ointment processing, primary dan secondary packaging. Warehouse memiliki
satu incoming airlock dan satu outgoing airlock. Antara warehouse dan area
processing terdapat dua airlock untuk transfer material. Diantara warehouse
dan secondary packaging terdapat dua airlock, yaitu airlock untuk
mentransfer secondary packaging material dari warehouse ke secondary
packaging area dan untuk mentransfer finished goods dari secondary packaging area ke factory. Layout dan design di ground floor diatur
sedemikian rupa untuk menyediakan alur kerja dan urutan lalu lintas bahan
satu arah untuk menghindari resiko mixed up.
b. First floor digunakan untuk pasteur packaging dan digunakan untuk
Untuk ruang processing, sistem tata udara telah didesain menggunakan
sistem AHU. Lantai dari beton bertulang yang dicat epoksi, langit-langit anti api
dan dicat acrylic serta dinding anti api yang diplester dengan cat epoksi. Pada
sudut ruangan berlekuk untuk menghindari tempelan debu, memiliki ruang antara
dengan tekanan yang berbeda untuk menghindari kontaminasi dan mix-up,
terdapat exhauster utnuk membuang udara keluar (tidak mengalami sirkulasi).
Fasilitas bangunan lainnya yang dimiliki PT Aventis Pharma antara lain,
laboratorium pengawasan mutu, warehouse, gedung pemasok energi dan instalasi
pengolahan purified water.
2.4 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
Cara Pembuatan Obat yang Baik atau dikenal dengan istilah CPOB
merupakan suatu pedoman yang menyangkut seluruh aspek produksi dan
pengendalian mutu yang bertujuan menjamin obat dibuat secara konsisten,
memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaan.
Aspek-aspek dari CPOB meliputi manajemen mutu, personalia, bangunan dan
fasilitas, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri,
audit mutu dan audit & persetujuan pemasok, penanganan keluhan terhadap
produk dan penarikan kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi,
pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi (Badan
Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.1 Manajemen Mutu
Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan
izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan
penggunaannya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen
bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu
yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua
departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk
mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan
manajemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar.
Unsur dasar manajemen mutu adalah :
a. Suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi,
prosedur, proses dan sumber daya
b. Tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan
tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan akan selalu
memenuhui persyaratan yang telah ditetapkan.
Keseluruhan tindakan tersebut disebut pemastian mutu. Konsep keterkaitan
mutu antara Manajemen mutu-pemastian mutu-CPOB-pengawasan mutu antara
lain :
a. Pemastian mutu
Pemastian mutu adalah suatu proses yang mencakup semua hal, baik secara
tersendiri maupun kolektif yang akan mempengaruhi mutu obat yang dihasilkan.
Pemastian mutu merupakan totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan
untuk memastikan bahwa obat yang dihasilkan memiliki mutu yang sesuai dengan
b. Pengawasan mutu
Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan
pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi,
dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang
diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan
tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok
sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Setiap industri farmasi
hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. Fungsi ini hendaklah independen
dari bagian lain. Sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk
memastikan bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan secara
efektif dan dapat diandalkan.
c. Pengkajian produk
Pengkajian mutu produk secara berkala hendaklah dilakukan terhadap semua
obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan
konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan
produk jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan
untuk produk dan proses. Industri farmasi hendaklah melakukan evaluasi terhadap
hasil kajian, dan suatu penilaian hendaklah dibuat untuk menentukan apakah
tindakan perbaikan dan pencegahan ataupun validasi ulang hendaklah dilakukan.
Alasan tindakan perbaikan hendaklah didokumentasikan. Tindakan pencegahan
dan perbaikan yang telah disetujui hendaklah diselesaikan secara efektif dan tepat
waktu. Hendaklah tersedia prosedur manajemen untuk manajemen yang sedang
berlangsung dan pengkajian aktivitas serta efektivitas prosedur tersebut yang
pengkajian mutu dapat dikelompokkan menurut jenis produk, misal sediaan padat,
sediaan cair, produk steril, dan lain-lain.
d. Manajemen risiko mutu
Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan
penilaian, pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk. Hal ini
dapat diaplikasikan secara proaktif maupun retrospektif (Badan Pengawas Obat
dan Makanan, 2012).
