commit to user
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR
NITRIT OKSIDA DAN
RESISTIVE INDEX
ARTERI RENALIS PADA PASIEN
SIROSIS HATI
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Widhy Puji Hartanto S 501002025
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
commit to user
ii
PENGARUH SIMVASTATIN TERHADAP KADAR NITRIT OKSIDA DAN RESISTIVE INDEX
ARTERI RENALIS PADA PASIEN SIROSIS HATI
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Widhy Puji Hartanto S 501002025
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
commit to user
iii
commit to user
commit to user
v
commit to user
vi
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunan tesis yang berjudul “Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit Oksida Dan Resistive Index Arteri Renalis Pada Pasien Sirosis Hati” ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai derajat magister Program Studi Magister Kedokteran Keluarga di program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.
2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S, sebagai Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta beserta staf atas kebijakannya yang mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.
3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM, sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga sekaligus sebagai pembimbing II yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan serta penulisan tesis ini. 4. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD, sebagai Sekretaris Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
5. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
commit to user
vii
6. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk menjalani program pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
7. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM, selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi yang telah memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud. 8. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM, selaku Ketua
Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam dan selaku pembimbing I yang telah memberikan ide, membimbing dan memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
9. dr. P. Kusnanto, SpPD-KGEH, FINASIM selaku pembimbing II yang telah memberikan ide, membimbing dan memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
10. Drs. Sumardi, MM, selaku pembimbing statistik yang telah sabar membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.
11. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono, dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr. SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr.
commit to user
viii
SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr. SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis ini.
12. Seluruh Staf dan Karyawan Bagian Radiologi RS dr. Moewardi Surakarta, yang telah memberikan bantuan kepada penulis dalam penelitian ini.
13. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan.
14. Istri, anak-anak, orang tua, mertua, dan saudara yang telah memberikan dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
15. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu yang telah membantu atas terlaksananya penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.
Surakarta, Desember 2014
commit to user
ix
Widhy Puji Hartanto. 2014. Pengaruh Simvastatin Terhadap Kadar Nitrit Oksida Dan Resistive Index Arteri Renalis Pada Pasien Sirosis Hati. TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM, Pembimbing II: dr. P. Kusnanto, Sp.PD-KGEH, FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
ABSTRAK Latar Belakang
Prevalensi sirosis hati (SH) didunia menempati urutan ketujuh penyebab kematian. Pada SH terjadi penurunan perfusi pada ginjal karena aktivasi homeostatis dari renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) sehingga terjadi vasokonstriksi dan hipoperfusi intrarenal yang dapat dilihat tingkat resistensi di pembuluh darah intrarenal dengan RI arteri renalis. Pasien dengan RI arteri renalis yang tinggi beresiko lebih besar untuk menjadi AKI dan sindrom hepatorenal. Produksi Nitrit Oksida (NO) penting pada SH untuk mengurangi efek vasokonstriksi renal. Pemberian simvastatin secara signifikan meningkatkan kadar NO melalui jalur Rho-BH4-eNOS-NO di dalam endotel vaskuler.
Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan efek pemberian simvastatin terhadap kadar nitrit oksida dan Resistive Index (RI) arteri renalis pada pasien sirosis hati.
Metode Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan Randomized
Double Blind control trial, dengan sampel 28 orang SH dibagi menjadi kelompok
perlakuan 14 orang diberikan simvastatin dosis 20mg dan 15 orang kontrol diberikan placebo selama penelitian. Kadar NO serum ditentukan menggunakan
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Besaran RI diukur menggunakan
ultrasonografi SonoAce R7 (Samsung Jepang) probe curve linier array dengan frekuensi 2-3MHz dan sudut Doppler 60 derajat. Uji kadar NO serum dan RI arteri renalis menggunakan analysis of variance (Anova) dan untuk menentukan perbedaan kemaknaan digunakan p<0,05.
Hasil Penelitian
Simvastatin secara bermakna meningkatkan kadar NO serum (5,14±2,55 µg/mL vs 5,57±2,54 µg/mL; p =0,003) dan menurunkan RI arteri renalis kanan (0,73±0,06 cm/s vs 0,68±0,05 cm/s; p<0,001) maupun RI arteri renalis kiri (0,71±0,07 cm/s vs 0,68±0,04 cm/s; p=0,007), dan terdapat korelasi negatif antara kadar NO dan RI arteri renalis dengan p<0,001.