2.4.2 Personalia
Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukkan dan penerapan
sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh
sebab itu, industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang
terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap
personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat.
Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB dan memperoleh pelatihan
awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan
dengan pekerjaannya.
Industri farmasi hendaklah memiliki personil yang sehat, terkualifikasi,
dan berpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil tidak
dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindari risiko terhadap mutu
obat. Personil kunci dalam industri farmasi mencakup kepala bagian produksi,
kepala bagian pengawasan mutu dan kepala bagian manajemen mutu (pemastian
mutu). Posisi personil kunci dalam industri farmasi dirancang sedemikian rupa
mutu dipimpin oleh seorang yang berlainan, yang tidak saling bertanggung jawab
satu dengan yang lain (independen).
Kepala bagian produksi hendaklah seorang Apoteker yang terdaftar dan
terkualifikasi, memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis
yang memadai dalam bidang pembuatan obat dan keterampilan manajerial,
sehingga memungkinkan untuk melaksanakan tugas secara professional. Kepala
bagian pengawasan mutu dan manajemen mutu (pemastian mutu) hendaklah
seorang Apoteker terkualifikasi dan memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki
pengalaman praktis yang memadai dan keterampilan manajerial, sehingga
memungkinkan untuk melaksanakan tugasnya secara professional.
Industri farmasi hendaklah memberikan pelatihan bagi seluruh personil
yang karena tugasnya harus berada di dalam area produksi, gudang penyimpanan
dan laboratorium (termasuk personil, teknik, perawatan dan petugas kebersihan),
dan personil lain yang kegiatannnya dapat berdampak pada mutu produk.
Pelatihan hendaklah diberikan secara berkesinambungan dan efektivitas
penerapannnya hendaklah dinilai secara berkala. Pelatihan ini diberikan oleh
orang yang terkualifikasi (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.3 Bangunan dan Fasilitas
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain,
konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat
dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan
desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadinya
kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan,
penumpukkan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu
obat.
Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindarkan
pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah
dan air, serta dari kegiatan industri lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan
tidak sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap
pencemaran tersebut.
Bangunan dan fasilitas hendaklah didesain, dikontruksi, dilengkapi dan
dirawat sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap pengaruh
cuaca, banjir, rembesan dari tanah, serta masuk dan bersarang serangga, burung,
binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah tersedia prosedur untuk
pengendalian binatang pengerat dan hama.
Adapun kegiatan-kegiatan yang hendaknya dilakukan di area yang
ditentukan antara lain penerimaan bahan, karantina barang masuk, penyimpanan
bahan awal dan bahan pengemas, penimbangan dan penyerahan bahan atau
produk, pengolahan, pencucian peralatan, penyimpanan peralatan, penyimpanan
produk ruahan, pengemasan, karantina produk jadi sebelum memperoleh
pelulusan akhir, pengiriman produk dan laboratorium pengawasan mutu.
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara
penimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain
khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area
penyimpanan atau area produksi. Untuk memperkecil risiko akibat terjadinya
pencemaran silang, suatu sarana khusus hendaklah disediakan untuk produksi obat
tersebut seperti antibiotik tertentu (penicillin), produk sitotoksik, produk hormon
seks, serta produk biologi (yang berasal dari mikroorganisme hidup), serta produk
non obat hendaklah diproduksi di bangunan terpisah. Tata letak ruang produksi
sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi
dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan
lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang
dipersyaratkan, mencegah kesesakan dan ketidakteraturan, serta memungkinkan
terlaksananya komunikasi dan pengawasan yang efektif.
Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai untuk
menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk, seperti
bahan awal dan bahan pengemas, produk antara dan produk jadi, produk dalam
status karantina, produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak, produk yang
dikembalikan atau produk yang ditarik dari peredaran. Area penyimpanan
hendaklah bersih, kering dan mendapat penerangan yang cukup serta dipelihara
dalam batas suhu yang ditetapkan.
Area pengawasan mutu (laboratorium) hendaklah terpisah dari area
produksi. Area pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotope hendaklah
dipisahkan satu dengan yang lain. Desain laboratorium hendaklah memperhatikan
kesesuaian bahan bangunan yang dipakai, ventilasi dan pencegahan terhadap asap.
Ruang istirahat dan kantin sebagai sarana pendukung hendaklah dipisah
dari area produksi dan laboratorium pengawasan mutu. Sarana untuk mengganti
pakaian kerja hendaklah berhubungan langsung dengan area produksi namun
tempatnya terpisah. Letak bengkel perbaikan dan perwatan peralatan sedapat
2.4.4 Peralatan
Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi
yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan
tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari batch ke batch dan
untuk memudahkan pembersihan serta perawatan. Peralatan yang digunakan untuk
menimbang, mengukur, menguji dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya
secara teratur, serta dikalibrasi sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan.
Perawatan juga hendaklah dilakukan menurut jadwal yang tepat agar tetap
berfungsi dengan baik.
Peralatan yang bersentuhan langsung dengan bahan awal, produk antara
dan produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat
mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian diluar batas yang ditentukan.
Peralatan hendaklah didesain sedemikian rupa agar mudah dibersihkan. Peralatan
tersebut dibersihkan sesuai prosedur tertulis yang rinci serta disimpan dalam
keadaan bersih dan kering.
Peralatan hendaklah ditempatkan sedemikian rupa untuk memperkecil
kemungkinan terjadinya pencemaran silang antar bahan di area yang sama.
Peralatan hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk menghindari
risikokekeliruan atau pencemaran. Peralatan satu sama lain hendaklah ditempatkan
pada jarak yang cukup untuk menghindari kesesakan serta memastikan tidak
terjadi kekeliruan dan campur baur produk.
Peralatan hendaklah dirawat sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau
pencemaran yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk.
Pelaksanaan perawatan dan pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicatat
dalam log book alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan
nomor setiap batch atau lot yang diolah dengan alat tersebut (Badan Pengawas
Obat dan Makanan, 2012).
2.4.5 Sanitasi dan Higiene
Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap
aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil,
bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya dan segala
sesuatu yang dapat menjadi sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran
potensial hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higienitas
yang menyeluruh dan terpadu. Prosedur pembersihan, sanitasi dan higienitas
hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas
prosedur memenuhi persyaratan.
Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan
pakaian pelindung hendaklah diberlakukan bagi semua personil yang memasuki
area produksi. Untuk menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk
keamanan personil, hendaklah personil menggunakan perlengkapan pelindung
yang bersih dan sesuai dengan tugasnya, termasuk penutup rambut. Semua
personil yang berhubungan dengan proses pembuatan hendaklah memperhatikan
tingkat higiene perorangan yang tinggi. Mereka hendaklah dilatih mengenai
penerapan higiene perorangan.
Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah didesain dan
dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik. Hendaklah
sarana yang memadai untuk penyimpanan pakaian personil dan milik pribadinya
di tempat yang tepat. Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik
bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang ditetapkan serta
dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Setiap kali sebelum dipakai,
kebersihannnya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari
batch sebelumnya telah dihilangkan. Desinfektan dan deterjen hendaklah dipantau
terhadap pencemaran mikroba. Enceran desinfektan dan deterjen hendaklah
disimpan dalam wadah yang sebelumnya telah dibersihkan dan hendaklah
disimpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan. Prosedur
pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara
berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan (Badan
Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.6 Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah
ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Produksi hendaklah
dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Aspek yang perlu
diperhatikan dalam proses produksi adalah :
a. Penanganan terhadap bahan awal
Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan
memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah
bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan tersebut berisi keterangan mengenai
pasokan, nomor batch atau lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal
untuk digunakan hendaklah memenuhi spesifikasi bahan awal yang telah
ditetapkan dan berisi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Pada
saat penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan secara visual tentang kondisi
umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya
kerusakan bahan dan kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok.
Bahan awal yang diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan
untuk pemakaian oleh kepala bagian pengawasan mutu. Label yang menunjukkan
status bahan awal hendaklah ditempelkan hanya oleh personil yang ditunjuk oleh
kepala bagian pengawasan mutu.