Kesimpulan
Simvastatin meningkatkan kadar NO serum dan menurunkan RI arteri renalis pada pasien sirosis hepatis.
commit to user
x
Widhy Puji Hartanto. 2014. Effect Of Simvastatin On Nitric Oxide Levels and Renal Artery Resistive Index in Patients With Liver Cirrhosis. THESIS. Supervisor I: Prof. Dr. dr. HM Bambang Purwanto, Sp.PD-KGH, FINASIM, Supervisor II: dr. P.Kusnanto, Sp.PD-KGEH, FINASIM. Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT Background
The prevalence cirrhosis of the liver seventh world ranked cause of death. Cirrhosis will decrease renal perfusion due to homeostatic activation of the renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS), causing vasoconstriction and hypoperfusion which can see through Resistive Index renal artery. Patients with high RI renal artery to be at greater risk of AKI and hepatorenal syndrome. Nitric Oxide (NO) production is important in Cirrhosis to reduce the effects of renal vasoconstriction. Giving simvastatin significantly increase the levels of NO through Rho-BH4-eNOS-NO in the vascular endothelium.
Objectives
This study aimed to prove the effect of simvastatin on levels of nitric oxide and resistive index (RI) of the renal arteries in patients with liver cirrhosis.
Methods
This study was an experimental study with a randomized double blind controlled trials, with 29 sample people of cirrhosis divided into treatment groups 14 samples given simvastatin 20mg doses and control groups 15 samples given placebo during the study. Serum NO levels were determined using enzyme-linked immune sorbent assay (ELISA). The amount of RI was measured using ultrasound SonoAce R7 (Samsung Japan) linear array probe with a frequency curve 2-3MHz and Doppler angle of 600. Serum NO levels and renal artery RI test using analysis of variance (ANOVA) and used to determine the significance difference of p <0.05. Results
Simvastatin significantly increase NO plasma (5,14±2,55 µg/mL vs 5,57±2,54 µg/mL; p =0,003) and decrease RI renalis artery dekstra (0,73±0,06 cm/s vs 0,68±0,05 cm/s; p<0,001) or RI renalis sinistra (0,71±0,07 cm/s vs 0,68±0,04 cm/s; p=0,007), there is negative correlation between NO plasma and RI renalis artery p<0,001.
Conclusions
Simvastatin increases serum levels of NO and decrease renal artery RI in patients with liver cirrhosis.
commit to user
xi DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ………... ii
HALAMAN PENGESAHAN ………... iii
PANITIA PENGUJI TESIS ………. iv
PERNYATAAN ……… v
KATA PENGANTAR ………. vi
ABSTRAK ……….. ix
DAFTAR ISI ………... xi
DAFTAR GAMBAR ……….. xiii
DAFTAR TABEL ……….. xiv
DAFTAR SINGKATAN ……… xv BAB I. PENDAHULUAN ……… 1 A. Latar Belakang ……….. 1 B. Rumusan Masalah ………. 4 C. Tujuan Penelitian ……….. 5 D. Manfaat penelitian ……… 5
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ……… 7
A. Kajian Teori ……….….. 7
1. Sirosis Hati ………. 7
2. Nitrit Oksida ……… 9
3. Nitrit Oksida pada Sirosis Hati ……… 10
4. Resistive Index Arteri Renalis ……….. 12
5. Resistive Index Arteri Renalis pada Sirosis Hati … 13 6. Sindrom Hepatorenal ……….... 15
7. Simvastatin ………...………… 22
8. Efek Simvastatin pada eNOS dan Angiotensin II …. 26 B. Penelitian Relevan ………... 35
C. Kerangka Pikir ………. 37
commit to user
xii
2. Keterangan Bagan Kerangka Konseptual ………... 38
D. Hipotesis Penelitian ………. 40
BAB III. METODE PENELITIAN ……... 36
A. Tempat dan Waktu Penelitian ……….……… 41
1. Tempat Penelitian ……….. 41
2. Waktu ………. 41
B. Jenis Penelitian ………... 41
C. Subjek Penelitian dan Besar Sampel ………... 41
D. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ………... 44
1. Klasifikasi variable penelitian ………... 44
2. Definisi operasional penelitian ……….. 44
E. Cara Kerja ……… 45
F. Teknik Analisis Data ………... 49
G. Alur Penelitian ……….. 50
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN …… 51
A. Hasil Penelitian ………... 51
1. Karakteristik subjek penelitian ………. 51
2. Pengujian variabel utama ………... 56
B. Pembahasan ………... 63
1. Pendekatan prinsip ontologi ………... 63
2. Pendekatan prinsip epistomologi ……….. 66
3. Pendekatan prinsip axiologi ……….. 69