Bahan awal yang cenderung rusak atau turun potensinya atau aktivitasnya
selama dalam penyimpanan hendaknya ditandai secara jelas, disimpan terpisah
dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan kepada pemasok.
b. Validasi proses
Studi validasi hendaklah memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan
sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan kesimpulan
hendaklah dicatat. Apabila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru
diadopsi, hendaklah diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok
untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan
menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa
menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Perubahan signifikan
dalam proses, peralatan atau bahan yang dapat mempengaruhi mutu produk dan
c. Pencegahan pencemaran silang
Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus
dihindarkan. Risiko pencemaran silang dapat timbul akibat tidak terkendalinya
debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang
diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator.
Tingkat risiko pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk
yang tercemar. Di antara pencemar yang paling berbahaya adalah bahan yang
dapat menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba
hidup, hormon tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk
yang paling terpengaruh oleh pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang
diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu
yang panjang.
d. Sistem penomoran batch dan lot
Sistem yang menjabarkan penomeran batch dan lot secara rinci diperlukan
untuk memastikan bahwa produk antara, produk ruahan atau produk jadi suatu
batch atau lot dapat diidentifikasi. Sistem penomoran batch dan lot yang
digunakan pada tahap pengolahan dan pengemasan hendaknya saling berkaitan.
Sistem penomoran batch atau lot ini hendaklah menjamin bahwa nomor batch atau
lot yang sama tidak dipakai secara berulang. Alokasi nomor batch dan lot
hendaklah segera dicatat dalam suatu buku log. Catatan tersebut hendaklah
mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk dan ukuran batch dan lot
e. Penimbangan dan penyerahan
Penimbangan atau perhitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas,
produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan
memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang lengkap. Cara penanganan,
penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk
antara atau produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. Hanya
bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah
diluluskan oleh pengawasan mutu dan masih belum kadaluarsa yang boleh
diserahkan. Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal
hendaknya diperiksa kebenarannya, termasuk label pelulusan dari bagian
pengawasan mutu. Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbangan dan alat
ukur yang dipakai harus sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang. Sesudah
ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap batch hendaklah disimpan dalam suatu
kelompok dan diberi penandaan yang jelas.
f. Pengembalian
Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang
dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaknya didokumentasikan dengan
benar dan direkonsiliasi.
g. Pengolahan
Semua bahan yang dipakai dalam pengolahan diperiksa terlebih dahulu
sebelum digunakan. Kondisi lingkungan di area pengolahan hendaklah dipantau
dan dikendalikan agar selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan untuk
kegiatan pengolahan. Sebelum pengolahan dimulai, diambil langkah untuk
dokumen yang tidak diperlukan untuk pengolahan yang akan dilakukan. Semua
kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur tertulis.
h. Bahan dan produk kering
Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan pencemaran silang yang
terjadi pada saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian khusus
hendaklah diberikan pada desain, pemeliharaan serta penggunaan sarana dan
peralatan. Apabila layak hendaklah dipakai sistem pembuatan tertutup atau
metode lain yang sesuai.
1) Pencampuran dan granulasi
Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan
sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.
2) Pencetakan tablet
Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu
yang efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untuk menghindarkan
kecampurbauran antar produk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam
ruang terpisah. Kecuali mesin tersebut digunakan untuk produk yang sama
atau dilengkapi dengan sistem pengendali udara yang tertutup maka dapat
ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah.
3) Penyalutan
Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah
disaring dan mempunyai mutu yang tepat. Larutan penyalut hendaklah dibuat
dan digunakan dengan cara sedemikian rupa untuk mengurangi risiko
pertumbuhan mikroba. Pembuatan dan pemakaian larutan penyalut hendaklah
4) Pengisian kapsul keras
Cangkang kapsul hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal. Cangkang
kapsul hendaklah disimpan dalam kondisi yang dapat mencegah kekeringan
dan kerapuhan atau efek lain yang disebabkan oleh kelembaban.
5) Penandaan tablet salut dan kapsul
Hendaklah diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan kecampurbauran
selama proses penandaan tablet salut dan kapsul.
i. Produk cair, krim dan salep (nonsteril)
Produk cair, krim dan salep mudah terkena kontaminasi terutama terhadap
mikroba atau cemaran lain selama proses pembuatan. Oleh karena itu, tindakan
khusus harus diambil untuk mencegah kontaminasi. Penggunaan sistem tertutup
untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan; area produksi di mana produk atau
wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan hendaklah diberi ventilasi yang
efektif dengan udara yang disaring.
j. Bahan pengemas
Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan
pengemas cetak serta bahan cetak lain hendaklah diberi perhatian yang sama
seperti terhadap bahan awal. Perhatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan
cetak. Bahan cetak tersebut hendaklah disimpan dengan kondisi keamanan yang
memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label lepas dan
bahan cetak lepas lain hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup
untuk menghindarkan kecampurbauran. Bahan pengemas hendaklah diserahkan
k. Kegiatan pengemasan
Pada umumnya, proses pengisian dan penutupan hendaklah segera disertai
dengan pemberian label. Bila tidak, hendaklah diterapkan prosedur yang tepat
untuk memastikan agar tidak terjadi kecampurbauran atau salah pemberian label.
Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan menjadi
produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang
ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas.
Bila menyiapkan program untuk kegiatan pengemasan, hendaklah diberikan
perhatian khusus untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang, kecampurbauran
atau kekeliruan. Produk yang berbeda tidak boleh dikemas berdekatan kecuali ada
segregasi fisik.
l. Pengawasan selama proses
Untuk memastikan keseragaman batch dan keutuhan obat, prosedur tertulis
yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus
dilakukan selama proses dari tiap batch produk hendaklah dilaksanakan sesuai
dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk
memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin
menjadi penyebab variasi karakteristik produk dalam proses.
m. Bahan dan produk yang ditolak, dipulihkan dan dikembalikan
Bahan dan produk yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas dan
disimpan terpisah di area terlarang (restricted area). Bahan atau produk tersebut
ulang atau dimusnahkan. Langkah apapun yang diambil hendaklah lebih dulu
disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.
n. Karantina dan penyerahan produk jadi
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum
penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Selama menunggu
pelulusan dari bagian manajemen mutu, seluruh batch/lot yang sudah dikemas
hendaknya disimpan dalam status karantina. Setelah pelulusan, produk tersebut
dipindahkan dari daerah karantina ke gudang produk jadi.
o. Catatan pengendalian pengiriman obat
Sistem distribusi hendaklah didesain sedemikian rupa untuk memastikan
produk yang pertama masuk didistribusikan terlebih dahulu. Penyimpangan
terhadap konsep first-in first-out atau first-expired first-out hendaklah hanya
diperbolehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan
manajemen yang bertanggung jawab
p. Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan
produk jadi
Bahan atau produk hendaknya disimpan rapi dan teratur untuk mencegah
risiko tercampur baur atau pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan
pemeliharaan. Hendaknya semuanya disimpan dalam kondisi yang sesuai serta
tidak langsung kontak dengan lantai (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.7 Pengawasan Mutu
Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan
Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten
komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan
keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai
kepada distribusi produk jadi. Pengawasan mutu tidak terbatas pada kegiatan
laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan
mutu produk. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi,
pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang
memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan
yang tidak diluluskan tidak dipakai atau produk tidak diluluskan untuk tidak
dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan.
Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga
harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Aspek
pengawasan mutu mencakup ketentuan cara berlaboratorium pengawasan mutu
yang baik; pengawasan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk
jadi; dokumentasi; pengambilan sampel; dan persyaratan pengujian. Setiap
spesifikasi bahan awal, produk antara, dan produk ruahan hendaklah disetujui dan
disimpan oleh bagian pengawasan mutu, kecuali untuk produk jadi yang harus
disetujui oleh kepala bagian manajemen mutu. Semua dokumentasi pengawasan
mutu yang terkait dengan catatan batch hendaklah disimpan sampai satu tahun
setelah tanggal kadaluarsa batch tersebut. Cara pengambilan sampel yang benar
adalah bagian yang penting dari sistem pemastian mutu.