4. Nilai kebaruan penelitian ……….. 70
BAB V. KESIMPULAN, IMPLIKASI DAN SARAN ……… 72
1. Kesimpulan ………... 72
2. Implikasi ………. 72
3. Saran ………. 73
DAFTAR PUSTAKA ……… 74
commit to user
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Gambar molekul Nitrit Oksida... 9
Gambar 2 Metabolisme penghambatan sintesis NO oleh ADMA... 11
Gambar 3 USG Doppler pasien Sindrom Hepatorenal... 15
Gambar 4 Patofisiologi terjadinya SHR... 20
Gambar 5 Stuktur molekul simvastatin... 24
Gambar 6 Mekanisme efek pleiotrofik statin... 27
Gambar 7 Efek statin pada aktivitas small G-protein... 28
Gambar 8 Efek pleiotrofik statin pada sintesis NO... 30
Gambar 9 Antioksidan menghambat sitokin proinflamasi... 32
Gambar 10 Kerangka Konseptual... 37
Gambar 11 Alur penelitian... 50
Gambar 12 Perjalanan penelitian... 52
Gambar 13 Perbandingan Kadar NO pre dan post pada kontrol dan perlakuan………. 59
Gambar 14 Perbandingan RI arteri renalis dekstra pre dan post pada kontrol dan perlakuan……….. 60
Gambar 15 Perbandingan RI arteri renalis sinistra pre dan post pada kontrol dan perlakuan……….. 60
commit to user
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Skor Child pugh... 8
Tabel 2 Karakteristik Sindrom hepatorenal berdasar tipe... 19
Tabel 3 Jadwal Penelitian... 41
Tabel 4 Definisi operasional... 44
Tabel 5 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan………... 53
Tabel 6 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan………. 54
Tabel 7 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan ………. 55
Tabel 8 Perbandingan Child-pugh Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan …..………. 56
Tabel 9 Perbandingan Kadar NO, RI-dekstra dan RI-sinistra Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol . 58 Tabel 10 Perbandingan Kadar NO, RI-dekstra dan RI-sinistra Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan………... 59
Tabel 11 Perbandingan Delta-NO, dekstra, dan Delta-RI-sinistra pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan. 61 Tabel 12 Hasil Analisis Korelasi antara kadar NO dengan RI-dekstra dan RI-sinistra………... 62
commit to user
xv
DAFTAR SINGKATAN
ADH : antidiuretik hormone ADMA : Asimetris dimethylarginine AKI : Acute Kidney Injury
APC : Antigen Processing and Presenting Cell
AS : Amerika serikat
AT1 : Angiotensin 1
AVP : Arginine vasopressin BH4 : tetrahydrobiopterin
CDUS : Colour Doppler Duplex Ultrasonography CI : confidence interval
c-NOS : constitutive nitric oxide synthase CNP : C Type natriuretic peptide COX : Cyclooxigenase
CSF : Colony Stimulating Factor
DAMP : Damage Associated Molecular Pattern DDAH : Dimethylarginine dimethylaminohydrolase EDV : end diastolic flow velocity
EGF : endothelial growth factor eNOS : Endotel Nitrite Oxide Synthase GDP : guanosine diphosphate
commit to user
xvi GLUT-4 : Glucose transporter-4 GTP : Guanosine-triphosphate GTPCH : GTP cyclohydrolase
HMG-CoA : 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzim A Hsp90 : Heat stroke protein 90
IFN-γ : Interferon-γ
IKK : Inhibitor of Kappa Kinase
IL : Interleukin
iNOS : inducible NOS
INR : International normalized ratio
k : Kappa
LDL-C : low-density lipoprotein cholesterol LFG : Laju filtrasi glomerulus
MAPK : Mitogen-activated protein kinase mRNA : messanger Ribonucleic acid
NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NFĸ-β : Nuclear Factor-ĸβ
NO : Nitrit oksida
NOS : Nitrit Oksida Sintase
PBS : Peritonitis Bakterial Spontan PGE2 : Prostaglandin E2
PI-3K : Phosphatidil Inositol-3 Kinase PSV : Peak systolic flow velocity
commit to user
xvii PT : Protrombin time
RAAS : Renin-angiotensin-aldosteron system RCT : Randomized control trial
RI : Resistive Index
ROS : Reactive Oxygen Species
RS : Rumah Sakit
SBP : Spontaneus bacterial peritonitis
SGOT : Serum glutamic-oxaloacetic transaminase SGPT : Serum glutamic-pyruvic transaminase SH : Sirosis hati
SHR : Sindrom hepatorenal SMC : Smooth Muscle Cell
SNS : Sympathetic Nervous System TLR 9 : Toll Like Receptor-9
USG : Ultrasonografi
VLDL : Very Low Density Lipoprotein WHO : World Health Organization