Tugas pokok Bagian Pengawasan Mutu sebagai berikut:
a. menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk
ruahan dan produk jadi;
c. memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja pengambilan sampel,
metode pengujian dan prosedur pengawasan mutu lain;
d. memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan kontrak;
e. memeriksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan di bagian
pengawasan mutu;
f. memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan
g. memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personil di
departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai (Badan Pengawas Obat dan
Makanan, 2012).
2.4.8 Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek
produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi kriteria Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Program inspeksi diri hendaklah dirancang
untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan
tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri hendaknya dilakukan secara
independen dan dirinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat
mengevaluasi penerapan CPOB secara objektif. Inspeksi diri hendaknya dilakukan
secara rutin dan pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali
obat jadi atau terjadi penolakan secara berulang. Semua saran untuk tindakan
perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah
didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif.
Manajemen hendaklah membentuk tim inspeksi diri yang berpengalaman
dalam bidangnya masing-masing dan memahami CPOB. Inspeksi diri dapat
yang menyeluruh dilakukan minimal satu kali dalam setahun. Laporan hendaklah
dibuat setelah inspeksi diri dilaksanakan, yakni mencakup hasil hasil pengamatan
yang dilakukan selama inspeksi dan bila memungkinkan, saran untuk tindakan
perbaikan. Manajemen perusahaan hendaklah mengevaluasi laporan inspeksi diri
dan tindakan perbaikan bila diperlukan.
Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri.
Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem
manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannnya. Audit mutu
umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim yang
dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat
diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak.
Kepala bagian manajemen mutu bertanggungjawab bersama bagian lain
yang terkait untuk memberi persetujuan pemasok yang dapat diandalkan
memasokkan bahan awal dan bahan pengemas yang memenuhi spesifikasi yang
telah ditentukan. Daftar pemasok hendaklah ditinjau ulang secara berkala. Jika
audit diperlukan, audit tersebut hendaklah menetapkan kemampuan pemasok dan
pemenuhan standar CPOB. Semua pemasok dievaluasi secara teratur (Badan
Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.9 Penangan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk
Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan
terjadi kerusakan obat hendaklah dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur
tertulis. Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu
sistem, bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga
produk dapat disebabkan oleh keluhan mengenai mutu (kerusakan fisik, kimiawi
atau biologis dari produk atau kemasannya), reaksi yang merugikan (alergi,
toksisitas,reaksi fatal atau reaksi hampir fatal dan reaksi medis lain), dan efek
terapetik produk (produk tidak berkhasiat atau respon klinis yang rendah).
Catatan keluhan hendaklah dikaji secara berkala untuk mengidentifikasi
hal yang spesifik atau masalah yang berulang terjadi, yang memerlukan perhatian
dan kemungkinan penarikan kembali produk dari peredaran. Penarikan kembali
produk adalah suatu proses penarikan kembali dari satu atau beberapa batch atau
seluruh batch produk tertentu dari peredaran. Penarikan kembali produk dilakukan
apabila ditemukan produk yang cacat mutu atau bila ada laporan mengenai reaksi
yang merugikan yang serius serta berisiko terhadap kesehatan. Penarikan kembali
produk dari peredaran dapat mengakibatkan penundaan atau penghentian
pembuatan obat tersebut. Tindakan penarikan kembali dilakukan segera setelah
diketahui ada produk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang
merugikan.
Produk kembalian adalah produk jadi yang telah beredar, yang kemudian
dikembalikan ke industri farmasi karena keluhan mengenai kerusakan, kadaluarsa
atau alasan lain misalnya kondisi wadah atau kemasan yang menimbulkan
keraguan akan identitas, mutu, jumlah dan keamanan obat yang bersangkutan.
Industri farmasi hendaknya menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan
dan pengujian produk kembalian serta pengembalian keputusan apakah produk
kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan serta dilakukan evaluasi.
Berdasarkan hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan antara lain
dikembalikan ke dalam persediaan, produk kembalian yang dapat diproses ulang,
serta produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat diproses
ulang (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.10 Dokumentasi
Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan
dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu.
Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap
personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehinggga
memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena
hanya mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, dokumen produksi induk,
formula pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan harus
bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumen adalah
sangat penting (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).
2.4.11 Pembuatan dan Analisis berdasarkan Kontrak
Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar,
disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat
menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan.
Kontrak tertulis antar pemberi kontrak dan penerima kontrak harus dibuat secara
jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing - masing pihak. Kontrak
harus menyatakan secara jelas pelulusan setiap batch produk untuk diedarkan
yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian
Mutu). Pada bab ini meliputi tanggung jawab industri farmasi terhadap Otoritas
Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak (toll) terbagi menjadi dua, yaitu toll
in dan toll out.
Toll terjadi misalnya ketika suatu pabrik (misalnya Pabrik A) meminta
pabrik lain (misalnya pabrik B) untuk membuat suatu produk obat bagi pabrik A
berdasarkan atas perjanjian kerjasama. Pabrik A ini disebut sebagai pihak yang
melakukan toll out (Principal), sedangkan Pabrik B disebut sebagai pihak yang
menerima toll in (Maklon).
Perusahaan melakukan toll out dapat disebabkan fasilitas di perusahaan
tersebut belum memadai untuk memproduksi obat tersebut, atau bisa juga
disebabkan perusahaan tersebut telah mengalami overload dalam memproduksi
suatu obat. Sebelum memutuskan kerja sama toll, pihak principal biasanya akan
melakukan audit ke pihak maklon. Hal ini dilakukan untuk melihat kesiapan
maklon baik dari segi fasilitas maupun sumber daya dalam menerima toll in dari
principal.
Pada prosesnya, toll dapat dibagi menjadi dua, yaitu toll produksi dan
packing atau repack. Pada toll produksi, maklon melakukan produksi obat dari
mulai bahan baku sampai produk jadi bagi principal. Sedangkan pada toll packing
atau repack, maklon hanya mengemas atau mengemas ulang produk dari yang
dibuat principal. Untuk toll produksi, semua analisa mulai dari bahan baku, bahan
pengemas, In Process Control (IPC), sampai dengan finish goods dilakukan oleh
pihak maklon. Sedangkan untuk toll packing atau repack, maklon tidak melakukan
analisa, tetapi memakai hasil analisa yang terdapat dalam CoA (Certificate of
2.4.12 Kualifikasi dan Validasi
CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang
perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan
yang dilakukan. Perubahan signifikasi terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang
dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan
kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan
validasi.
a. Perencanaan validasi
Seluruh kegiatan validasi hendaknya direncanakan. Unsur utama program
validasi hendaklah dirinci dengan jelas didokumentasikan dalam Rencana
Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara.
b. Dokumentasi
Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan
validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh
kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu).
Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan.
Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau
protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan
terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan.
Tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol hendaklah
didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesai
dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan tertulis untuk dapat
c. Kualifikasi
Kualifikasi mencakup kualifikasi desain, kualifikasi instalasi, kualifikasi
operasional dan kualifikasi kinerja. Kualifikasi desain adalah unsur pertama
dalam melakukan validasi tehadap fasilitas, sistem atau peralatan baru.
Kualifikasi instalasi hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan
peralatan baru atau yang dimodifikasi. Kualifikasi operasional hendaklah
dilakukan setelah kualifikasi pemasangan selesai dilaksanakan, dikaji dan
disetujui. Kualifikasi kinerja hendaklah dilakukan setelah kualifikasi
pemasangan dan kualifikasi operasional dilaksanakan, dikaji dan disetujui.
Semua kualifikasi hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan
didokumentasikan.
d. Validasi proses
Validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap
bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang
digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil
yang diinginkan. Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk
dipasarkan (validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak
memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin
dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga
divalidasi (validasi retrospektif). Selain validasi proses juga terdapat validasi
pembersihan (untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan), validasi
ulang (untuk konfirmasi keabsahan dari fasilitas, sistem, peralatan dan proses)
serta validasi metode analisa (untuk menunjukkan bahwa metode analisis
